【原】2018CSCO | 任胜祥：局部治疗在EGFR TKI耐药后治疗中的应用

任胜祥教授，同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科副主任医师，博士生导师。上海市曙光人才。中国医促会胸部肿瘤分会秘书长、上海抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专业委员会副主任委员，国际肺癌研究协会职业发展和奖学金评定委员会委员。长期从事肺部微小标本获取以及肺癌的精准治疗研究，发表论文100余篇，第一或通讯SCI论文20余篇。主持国自然等科研项目6项；牵头临床研究3项，参与20余项。作为第二/三完成人获得上海市医学科技一等奖、中华医学科技二等奖、华夏医学一等奖。

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变占我国非小细胞肺癌人群的30-60%，尤以不吸烟的腺癌患者更为多见。IPASS，OPTIMAL，CONVINCE等一系列随机对照III期临床研究奠定了一代EGFR-TKI，如Gefitinib、Erlotinib及Icotinib在EGFR突变肺腺癌患者一线治疗中的地位；LUX-Lung3，LUX-lung6，ARCHER1050, FLAURA 等研究则进一步显示显示了二代药物Afatinib/Dacomitinib以及三代药物奥西替尼相对第一代药物具有更好的疗效。但无论是第一代还是第二、三代EGFR-TKI，治疗后大部分患者均不可避免会出现耐药。第一代EGFR-TKI常见的耐药机制，包括继发耐药T790M突变突变，旁路激活，表型转化（小细胞肺癌转化、上皮间质转化等）。随着EGFR-TKI的广泛使用，EGFR-TKI治疗失败的模式也逐渐清楚， 可以分为①局部进展型：EGFR-TKI治疗下疾病控制≥3个月，出现颅外孤立进展或颅内进展，症状评分≤1；②缓慢进展型：疾病控制≥6个月，与以前相比，肿瘤负荷请为增加，症状评分≤1分；③快速进展型：疾病控制≥3个月，与以前相比，肿瘤负荷快速增加，症状评分2[1]。其中，EGFR-TKI治疗期间局部进展发生率大致在15%-47%；最多见于原始病灶进展（47%），原始病灶进展与新发转移灶共存（32.6%），单纯出现新发转移病灶则较为少见（20.4%）[2]。

常用的局部治疗主要包括手术治疗、放射治疗、射频消融治疗以及粒子植入治疗等。其中，放射治疗尤其是SBRT以及消融治疗应用最为广泛。2013年Corbin K.S.等人在Journal of Clinical Oncology杂志上发表了一篇综述，对多种肿瘤病种颅外寡转移病灶行外科手术切除或放疗的局部控制率及生存率进行了汇总，与外科手术相比，放疗（尤其SBRT）也能够取得较高局部控制率，可达67%-95%；在生存率方面，两者间也有着近似的数据[3]。鉴于相较于手术治疗，放疗具有更低的局部侵犯性，对患者的一般状态要求相对更低，在治疗晚期肿瘤患者中有着重要的地位。此后，许多回顾性研究及前瞻性研究均证实了对于局部进展的患者，TKI原药持续治疗联合局部治疗可延长PFS及OS。2013年发表于Journal of Thoracic Oncology上的由Yu H.A.等人进行的一项研究探讨了局部治疗联合继续TKI治疗在EGFR-TKI耐药患者中的治疗获益，该研究中总计入组18例NSCLC患者，入组患者既往均接受了EGFR-TKI治疗，当他们出现耐药后颅外进展（15例肺内进展，1例锁骨上淋巴结转移，2例肾上腺转移）时给予包括手术、放疗及射频消融在内的局部治疗，并继续原TKI治疗。结果显示局部治疗后中位疾病进展时间（time to progression，TTP）达10个月（95%CI 2-27），中位至开始二线治疗时间22个月（95%CI 6-30），中位OS达41个月（95%CI 26-NR），未观察到明显毒副反应[4]。上海市肺科医院徐清华等人今年发表于Journal of Thoracic Oncology上的一篇文章指出巩固性局部消融治疗（包括手术、放疗或两者联合）能够显著改善一线EGFR-TKI治疗获益。该研究总共入组了145例伴有EGFR敏感突变的接受一线TKI治疗的晚期NSCLC患者，基线及确诊两个月内存在不超过5个转移病灶。最常见的转移部位为脑（58.6%），骨（50.3%）及肾上腺（27.6%）。根据患者局部治疗部位的不同，分为原发灶及寡转移灶均接受局部消融治疗组（All-LAT，n=51），仅原发灶或寡转移灶接受局部消融治疗组（Part-LAT，n=55），及未接受局部消融治疗组（Non-LAT，n=33）。生存获益方面，巩固性局部消融治疗显著延长患者PFS（20.6个月vs 15.6个月vs 13.9个月）及OS（40.9个月vs 34.1个月vs 30.8个月）；同部分局部消融治疗及无消融治疗组相比，原发灶及寡转移病灶的局部消融治疗显著降低了疾病进展风险及死亡风险（HR 0.47，HR 0.32；HR 0.56，HR 0.42）。在对原发灶及不同转移灶，如脑转移、骨转移、肾上腺转移等的亚组分析中，局部消融治疗均展现出更好的生存获益[5]。此外，局部治疗的有效性也正在前瞻性的研究中加以验证。正在进行的探索SBRT或其他局部治疗用于EGFR-TKI耐药后治疗的前瞻性临床研究是一项II期单臂多中心研究（NCT01573702）。该研究预计入组32例一线EGFR-TKI治疗失败后进展的患者，入组患者所有的进展病灶均予以局部消融治疗（主要以SBRT为主）随后予以Erlotinib口服直到疾病进展，该研究主要研究终点PFS，次要研究终点为再次进展病灶部位，OS及毒副反应等。预计2019年公布研究结果。

由于血脑屏障的存在，中枢神经系统转移一直是EGFR-TKI耐药进展的高发地。16%的患者在EGFR-TKI治疗期间以中枢神经系统转移为首个进展部位。2012年Weickhardt A.J.及其同事发表于Journal of Thoracic Oncology上的一项研究探讨了EGFR/ALK-TKI耐药后局部进展的患者接受局部消融治疗的获益，该研究纳入65例ALK重排阳性（n=38）或EGFR敏感突变（n=27）的患者，25例患者在耐药进展后接受了局部消融治疗，局部治疗结束后继续予以患者靶向原药治疗（剂量不变）。入组的25例患者中，10例存在中枢神经系统转移（转移灶在4个以内的患者接受SRS，转移灶在4个及以上的患者接受WBRT），15例存在中枢神经系统之外的转移。局部治疗显著延长两组PFS，对总体而言，局部治疗后PFS达6.2个月，对于以中枢神经系统为首个转移部位的患者，获益更为明显，PFS高达7.1个月[6]。

既然一线治疗后疾病进展多发生于基线时已存在的病灶。因此在针对一线治疗后残存的肿瘤病灶行巩固治疗有可能推迟疾病进展时间。2016年发表于Lancet Oncology上的一项研究则前瞻性地探讨了积极的局部巩固治疗用于系统治疗后无进展的晚期NSCLC患者中的获益，Gomez D.R.等人纳入49例NSCLC患者，均为接受一线治疗（有EGFR、ALK等驱动基因突变的患者接受相应的靶向治疗，无驱动基因突变的患者接受标准方案的化疗）后，残留病灶符合“寡病灶”标准的患者，入组患者按照1：1入组，一组对寡病灶进行放疗（n=25），另外一组接受药物维持治疗或者定期随访观察（n=24）。与维持治疗相比，局部巩固放疗显著延长PFS 8个月（11.9个月vs 3.9个月，HR 0.35），显著推迟新发转移灶出现时间6.2个月（11.9个月vs 5.7个月），进一步证实了局部巩固治疗可以延长一线治疗无进展生存，并能改善总生存[7]。Al-Halabi H等人的研究不仅对EGFR-TKI进展模式进行了探讨，也发现了在TKI治疗达到最佳治疗反应后行巩固局部治疗或可以延迟耐药进展的时间，改善患者的预后[2]。因此， 对于EGFR-TKI治疗获益的患者， 我们是等待出现局部寡进展（包括神经系统进展）后予以局部治疗干预， 还是治疗有效时的残存病灶予以局部治疗干预？是下一步需要研究探讨的方向。

此外， 到底多少个病灶进展我们认为为寡病灶进展， 适合进行局部治疗？ 是3个、5个还是10个？局部治疗能不能在多个转移瘤中也能发挥很好的作用？2018年来自科罗拉多大学医学院发表在JTO的研究就对于这一个问题进行了探讨，研究纳入了2008-2017年35例EGFR或者ALK融合基因突变伴有多发脑转移的患者，接受TKI治疗的同时予以颅内SBRT治疗。颅内转移瘤的数目从4-26个不等， 这一组患者接受治疗后的总体生存时间为3年，颅内转移瘤数目的多少对于总体生存时间无影响，并且97%的患者接受SBRT治疗后5年之内不需要接受后续的WBRT治疗。这提示 SBRT治疗多发性脑转移也是一个可行的策略。 对于多个脑外进展的病灶进行SBRT治疗， 是不是能能取得和脑内多个转移瘤类似的效果？ 也值得我们进一步的探讨和研究。

总之， EGFR突变患者能够从靶向治疗中获益，但耐药仍不可避免。尽管现在临床可及的靶向药物已有三代，如何合理选择一线TKI用药，如何合理选择耐药后治疗方案是现今亟待解决的问题。随着我们对EGFR-TKI耐药进展的进一步认识，以及影像学的不断进步，局部进展这一相对特殊的进展类型将更多地被识别出；局部治疗，尤其是放射治疗，随着放疗技术的不断进展，能够以更安全更有效地方式给患者带去获益，在EGFR-TKI耐药进展的后线治疗中有着十分重要的意义。也正因为如此， 无论是NCCN指南还是我国的CSCO指南，都推荐局部治疗作为EGFR敏感突变患者在一线TKI治疗进展的一个重要治疗手段。

参考文献：

1. Yang JJ, Chen HJ, Yan HH, Zhang XC, Zhou Q, Su J, Wang Z, Xu CR, Huang YS, Wang BC: Clinical modes of EGFR tyrosine kinase inhibitor failure and subsequent management in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2013, 79(1):33-39.

2. Al-Halabi H, Sayegh K, Digamurthy SR, Niemierko A, Piotrowska Z, Willers H, Sequist LV: Pattern of Failure Analysis in Metastatic EGFR-Mutant Lung Cancer Treated with Tyrosine Kinase Inhibitors to Identify Candidates for Consolidation Stereotactic Body Radiation Therapy. Journal of Thoracic Oncology 2015, 10(11):1601-1607.

3. Corbin KS, Hellman S, Weichselbaum RR: Extracranial Oligometastases: A Subset of Metastases Curable With Stereotactic Radiotherapy. Journal of Clinical Oncology 2013, 31(11):1384-1390.

4. Yu HA, Sima CS, Huang J, Solomon SB, Rimner A, Paik P, Pietanza MC, Azzoli CG, Rizvi NA, Krug LM et al: Local therapy with continued EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy as a treatment strategy in EGFR-mutant advanced lung cancers that have developed acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2013, 8(3):346-351.

5. Xu Q, Zhou F, Liu H, Jiang T, Li X, Xu Y, Zhou C: Consolidative Local Ablative Therapy Improves the Survival of Patients With Synchronous Oligometastatic NSCLC Harboring EGFR Activating Mutation Treated With First-Line EGFR-TKIs. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2018, 13(9):1383-1392.

6. Weickhardt AJ, Scheier B, Burke JM, Gan G, Lu X, Bunn PA, Jr., Aisner DL, Gaspar LE, Kavanagh BD, Doebele RC et al: Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2012, 7(12):1807-1814.

7. Gomez DR, Blumenschein GR, Jr., Lee JJ, Hernandez M, Ye R, Camidge DR, Doebele RC, Skoulidis F, Gaspar LE, Gibbons DL et al: Local consolidative therapy versus maintenance therapy or observation for patients with oligometastatic non-small-cell lung cancer without progression after first-line systemic therapy: a multicentre, randomised, controlled, phase 2 study. The Lancet Oncology 2016, 17(12):1672-1682.