里程碑！首个TCR-T细胞疗法获FDA批准上市，成实体瘤治疗的热点！

原创 小助手 夏建川教授团队 2022-06-15 18:00 发表于广东

收录于合集#国际前沿研究5个

文章导览

今年年初，首款TCR-T细胞疗法获FDA批准；年中，在最具影响力的美国肿瘤学会ASCO年会上有三项TCR-T细胞疗法临床试验登台展示。一切都在预示着，TCR-T细胞疗法治疗实体瘤的时代已经到来！

当前炙手可热的基因修饰T细胞疗法，有两个方向：一种是利用CAR，即CAR-T；另一种是利用肿瘤特异性T细胞或其克隆的肿瘤抗原特异性TCR,即TCR-T。

CAR-T细胞疗法是通过识别膜表面抗原(如CD19，BCMA等)而发挥作用，对血液肿瘤疗效显著，但一直在努力尝试突破实体瘤方面的瓶颈。

而TCR-T细胞疗法可以靶向许多抗原，且这些抗原在肿瘤细胞表面和内部均有表达，因此被研究人员认为，相对CAR-T，更适合用在实体瘤。

今年，TCR-T细胞疗法疗法在实体瘤领域内也迎来了“开门红”！

Tebentafusp获FDA批准

2022年1月25日，FDA批准Tebentafusp用于HLA-A*02:01 阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)成人患者，商品名为Kimmtrak。这是一种新型T细胞受体(TCR)双特异免疫疗法，由可溶性TCR与抗CD3免疫效应器结构域融合而成。

ebentafusp的作用机制示意图

Tebentafusp的获批，具有里程碑意义的重大突破！这是第一个获FDA批准的TCR-T疗法！

TCR-T疗效优于一线疗法

美国FDA批准Tebentafusp，是基于随机3期IMCgp100-202临床试验(NCT03070392)的强劲疗效数据，该试验发表在2021年9月23日的《新英格兰医学杂志》上。

该试验在先前未接受治疗的mUM患者中开展，评估了tebentafusp作为单药疗法的疗效和安全性。共378例患者按2:1的比例随机分配至tebentafusp（研究组）或研究者选定的治疗选择（对照组）。该研究中，研究者选定的治疗方案包括：达卡巴嗪，抗CTLA-4疗法Yervoy(ipilimumab，易普利姆玛)，抗PD-1疗法Keytruda(可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗)。

该试验是在mUM中进行的最大的Ⅲ期试验，其数据显示 ，与对照治疗相比，tebentafusp治疗导致更长的总生存期。在意向治疗中，tebentafusp组的1年总生存率为73%，对照组为59%；tebentafusp组估计的中位总生存期分别为21.7个月，对照组为16.0个月。

同时，该试验也观察到，在无进展生存方面，tebentafusp 治疗在意向治疗人群中产生了显着的无进展生存获益；在6个月时，估计的无进展生存率为31%，而对照组为19%。tebentafusp 组疾病控制(完全缓解、部分缓解或疾病稳定≥12 周)的患者百分比46%高于对照组27%。

意向治疗人群的总体生存率和无进展生存率

在安全性方面，tebentafusp组最常见的治疗相关不良事件是细胞因子介导的事件(由于T细胞活化)和皮肤相关事件(由于糖蛋白100阳性黑色素细胞)，包括皮疹(83%)、发热(76 %)和瘙痒(69%)。在前三或四剂给药后，这些不良事件的发生率和严重程度均有所下降，并且很少导致试验治疗中止(2%)。没有报告与治疗相关的死亡。

初始剂量Tebentafusp后治疗相关不良事件的发生率和严重程度

拥有强劲的疗效数据，好过当前一线疗法，且不良事件的发生与严重程度可控，该TCR-T疗法被PDA批准用于治疗不可切除或转移性mUM患者便水到渠成！

TCR-T临床试验登上ASCO年会

TCR-T在实体瘤的表现亮眼，一直都是科学家们的热门研究方向。

在刚结束的2022年ASCO美国临床肿瘤学会年会上，就有3项关于TCR-T的临床试验作为海报会议形式展示出现。

由美国国家癌症研究所发起的针对KK-LC1的t细胞受体基因治疗胃癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌和其他KK-LC1阳性上皮性癌症的I期试验(NCT05035407)，该研究的目的是确定不同剂量的KK-LC-1TCR T细胞加阿地白介素治疗转移性或难治性/复发性KK-LC-1阳性癌症的安全性。该试验招募KK-LC-1阳性肿瘤患者，包含胃癌、宫颈癌、肺癌和其他上皮癌。

再者，由德克萨斯大学安德森癌症中心发起的使用睡美人转座子/转座酶系统设计的自体T细胞的I/II期研究(NCT05194735)。该研究的目的是开发了一个TCR-T细胞治疗方法库，包括那些针对共享的KRAS、TP53和EGFR突变的治疗方法。该试验招募复发/难治性实体瘤患者，包含妇科癌症(如卵巢癌、子宫内膜癌)、结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胆管癌等。

第三个，同样是由德克萨斯大学安德森癌症中心发起的评估下一代NY-ESO1特异性TCR-T细胞在HLA-A*02滑膜肉瘤和黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤患者中的安全性和推荐的II期剂量的主方案的临床试验(NCT04526509)。该试验招募滑膜肉瘤、非小细胞肺癌患者等。

以上三个临床试验，也同步更新在clinicaltrials.gov上，正面向全球患者招募，有需要的患友可自行查阅。

总结

TCR-T细胞疗法是一种新兴的肿瘤治疗方式，已成为恶性肿瘤治疗研究的热点领域。但TCR-T细胞疗法的临床应用仍然具有挑战性。值得提出的是，当前获批的TCR-T疗法仅适用于葡萄膜黑色素瘤，在其余更广泛的实体瘤上还有待进一步验证。这也是当前临床试验的接下来的重点方向。

除了TCR-T，细胞治疗领域还有已经成熟的疗法，如NK、CIK、DC-CIK等免疫细胞联合常规治疗，已有大量临床研究表明安全且效果显著，可作为肿瘤治疗新的选择方案。

参考文献：

1.overall survival benefit with tebentafusp in metasttic uveal melanoma.[J]the NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE.2021e 

2.clinicaltrials.gov

3.2022美国肿瘤学会ASCO年会