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2018年2月，国家癌症中心发布统计数据，全国恶性肿瘤新发病例数约为380万例，相当于平均每天超过1万人被确认为癌症，每分钟有7个人被确诊为癌症。临床上，癌症的早期诊断和晚期诊断对于病人的生存率影响差别极大，所以癌症早筛是抗击癌症关键性的第一步。为更好地了解国内癌症早筛的发展现状，本刊记者特邀中山大学附属肿瘤医院韦玮教授针对癌症早筛及ctDNA甲基化技术进行专业解答，现将内容整理如下，以飨读者。 韦玮 教授 中山大学附属肿瘤医院肝胆科秘书，副主任医师，医学博士，擅长肝癌的多学科综合治疗，包括手术切除、肝移植、血管介入、化疗和靶向治疗 Q 随着社会进步、医学发展，人们对癌症的认识逐步加深，也越来越重视癌症的防控。请您简要介绍下近年国内外癌症防治情况及对比？中国目前肝癌患者诊疗现状如何？ 韦玮教授：据《2017中国城市癌症最新数据报告》显示，中国是癌症高发国家，每天约有一万人确诊癌症，平均每分钟就有7人。2015年，中国癌症患者平均5年生存率约为30%。与美国等欧美发达国家相比，我国的癌症患者存在生存期短、治愈率低、预后差等问题，相当一部分的患者确诊癌症时已经是晚期阶段，错过了最佳治疗时机，其中IV期癌症患者总体5年生存率不足5%。而实际上，大多数早期癌症通过手术可以达到根治的效果，再结合放化疗等其他治疗手段，患者5年生存率可达80%~90%以上。 《国家癌症登记数据库报告》指出我国癌症死亡患者约有60%是本可以预防和避免的。癌症的早期筛查是降低患者死亡率的重要手段，如美国通过推广多种癌症的早期筛查手段，使其近二十年癌症的总体死亡率下降了25%左右。目前我国肿瘤患者平均5年生存率在30%左右，与发达国家相比差距明显，缺乏有效的筛查手段、早诊率低是主要原因之一。 中国也是肝癌大国，最近的统计数据估计2015年中国新发肝癌46.6万例，死亡例数为42.2万例，全球有50%以上的新发和死亡肝癌患者在中国。肝癌的三级预防是非常重要的策略，所谓一级预防即病因预防，如推广乙肝疫苗的计划接种，我国新生儿接种率已达95%以上，这对减低将来（50年后）的肝癌发病有较大的意义，然而我国目前仍有超过7千万现症乙肝病毒感染者，构成肝癌发病的主要威胁；二级预防指早期发现、早期诊断、早期治疗，通过研究新的肝癌筛查早诊技术并加以推广，提高肝癌的早诊率，从而提高肝癌患者的整体疗效和长期生存；三级预防指结合中国肝癌患者的特点，提出适合中国国情的肝癌多学科综合治疗模式。在一级预防已经取得显著效果的同时，还应该看到二级预防还有很多工作需要我们去努力。 Q 癌症患者生存期的长短与其发现早晚密切相关，癌症早筛的普及对于癌症防治工作有重要意义。请教韦主任，目前国内外癌症早筛观念的普及情况怎样？目前国内外的早筛技术主要有哪些呢？ 韦玮教授：国家癌症中心统计数据显示，我国每年新发癌症病例超350万，死亡病例超200万。癌症防治难度大、疾病负担重，已成为严重危害国人健康的重大公共卫生问题之一。美国的癌症发病率和死亡率已出现下行拐点，重要原因之一就是其在癌症的预防、筛查和早诊早治方面开展了大量工作，取得了诸多成功经验。 近来，我国也日渐重视在癌症筛查早诊方面的投入与推广。党的十九大报告中提出，健康中国上升为国家战略，在疾病的诊治上，强调“坚持预防为主”。2018年两会期间，全国政协委员王贵齐建议，对癌症发病高危人群，以及有明确证据证明通过筛查早诊早治，明显降低发病和死亡的高发癌症病种，国家应加大资金投入，在医保以及新农合中设立专项资金进行早期筛查，真正实现关口前移，预防为主。 大家比较关心的是，这些年比较热门的基因检测技术能不能用于癌症的筛查早诊，在这里有必要对这一技术做简单的介绍。目前癌症的基因检测主要分为突变检测和甲基化检测，科学家们通过对33种癌症共11000名患者的检测，发现癌症的基因突变情况异常复杂，并且呈现高度的个体化。即使在同一种癌症患者中，也不存在普遍性的基因突变，这就导致利用基因突变来对癌症进行筛查早诊难以实现。因此目前主要用于中晚期癌症患者的伴随诊断、用药指导等，例如非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌的靶向治疗药物选择和疗效监测等。 与突变不同，基因的甲基化改变相当于调控基因表达的“开关”，在同一类型的癌症中更为稳定和一致，相当于癌细胞特异性的“身份指纹”。并且可以在癌症的早期，通过无创性的体液活检手段检测到。这就使得基因的甲基化检测可以成为癌症筛查早诊的理想手段。目前国内外以基因甲基化为主要检测靶点的癌症液体活检技术发展迅猛，有希望在未来几年内成为临床常规的癌症筛查早诊手段。 Q 您在肝癌的早筛领域研究颇深，参与了ctDNA甲基化液体活检癌症早期筛查技术的研究，并以第一作者的身份发表文章于2017年10月的《自然》子刊，该项目研究成果引发了业内广泛关注。请您简要介绍下该研究的独特之处？国内目前此技术的应用情况如何？未来还需要解决哪些问题让更多人从中获益？ 韦玮教授：DNA甲基化液体活检技术在癌症中应用的研究历史已超过10年，其中美国加州大学圣地亚哥分校人类基因组医学研究所所长张康教授是这方面的知名权威，而我们团队的主要研究者——中山大学肿瘤防治中心院长徐瑞华教授则是国内消化道肿瘤防治领域的领军人物，因此这一研究成果是中美团队跨国合作、强强联合、优势互补取得的重大突破。 从专业的角度，甲基化改变多发生于基因启动子的上游调控序列，在不改变基因序列的前提下实现对基因表达的调控，正常的甲基化在生长发育、组织器官分化等方面发挥着重要作用。但是异常的甲基化则可引起抑癌基因的关闭，原癌基因的活化，从而导致癌症的发生。我们在这项研究中证实，ctDNA甲基化可以通过无创性的血液标本检测到非常早期的肝癌，其敏感性高达84.8%，特异性高达93.1% ，比目前现有的甲胎蛋白AFP检测的漏诊率降低一半以上。 我们这项研究独特之处主要在于解决了从极微量的血液游离DNA中，检测肝癌特异性的甲基化改变的国际性难题，相当于破解了肝癌的“身份指纹”。这背后是历时3年、超过10000份血液样本的反复摸索和验证，也是结合了机器学习、人工智能、大数据分析等最新技术，从权威的TCGA肿瘤基因组图谱数据库的48.5万个甲基化位点中筛选出和肝癌发生密切相关的DNA甲基化位点，并在接近2000例肝癌患者和正常人群验证了其准确性的肝癌早诊模型，是目前已知最大样本规模ctDNA甲基化癌症早诊研究。 任何一项成果都不能停留在实验室里，我们的中美科学家团队正在继续加紧工作，探索基于ctDNA甲基化肝癌早诊模型的临床检验试剂盒的研制和开发。目前已经完成了临床前的验证和试用工作，取得初步的可喜结果，准备在接下来的短时间内提供给临床使用，主要用于肝癌高危人群的筛查和早诊，并继续改进检测技术，提高检测准确性，积累临床经验，为下一步的大面积推广打下良好的基础。 除了肝癌之外，我们的中美科学家团队将继续研究ctDNA甲基化标志物在结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等其他严重威胁人民健康的常见癌症中的应用，力求为这些癌症的筛查早诊提供新的有效手段，在造福更多患者的同时，有望极大的提高中山大学肿瘤防治中心的学术影响力和国内外知名度，并将推动我国成为癌症液体活检这一尖端技术的国际领先者。同时我们也需要加大癌症防治的宣传教育，帮助人们树立癌症筛查早诊的观念，培养良好的生活饮食习惯，从根本上预防癌症的发生。 长久以来，如何更早发现肿瘤，更早确诊癌症，真正能把癌症从绝症变成慢性病，甚至治愈是每一位专家、学者所努力奋斗的目标，也是每一位患者的希望。致力于癌症早筛技术与服务的公司也越来越多，如莱盟君泰，已开发出基于ctDNA甲基化技术的癌症早期筛查产品，运用于大健康领域的有针对于正常或高危人群的泛癌精准早筛，针对二十余种癌症的精准早筛和针对四种恶性肿瘤肺癌、肠癌、肝癌和乳腺癌的精准早筛。人们抗击癌症的决心让我们有理由相信，癌症早筛技术将在未来取得更大的突破！ |
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