【临床研究】以双侧弥漫性脑白质病变为特征的脑淋巴瘤病的影像学研究

文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(11) : 1168-1175

作者：阮志兵 楚兰 刘春风 胡雨 黄瑾瑾

摘要

目的

探讨脑淋巴瘤病（LC）的多模态影像学特征及临床误诊原因，以提高对该病的认识及早期诊断率。

方法

连续回顾性收集2011年11月30日至2020年12月28日在贵州医科大学附属医院经病理证实的11例LC患者的临床与影像学资料，对照病理进行分析。

结果

LC的主要临床表现为快速进展的认知功能障碍（8/11）、步态不稳（9/11）、行为异常及人格改变（5/11）；脑脊液检查结果提示患者有细胞数增多（8/10）、蛋白升高（8/10）、糖含量降低（2/10）、氯化物降低（4/10）。11例LC患者的影像学表现为双侧大脑半球深部脑白质弥漫病变，同时累及脑皮质及皮质下白质8例（8/11）、基底节区7例（7/11）、丘脑5例（5/11）、小脑6例与脑干6例（6/11）；11例LC患者的病灶呈等/稍低密度影与稍长T₁、稍长T₂信号，6例（6/11）早期无明显强化，5例（5/11）以及6例随诊病变出现不均匀斑点、斑片状、结节或团块状明显强化；弥散加权成像显示有9例（9/11）初诊扩散不受限，2例（2/11）及9例随诊病变出现扩散受限呈高信号、表观弥散系数图低信号；氢质子磁共振波谱检查显示5例有不同程度胆碱复合物（Cho）峰升高伴N-乙酰天冬氨酸（NAA）峰与NAA/肌酸下降（5/5），3例出现脂质峰（3/5）；行正电子发射断层摄影术/电子计算机体层扫描检查者3例，其中2例（2/3）病灶呈稍高摄取，1例（1/3）未见代谢增高。

结论

LC的典型影像学表现为双侧弥漫性脑白质病变，无明显强化及扩散受限，NAA/肌酸降低、Cho/肌酸增加伴脂质峰；对LC认识不足以及穿刺活组织检查不当是误诊的主要原因。

脑淋巴瘤病（lymphomatosis cerebri，LC）是原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）的一种罕见变异型^{［1, 2, 3, 4, 5］}，其特征为瘤细胞围绕血管沿着白质纤维束进行性蔓延、弥漫浸润脑组织而不形成明显肿块，无明显强化，手术治疗预后差、复发率高，但对放射、化学治疗敏感^［3，6］。临床与影像学表现与典型PCNSL差异较大，与中枢神经系统感染、炎症、中毒、代谢紊乱、脑白质病变、弥漫性胶质瘤等相似^{［1，3，7］}而易被误诊，甚至行手术治疗的病例均不在少数。CT引导下立体定向活组织检查（活检）术对于LC多发或弥漫性病变存在穿刺部位不精准而导致漏诊的可能。LC早期诊断困难、误诊率高，其多模态影像学研究少见且多为个案报道^{［1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8］}，鉴于此，我们通过回顾性分析11例经病理证实的LC患者的多模态影像学与临床资料，结合文献总结其临床与影像学特点，分析漏诊及误诊原因，以期提高临床上对本病的认识和早期诊断率，为避免漏诊、误诊及不必要的外科干预提供一定支撑。

资料和方法

一、研究对象

连续收集2011年11月30日至2020年12月28日在贵州医科大学附属医院经手术病理证实的11例LC患者的临床与多模态影像学资料。临床一般资料包括患者年龄、性别、主要临床表现（包括起病情况、认知功能、步态、行为及人格改变等），脑脊液检查包括细胞数、蛋白、糖含量及氯化物以及最终病理结果与治疗情况。影像学资料主要包括CT、MRI常规平扫及增强扫描、DWI、氢质子磁共振波谱（¹H-MRS）、氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层成像-X线计算机断层成像（¹⁸F-FDG-PET/CT）。LC基于以下诊断标准：（1）影像学证实存在大脑白质弥漫性病变，增强扫描不强化或强化不明显，多模态影像学及临床资料完整；（2）所有患者的病理结果经2位神经病理学医师根据苏木精-伊红染色和免疫组织化学确诊为淋巴瘤，并排除患有系统性淋巴瘤和血管内淋巴瘤。本研究为回顾性病例系列研究，所有患者均对本研究知情同意。

由于本研究为临床病例的回顾性分析总结，不涉及患者安全与隐私，故未提交医院伦理委员会审批。

二、检查方法

CT检查使用西门子128排螺旋CT机，CT扫描参数：电压120 kV，电流200 mA，层厚5 mm，层间距5 mm，螺距0.5，准直器16×0.625；增强扫描采用高压注射器经肘静脉注入碘海醇对比剂（300 mgI/ml）60~100 ml，注射速率3 ml/s，患者仰卧位，头先进。MRI检查设备为荷兰Philips Achieva 3.0 T超导型高场强MR扫描仪，头颈联合相控阵8通道线圈。MRI平扫常规序列包括轴面自旋回波序列T₁WI、轴面和矢状面快速自旋回波序列T₂WI、轴面液体衰减反转恢复（FLAIR）序列；轴面DWI序列，b=1 000 s/mm ²；增强扫描对比剂为钆喷酸葡胺注射液，剂量0.1 mmol/kg，经肘静脉注射，增强序列包括轴面、冠状面及矢状面T₁WI。¹H-MRS采用长回波时间（135 ms）的多体素点解析波谱序列，分析的代谢物包括N-乙酰天冬氨酸（NAA）、胆碱复合物（Cho）、肌酸、脂质和乳酸，通过半定量分析（峰的高度和峰下面积）反映代谢物含量的多少。PET/CT采用Philips Gemini TOF 64型PET/CT仪显像，患者检查前禁食6 h以上，空腹血糖控制在4.0~8.0 mmol/L，按照患者体重静脉注射¹⁸F-FDG（3.70~5.55 MBq/kg），平静休息60 min后行CT和PET全身显像。11例患者行头颅CT与MRI平扫及增强扫描、DWI检查，5例行¹H-MRS检查，3例行PET/CT检查。

三、图像分析

由2名具备高级职称的神经放射医师用双盲法评价图像，存在意见分歧时以协商一致的方式解决。主要记录：病灶的位置与范围、密度与信号、增强程度、DWI信号和相应的表观弥散系数（ADC）图表现，¹H-MRS中病变区NAA峰、肌酸峰、Cho峰的变化以及是否出现脂质峰，PET/CT病灶区的摄取情况及最大标准化摄取值（SUVmax）。病灶的分布分为深部脑白质、皮质及皮质下白质、基底节及丘脑区、幕下小脑和脑干。扩散受限的标准为DWI上高信号及相应ADC图上低信号。

结果

一、临床资料

在本研究中的11例LC患者中，男性7例，女性4例，年龄为28~62岁，中位年龄56岁。临床表现为快速进展的认知功能障碍（8/11）、步态不稳（9/11）、行为异常及人格改变（5/11）、头痛（3/11）。脑脊液检查细胞数增多（8/10）、蛋白升高（8/10）、糖含量降低（2/10）、氯化物降低（4/10），详见表1。本组LC患者中有5例曾被误诊为炎性病变，3例被误诊为代谢性或中毒性病变，3例被误诊为弥漫型胶质瘤。5例因诊断为炎性脱髓鞘疾病或病毒性脑炎行大剂量激素冲击治疗后短期明显好转，但随后病情反复且进行性加重。

二、影像学表现（表2）

1.病变部位：11例患者均有双侧大脑半球深部脑白质弥漫病变（图1, 2, 3），同时累及脑皮质及皮质下白质者8例、基底节区7例、丘脑5例、小脑6例及脑干6例，病变早期多局限、不对称，随着疾病进展病变增多、范围增大（图2F~H），沿着皮质脊髓束上下浸润（图1F，图2G）；皮质醇短期治疗后病灶减少、缩小（图2E），但反复且进行性加重（图2F~H）。本组中有6例患者行脊髓检查，其中1例（1/6）出现颈髓及胸髓浸润（图2H）。

图1  患者男性，78岁，反应迟钝1年，右肢体乏力1个月，行为异常10 d。诊断为脑T细胞淋巴瘤病。CT平扫（A）示双侧大脑半球（深部白质为主）及基底节区基本对称、弥漫分布斑片及大片状等、稍高或稍低密度影，呈稍长T₁（B）、稍长T₂（C、D）信号为主，T₂WI/液体衰减反转恢复序列上显示病变较CT更多更清晰；弥散加权成像（E）上病灶大部分呈不均匀明显扩散受限，T₁WI增强扫描（F）出现斑片状、结节状明显强化，病变沿皮质脊髓束蔓延向下达脑桥（箭头）；氢质子磁共振波谱（G）示右额叶病灶区胆碱复合物峰明显增高（红箭头），N-乙酰天冬氨酸峰下降（黄箭头），并见脂质峰（白箭头）；病理脑活组织检查标本（H）显示小到中等大小的淋巴细胞样细胞（箭头）呈结节状或弥漫浸润生长（HE染色 ×100，箭头），免疫组织化学染色（I）显示非典型细胞CD₃阳性（EnVision法 ×100，箭头）

Figure 1  A 78-year-old male, presenting slow reaction for one year with right limb weakness for one month and abnormal behavior for 10 days

图2  患者男性，45岁，记忆力下降、乏力、嗜睡、反应迟钝4个月，加重10 d。诊断为弥漫性T细胞脑淋巴瘤病。磁共振成像首次检查（A~D）示双侧基底节区片状稍长T₁（A）、稍长T₂信号（B），弥散加权成像（DWI）未见扩散受限（C），T₁WI增强未见强化（D）。皮质醇治疗1个月后复查液体衰减反转恢复序列（FLAIR）示原双侧基底节区片状异常信号较前减小（E）。2个月后复发复查（F~K）T₂WI/FLAIR（F、G）示双侧基底节区片状稍高信号较前增多，双侧额叶、颞叶、顶叶、放射冠区、胼胝体及双侧小脑半球新发类似病灶（F），沿皮质脊髓束向下浸润大脑脚及脑桥（G），矢状位T₂WI示颈髓及上胸髓新发类似病灶（H），DWI上病变呈等或稍高信号（I），相应表观弥散系数图稍高信号（J），T₁WI增强扫描示上述病灶呈斑片状、结节状明显强化（K）；氢质子磁共振波谱示右侧放射冠病灶区病变胆碱复合物峰明显增高伴N-乙酰天冬氨酸峰明显下降，可见高大脂质峰（箭头）

Figure 2  A 45-year-old male patient with memory loss, fatigue, drowsiness, and slowness of reaction for four months and 10 days of worsening

图3  患者男性，56岁，反复发热3个月，认知及记忆力下降5 d。诊断为弥漫性大B细胞脑淋巴瘤病。磁共振成像T₂WI/液体衰减反转恢复序列示双侧大脑半球深部、侧脑室旁白质及基底节区不规则斑片状稍高信号灶（A）；CT平扫示左枕叶病灶呈稍低密度，余大部分病灶呈等密度（B）；正电子发射断层成像-X线计算机断层成像显示部分病灶氟代脱氧葡萄糖轻度浓聚/高摄取（C）；病理脑标本（D）显示大到中等大小的淋巴细胞样细胞沿白质束弥漫性浸润，未形成肿块，可见免疫母细胞（黑箭头）和中央母细胞（白箭头；HE染色 ×100）；免疫组织化学染色显示非典型细胞CD₂₀阳性（E；EnVision法 ×100，箭头）

Figure 3  A 56-year-old male, demonstrating recurrent fever for three months with cognitive and memory decline for five days

2.CT与MRI平扫：11例LC患者的病灶CT平扫表现为稍高、等或稍低密度影（图1A，图3B）；MRI呈稍长T₁、稍长T₂信号（图1B、C，图2A、B），信号多不均匀，FLAIR呈稍高信号，T₂WI/FLAIR像显示病变最佳（图1C、D，图2F~H，图3A），较CT平扫显示病灶更多，发现CT平扫漏诊等密度病灶4例（4/11）。随着疾病进展病变增多、范围增大，部分可出现占位效应（图2）。

3. CT与MRI增强表现：本组中有6例（6/11）患者初诊CT与MRI增强扫描显示早期病灶无明显强化（图2D），余5例患者以及CT与MRI复查随诊病例（6例）病变出现不均匀斑点、斑片状、结节或团块状明显强化（图2K，图3C）。

4.DWI及¹H-MRS表现：11例LC患者均行DWI扫描，9例首诊扩散不受限，DWI呈等信号或稍高信号（图2C、2I），ADC图呈等或高信号（图2J），2例首诊及随访逐渐出现扩散受限高信号（图1E，图2J）伴ADC图信号减低。5例行¹H-MRS检查显示病变区不同程度Cho峰升高伴NAA峰下降（5/5；图1G，图2L），其中3例出现脂质峰（图1G，图2L）。

5.PET/CT表现：本组3例患者行¹⁸F-FDG-PET/CT检查，2例显示病灶呈稍高摄取（图3C）、SUVmax平均值约9.6，1例病灶代谢未见增高。

三、病理结果

在11例LC患者中，8例为弥漫性大B细胞淋巴瘤（图3D、E），3例为T细胞淋巴瘤（图1H、I）。病理表现：大-中或小-中等大小的淋巴样细胞弥漫性浸润性生长，瘤细胞核小而圆且深染，核分裂象多见，可见免疫母细胞及中心母细胞（图1H，图3D）；免疫组织化学：肿瘤细胞表达CD₂₀⁺（图3E）或CD₃⁺（图1I），胶质纤维酸性蛋白均呈阴性，增殖指数 Ki-67>80+者占6例（6/8）。

讨论

一、临床与病理特点

LC为淋巴瘤细胞围绕血管弥漫浸润脑组织而不形成明显肿块，多为大B细胞淋巴瘤^{［5，7, 8, 9, 10］}，本组资料中有8例（8/11）为大B细胞淋巴瘤。本组LC患者中以男性多见（7/11），中位年龄为56岁，临床表现多为进行性的认知功能障碍、步态不稳及行为异常，呈亚急性起病，与既往文献报道相似^{［1，5, 6, 7, 8, 9, 10］}，而常见于其他脑肿瘤的持续性头痛、癫痫发作、恶心或呕吐等临床表现相对较少见，可能与早期肿瘤细胞弥漫稀疏浸润而较少形成明显肿块、无明显高颅压有关；脑脊液检查发现细胞数增多、蛋白升高与文献报道^{［7，10, 11］}相符。本组病例及既往研究报道显示LC的临床表现与临床常见的感染、炎症、中毒或大脑胶质瘤病表现相似而易被误诊^{［7，10，12］}，且大剂量激素冲击治疗短期明显好转易误导临床，尤其以认知障碍和性格变化起病者易被误诊为痴呆或抑郁症而延误诊治及进一步的影像学检查^{［1，8, 9］}。因此，当患者表现为行为学异常、认知功能下降和步态异常，脑脊液检查发现细胞数增多、蛋白升高、糖含量及氯化物降低时，临床医生要意识到LC的可能，进一步完善头颅MRI检查有助于患者早期行穿刺活检而达到早期诊断。本组仅2例患者有免疫缺陷病史，说明脑淋巴瘤的发生可能与个体的免疫状态无关，与先天性免疫功能缺陷、器官移植及免疫力下降相关的PCNSL不同。

二、多模态影像学

1.部位：本组LC全部累及双侧大脑半球深部脑白质，可同时累及脑皮质及皮质下白质、基底节区、丘脑、小脑及脑干，病变早期多局限、不对称，随着疾病进展病变逐渐增多、增大，趋向双侧对称。本组有1例患者出现颈髓及胸髓浸润，与既往文献报道^{［13, 14, 15］}部分相似。有研究结果提示肿瘤细胞有沿皮质脊髓束向上、向下扩散的趋势^{［15, 16］}。淋巴瘤细胞向大脑和脊髓浸润的发生可能较既往研究考虑的更为常见，但却极易忽视尤其以脊髓病变首诊时易导致误诊^［17］。LC的病变分布与发展特点符合淋巴瘤病的生物学特性^［12］及全脑性疾病的理论^{［2，13, 14］}，提示短期影像学动态随诊对本病诊断的重要性。

2.CT与MRI平扫：多表现为等或稍低密度，T₁WI上呈稍低信号，T₂WI上呈稍高信号，密度与信号多不均匀，早期未见明显结节或肿块，上述表现与淋巴瘤细胞浸润脑组织程度、细胞密度及脑水肿有关；T₂WI/FLAIR显示病变最佳，较CT平扫显示病灶更精确，能发现CT平扫的漏诊病例，本组病例中早期CT检查漏诊4例（4/11），提示MRI比CT具有更高分辨力。

3.增强表现：本组病例病灶早期多无强化，随诊发现病变范围在进展的同时出现不均匀斑点、斑片状强化，强化方式从早期的不强化到出现强化，从斑点状、斑片状轻度强化发展成结节或团块状明显强化，与既往文献报道类似^{［7，11，14，18］}。该表现与淋巴瘤细胞围绕血管弥漫浸润脑组织且进行性发展的病理学特点有关，即早期血脑屏障保持完整或没有出现明显的破坏，因此无强化或强化不明显，随着病变进展出现血脑屏障不同程度的破坏而引起强化程度不断增加，以及淋巴瘤细胞沿着白质纤维束蔓延进展而出现病变不断增多、范围增大。本组早期无强化病例经随诊发现5例出现强化，均被误诊为脑炎，类固醇治疗后患者症状得到改善极易误导临床，组织病理学检查显示肿瘤细胞浸润，小圆形淋巴细胞破坏微血管，支持血脑屏障破坏与出现影像强化的一致性；随诊发现4例出现了明显强化的结节及团块，是否提示LC晚期可能形成明显强化结节或肿块，尚未见相关文献报道，值得我们进一步扩大样本进行分析总结。回顾性分析所有强化病例邻近脑膜及室管膜均未见异常强化，与炎性病变不符，此征象有助于LC与炎性病变相鉴别。

4.DWI与¹H-MRS表现：本组大部分病例首诊DWI呈扩散不受限，表现为等或稍高信号与ADC图高信号，随访观察逐渐出现扩散受限高信号，与病变区的肿瘤细胞不断进展浸润、细胞密度增加导致细胞外间隙变窄相关，符合其生物学特征；2例首诊DWI扩散受限的病例病史长、病变范围广，推测其处于病变偏晚期，与既往文献报道存在差异^{［3，7，9］}。本组病例中有5例行¹H-MRS检查显示病变区呈不同程度的Cho峰升高伴NAA峰下降，且随诊呈进展性，其中3例出现脂质峰。此征象有助于与非肿瘤性病变如炎症鉴别，但该表现类似脑胶质瘤病及转移瘤。有研究提示脂质峰有助于上述肿瘤之间的鉴别^［14］，但敏感度较低，多出现在LC病变的中晚期，符合淋巴瘤病为进行性发展的恶性生物学行为，但此征象仍难以与弥漫型胶质瘤相鉴别。

5.¹⁸F-FDG-PET/CT表现：本组3例患者行¹⁸F-FDG-PET/CT检查，其中2例病灶呈稍高摄取，与既往文献报道^［12］存在差异。相比于未摄取的1例患者，其病史相对较长，提示病变区肿瘤细胞浸润较明显、肿瘤细胞密度增大、代谢增高，而早期病变肿瘤细胞浸润相对稀疏，故代谢未见明显增高，与LC具有进行性发展的病理特点有关。早期PET/CT阴性与非肿瘤性病变如炎症鉴别困难，晚期高摄取与恶性肿瘤性病变鉴别困难，其诊断价值需密切结合常规CT、MRI进行评估。目前针对LC相关PET/CT表现特点的研究较少，特征性表现有待于更大样本的研究总结。

三、误诊分析

LC的临床特点、影像学表现及激素治疗效果与炎性脱髓鞘病变相似，与常见的中枢神经系统感染、中毒性脑病、代谢性脑病、弥漫型胶质瘤、皮质下动脉硬化性脑病等临床与影像学表现存在重叠^{［1，10，12］}，故LC易被误诊。LC在临床相对少见，文献报道不多，认识不足是临床误诊的主要原因；其次，由于皮质类固醇能引起淋巴瘤细胞凋亡而导致短期内淋巴瘤消失的现象^［5，19］，因此本病经大剂量激素治疗后可好转，也可能误导临床，此期间活检取材很可能出现假阴性。此外，本组病例镜下同时可发现较多反应性小淋巴细胞和巨噬细胞，故导致其与血管炎及病毒性脑炎鉴别困难；另外，对于LC多发、弥漫性病变或治疗后病变，CT引导下立体定向活检术的CT导引手段存在不足，如CT平扫无法有效区分活性肿瘤区与坏死水肿区，因此存在穿刺部位不精准，加上有限的穿刺标本，是导致病理检查存在假阴性的主要原因。回顾性分析本组2例LC患者首次CT导引下三维立体定向穿刺点位于实性肿瘤的边缘水肿区而导致漏诊，对于类似脑内弥漫性病变的穿刺活检，建议在增强CT扫描导引下进行，或结合MRI图像或在MRI导引下进行活检，对于有创精准穿刺、降低或避免活检假阴性而误导临床诊治、增加临床与患者负担等意义重大^［19］。

综上所述，LC具有一定的多模态影像学特点，漏误诊的主要原因是临床认识不足，穿刺导引手段、部位与时机把握不准为次要原因。笔者认为，临床亚急性起病，表现为进行性人格改变和认知障碍/痴呆，影像学表现为双侧大脑半球深部白质弥漫性病变（有沿皮质脊髓束浸润整个中枢神经系统倾向）、无强化或轻度非肿块样强化、扩散不受限或不明显、NAA/肌酸+Cho下降伴脂质峰，应考虑LC可能。临床及影像科医生及时识别上述征象尤为重要，MRI或CT增强引导下立体定向活检术为LC患者早期确诊的首选^［19］，同时应避免皮质类固醇治疗后穿刺活检。本研究样本量有限，目前LC的研究主要来源于个案报道，其相关临床与多模态影像特点有待于更大样本的分析总结。