 任胜祥，博士、副教授，副主任医师、博士生导师。现任同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科行政副主任、副主任医师、副教授、博士生导师，任中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常委/秘书长，国际肺癌联合会（IASLC）事业发展委员会委员，上海市医学会第九届呼吸病学专科委员会介入学组副组长，中国临床肿瘤协会（CSCO）青年委员会常务委员，中国临床肿瘤协会（CSCO）免疫委员会委员，中国老年协会肿瘤专业委员会常务委员，上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会常务委员，宋庆龄基金会肿瘤产学研联盟疑难肿瘤专业委员会委员，《Translational lung cancer research》Section Editor。
与2018版CSCO指南相比，此次指南更新主要体现在对免疫治疗、靶向治疗以及抗血管生成治疗方面进行了显著变更；此外，在传统治疗方案以及分子检测等方面也作了一定的更新。其晚期非小细胞肺癌指南主要更新要点如下： 首先，免疫治疗被第一次写入指南：帕博利珠单抗单药（限PD-L1 TPS≥50%，1A类证据）作为无驱动基因非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗Ⅱ级推荐，基于Keynote024[1]研究中帕博丽珠单抗较双药化疗延长无进展生存（PFS） 4.3个月（HR=0.50, 95%CI 0.37-0.68），降低死亡风险达40%（HR=0.60, 95%CI 0.41-0.89）；帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A类证据）作为无驱动基因、非鳞NSCLC一线治疗Ⅱ级推荐，基于Keynote189[2]研究中联合治疗相较化疗组显著延长PFS 3.9个月（HR=0.52, 95%CI 0.43-0.64），中位总生存（OS）联合治疗组尚未到达、降低死亡风险达51%（HR=0.49, 95%CI 0.38-0.64）；帕博利珠单抗联合紫杉醇和铂类（1A类证据）作为无驱动基因、鳞癌一线治疗Ⅱ级推荐，基于Keynote407[3]研究中联合治疗较双药化疗延长PFS 1.6个月，延长OS 4.6个月；紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+atezolizumab（1类证据）作为无驱动基因、非鳞NSCLC一线治疗Ⅲ级推荐，基于IMpower150[4]研究中四药联合治疗相较贝伐珠单抗联合双药化疗显著延长PFS 1.5个月（HR=0.59, 95%CI 0.50-0.70），延长中位OS 4.5个月（HR=0.78, 95%CI 0.64-0.96）。二线治疗方面，纳武利尤单抗单药被推荐为无驱动基因NSCLC二线治疗方案Ⅰ级推荐（1A类证据），主要基于Checkmate078[5]研究中与多西他赛相比，纳武利尤单抗显著延长OS至12个月（HR=0.68, 95%CI 0.52-0.90），鳞癌与非鳞癌亚组均可获益（HR=0.61，0.76）；基于Keynote010[6]及OAK[7]研究中免疫治疗较多西他赛单药治疗组带来的生存获益，指南增加帕博丽珠单抗单药（1A类证据）II级治疗推荐及Atezolizumab单药（1类证据）III级治疗推荐。 其次，在靶向治疗方面，相较2018版，本次指南也进行了诸多变更。在EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗中，一线治疗中最大的更新是将厄洛替尼+贝伐珠单抗（2A类证据）的II级治疗推荐。来自日本的Ⅲ期临床研究NEJ026[8]显示，厄洛替尼+贝伐珠单抗和厄洛替尼单药进行比较，两组的中位PFS分别为16.9和13.3个月，具有显著的统计学差异（p=0.016），疾病进展或死亡风险降低近40%（HR=0.605，95%CI 0.417-0.877），在安全性方面联合治疗可接受。国内也正在进行厄洛替尼+贝伐珠单抗的Ⅲ期临床研究，结果预计近期公布。如研究结果仍可显现联合治疗的良好效果，2020版或将上调联合治疗推荐等级。2019年欧洲肺癌大会（ELCC）上也公布了一项真实世界研究结果，回顾性地分析了厄洛替尼+贝伐珠单抗方案在EGFR突变脑转移NSCLC患者中的疗效，研究结果显示合并脑转移患者也能从联合治疗中获益[9]。临床前研究显示贝伐珠单抗与厄洛替尼间具有协同作用，贝伐珠单抗能够增强厄洛替尼血脑屏障穿透能力，增强其抗肿瘤的效果。在靶向治疗耐药后治疗方面，奥希替尼作用明确且已纳入医保范畴，在AURA3[10]研究中相较化疗显著延长PFS达5.7个月，降低疾病进展及死亡风险达70%（HR=0.30,95%CI 0.23-0.41），此次指南更新上调奥希替尼推荐等级至I级推荐，并强调对于疾病进展（除缓慢进展可以考虑局部治疗+继续原药治疗外）且T790M阳性的患者，奥希替尼均应作为首选，含铂双药化疗+贝伐珠单抗调整为II级推荐。 对于ALK融合阳性晚期NSCLC，最大的更新点在于对阿来替尼的一线I级、优先推荐。J-ALEX[11]、ALEX[12]以及ALESIA[13]三项头对头比较阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床研究结果均显现出阿来替尼的显著优越性。ALEX12研究中，阿来替尼的中位PFS达到了空前的34.8个月，克唑替尼的中位PFS仅为10.9个月,阿来替尼降低疾病进展或死亡风险达57%（HR=0.43,95%CI 0.32-0.58）。在以入组中国人群为主的Ⅲ期临床ALESIA13研究中，阿来替尼同样表现出了显著的疗效优势，相较克唑替尼降低疾病进展或死亡风险达63%（HR=0.37,95%CI 0.22-0.61）。脑转移始终是制约靶向治疗长期获益的一个重要因素，相较克唑替尼，阿来替尼血脑屏障穿透力更强。对ALEX研究中基线合并脑转移亚组分析，结果显示克唑替尼PFS仅为7.4个月，而阿来替尼组尚未到达，差异显著；阿来替尼降低了脑转移患者60%的疾病进展或死亡风险，安全性比之克唑替尼更佳[14]。此外，考虑到克唑替尼失败后二线应用阿来替尼PFS仅9.6个月，合计仅20月左右，显著劣于一线阿来替尼治疗PFS可达34个月余，故阿来替尼一线治疗为目前最佳方案。NCCN指南同样将阿来替尼作为一线首先推荐。阿来替尼于2018年在国内上市，目前在深圳、珠海等地已进入医保，期待未来全国范围内能够进入医保，从而进一步提高阿来替尼的可及性。同时对于ALK阳性的患者，因为ALK抑制剂疗效显著，故调整化疗为Ⅱ级推荐。在二线治疗方面，此次指南更新将二线治疗细化为克唑替尼耐药后，与二代TKI耐药后两种不同推荐。对于一线克唑替尼耐药后的患者，基于ALUR[15]研究及ASCEND-5[16]研究，指南以I级推荐推荐阿来替尼及色瑞替尼作为克唑替尼耐药后的治疗，对于二线或一线及二线靶向治疗失败后的患者，推荐含铂双药化疗±贝伐珠单抗。 ROS1治疗推荐基本同前，目前许多ROS1抑制剂也正在临床研究中，诸如lorlatinib，repotrectinib，entrectinib等药物正在临床研究中，期待后续研究结果带来获益。 再次，在化疗和抗血管生成治疗方面。既往临床研究显示，贝伐珠单抗联合紫杉醇+卡铂，可以延长晚期非鳞NSCLC患者的PFS和OS。我国来自山东省肿瘤医院、医科院肿瘤医院、江苏省肿瘤医院的3项真实世界临床研究[17-19]均显示，贝伐珠单抗出列联合紫杉醇+卡铂之外，联合其他的铂类为基础的治疗方案均有临床获益，NMPA也基于此批准了贝伐珠单抗联合其他化疗方案一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌患者。因此，根据国内临床应用及适应证获批的情况，此次指南更新将2018版指南中“卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗（1 类证据）作为Ⅳ期无驱动基因非鳞NSCLC一线治疗基本策略”调整为2019版的“贝伐珠单抗联合含铂双药化疗+贝伐珠单抗维持治疗（1A类及2A类证据）作为无驱动基因、非鳞NSCLC一线治疗的Ⅰ级推荐”。 化疗上，基于紫杉醇脂质体既往II期随机对照研究[20]，NMPA已经批准了其晚期NSCLC一线适应证，因此2019版指南更新将其联合铂类作为晚期NSCLC一线化疗推荐；同样，基于C-TONG1002研究[21]的结果，晚期肺鳞癌一线使用白蛋白紫杉醇联合铂类作为III级推荐。 安罗替尼作为我国自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其III期临床研究ALTER0303[22]显示安罗替尼在三线治疗领域有着明确的作用，与对照组PFS仅1.4个月相比，安罗替尼组PFS达5.37个月，降低疾病进展或死亡风险达75%（HR=0.25,95%CI 0.19-0.31）；安罗替尼显著延长OS达3.33个月至9.63个月（HR=0.68,95%CI 0.54-0.87）。亚组分析显示EGFR阳性患者也能从安罗替尼中获益（HR=0.59,95%CI 0.37-0.93），ALK阳性患者部分获益（HR=1.23,95%CI 0.12-13.02）；鳞癌也具有OS获益（HR=0.73,95%CI 0.45-1.18），PFS获益明确（HR=0.37,95%CI 0.22-0.60）。因此，此次指南更新对安罗替尼三线治疗进行相应更新。 |
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