 抗肿瘤药物安全性管理论坛
上海同济大学附属东方医院周俊教授 药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。据WHO统计，DILI已经成为全球肝病死亡原因的第五位。 目前肿瘤药物治疗时间长、同类药物多次使用、药物种类繁多，肿瘤肝脏转移、肝病基础、肝脏局部治疗均可触发或加重肝损伤，而且肝脏是药物代谢、转化的重要场所。中国学者回顾性分析1994-2011年我国DILI发病的文献显示，国内抗肿瘤药物肝损伤在所有DILI中排名第五位。因此抗肿瘤药物导致的肝损伤不容忽视。 抗肿瘤药物相关性肝损伤是DILI最常见的原因之一，抗肿瘤药物中细胞毒药物、激素类药物、生物反应调节剂、分子靶向药物及抗肿瘤中药等均可引起DILI。引起肝损伤的抗肿瘤药物前五位分别是：顺铂（DDP）、吉西他滨（GEM）、阿糖胞苷、奥沙利铂（OXA）、环磷酰胺（CTX）。90%以上的患者表现为急性肝损伤，多发生在药物应用后的5-90天，慢性DILI发生率较低。依据发病机制分为固有型（直接肝损伤）和特异型DILI（IDILI）。固有型是由于药物或其活性代谢物对肝脏的直接破坏，特异型主要因免疫、炎症等病理反应，共同导致破坏。 DILI高危因素：老人、幼儿和女性；存在肝脏基础疾病的患者；合并结合、艾滋病、糖尿病、长期大量饮酒等；合并其他肝损伤药物，如抗结核、抗生素、降血脂药物、中草药等；合并肝脏局部治疗，放疗、TACE等；合并免疫抑制机。 DILI诊断标准：无特异性的诊断指标，目前采用的是排除性诊断；首先确认肝损伤，其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可凝药物的相关程度；严重程度分级；影像学检查对诊断及鉴别诊断有帮助；肝活检不常规推荐。目前主要采用RUCAM评估法，其他评估法还包括，SEOP法、DDWJ量表、Child-Pugh分级标准。 抗肿瘤药物DILI的治疗及预防：急性期建议使用解毒护肝+抗炎护肝药物；原则上需要待肝脏生化指标回复方可开始下一周期化疗；加强肝脏毒性的监测、谨慎联合用药；异甘草酸镁治疗和预防化疗药物性肝损伤。 未来临床发展需要构建和完善DILI大数据库、建立高灵敏的预测、预警系统；从基因学、代谢组学、蛋白组学等对DILI的发病机制深入研究，筛选高灵敏性和高特异性的生物标志物；开展大规模、前瞻性、随机、对照临床研究，研发更有效的治疗药物和治疗模式。
国家食品药品监督管理总局药品审评中心陈晓媛 创新药上市前安全性监控及管控方面，临床试验中的最大安全性风险点是首个人体试验（FIH）。非临床试验对人体反应的预测性有限，在毒理学试验中，啮齿类动物预测35——40%的临床毒性、非啮齿类动物预测45-50%的临床毒性、通过各种试验种属预测65-70%的临床毒性，几乎所有的毒理学试验都会显示药物具有多种毒性，但其中大部分在人体中观察不到或者没有相关性。毒理学试验结果能对潜在临床问题提供方向性建议，但对临床试验结果的预测作用有限。 首次人体研究的安全性风险考虑要特别关注：①涉及多信号通路的相关靶点（多效性作用靶点）的作用方式，如可产生多种生理作用或者免疫或神经系统中常见的靶点。②生物级联效应或细胞因子释放，通过生理反馈机制（如免疫系统或凝血系统）可导致无法充分控制的某种作用的放大效应。③化合物药理作用或PK特征导致与主要靶点不可逆或长期结合的作用方式，如药理活性的持续时间与受体的再生有关，而与分子的PK特征无关。 III期研究数据的充分分析、及时针对安全性信号进行分析和研究可避免不必要的风险发生。上市后安全性风险的管控要从安全性信息的收集——发现风险、合理用药（人群和剂量）——控制风险、监督管理——管理风险三方面进行。 总之，没有绝对安全的药品，创新药研发和上市应确保持续的获益大于风险，全面检测、及时发现、科学评价安全性风险，制定科学、可行的风险管理计划，专注全生命周期的安全性管控。
华中科技大学协和医院肿瘤中心张涛教授 常见不良反应及处理策略 高血压：血压监测，每日至少3次测量血压，掌握血压基本情况，确定自身高血压的分级；生活方式的改变（我国高血压患者60%为盐敏感者），限制盐分的摄入可以部分改善高血压患者血压；同时可以减少脂肪摄入，均衡膳食；根据高血压分级情况用药，往专科咨询寻求降压药物治疗；要特别注意的是，由于药物相关高血压通常部分患者往往合并肾病，因此必须同时检测患者的肾功能，尿蛋白情况，一旦出现高血压危象，必须立即停止用药。 蛋白尿：监测尿蛋白的变化（定性与定量检测），尿蛋白检测最初2个月内可2周1次，若未见异常，2月后可4周1次；避免合并使用加重肾脏负担的药物，比如中草药、化疗药物；药物治疗，根据药物不良反应的分级，患者可采取不同的处理对策；暂停用药，患者一旦出现严重或致死性的肾功能损害，必须暂停用药，同时对于既往肾功能不全，肾脏功能3期及以上的患者，用药徐亚慎重进行。 皮肤毒性：①告知患者可能引起手足皮肤反应（皮肤变硬或者起茧、发红、疼痛、肿胀、手掌或脚部起疱）。②预防：从用药开始，涂抹保湿霜，穿宽松的衣服、鞋子，避免热水沐浴，米面直接日晒，防晒。③诊断：影响到手和/或足的一些列症状的组合，包括麻木感、麻刺感、烧灼感、红斑、肿胀、皮肤变硬或者起茧、起疱、发干/皴裂、脱屑和/或皴裂。④处理：外用保湿霜，止痒药膏；皮肤专科抗过敏，激素，抗生素治疗暂停/停止用药；症状减缓后再恢复。⑤监控：用药后每日检查手足皮肤变化，注意手足感觉，运动变化情况。 出血及血栓：处理重点不在治疗而在选择人群，从检测、选择、处理三方面进行。 罕见不良反应有：胃肠道穿孔、影响伤口愈合、心脏毒性、可逆性后脑白质病、甲状腺功能减退。 总结 1.合适药物——合适人群：无活动性出血、凝血障碍；无难以控制高血压、蛋白尿；无严重的心脏功能障碍。 2. 出现反应——注意区分：蛋白尿（2周左右）、皮疹（2-3周）、高血压、出血及血栓（任何时间）、动脉血栓（高血压、高血糖、动脉粥样硬化）、静脉血栓（长期卧床久坐）。 3. 依据分级——对症处理：监测血压、尿蛋白、促凝血时间，观察出血、血栓情况，根据分级对症用药，减停药物是关键。 4.特殊药物——区别对待：贝伐单抗（伤口愈合时间、动脉栓塞患者禁用，可逆性大脑后白质病）；舒尼替尼（甲状腺功能）；TKI类药物（不影响伤口愈合）。 |
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