1999年Bakshi等[1]报道1例进行性认知障碍的病例，神经病理显示淋巴瘤细胞在白质和灰质广泛分布，后命名为'大脑淋巴瘤病(lymphomatosis cerebri)'。大脑淋巴瘤病报道较少，目前全球的病例报道不超过30例。国内王雅杰等[2]曾综述该病，但国内尚未见病例报道。我们现报道1例大脑淋巴瘤病的临床表现、影像学特点和病理结果，结合文献复习，旨在提高对该病的认识。
患者女性，53岁，工人，初中学历。因'进行性记忆力下降半年，意识不清2 d'于2015年1月19日入山东大学附属省立医院神经内科。患者半年前出现不爱讲话，记忆力下降，睡眠增加，走路不稳。症状进行性加重。渐不能说出亲属姓名，终日昏沉思睡。曾于当地医院疑'一氧化碳中毒'行高压氧治疗无明显好转。2 d前出现意识不清，呼之不应，小便失禁。四肢可见不自主活动。无发热、盗汗，无抽搐，无呕吐。在当地医院就诊行头颅MRI显示双侧脑白质弥漫性病变。给予甲泼尼龙1 g/d×3 d，并再行高压氧治疗。病情仍无明显变化，遂以'脑白质病变'转入我院。自发病以来，体重无明显变化。既往体健，无毒物接触史。无外伤手术史。无滥用药物史。无吸烟饮酒史。24岁结婚，育有1女，身体健康，智力正常。父母已故，无明确的家族遗传病史。
体格检查：浅昏迷，压眶有反应，体检不合作。双瞳孔等大正圆，直径3.5 mm，对光反射灵敏。双侧视乳头边界清楚，无水肿。无口角歪斜。四肢肌力检查不合作，肌张力高。双侧肢体腱反射活跃。双侧巴宾斯基征、查多克征、Oppenheim征、高登征均阳性。颈无抵抗，克氏征阴性。
入院后检查：血常规白细胞11.80×109/L。肝肾功能、尿便常规、凝血功能正常。C反应蛋白6.04 mg/L。抗'O'、类风湿因子正常。游离三碘甲状腺原氨酸2.32 pmol/L (正常值3.5～6.5 pmol/L)，游离甲状腺素11.36 pmol/L(正常值11.5～22.7 pmol/L) ，促甲状腺激素正常，抗甲状腺球蛋白抗体64.70 IU/ml (正常值<60 iu/ml)，抗甲状腺过氧化物酶抗体98.40=""><60 iu/ml)。维生素、叶酸、血清铁蛋白、血乳酸检测均正常。乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒螺旋体和人类免疫缺陷病毒抗体均阴性。女性肿瘤标志物筛查正常。抗布氏疏螺旋体抗体igm阳性，抗布氏疏螺旋体抗体igg阴性。布氏疏螺旋体－dna阴性。抗核抗体、抗中性粒细胞胞质抗体正常。水通道蛋白4抗体、谷氨酸受体抗体、n－甲基－d－天冬氨酸受体抗体、神经元抗原谱抗体检测均阴性。腰椎穿刺压力约为110="">2O(1 mmH2O＝0.009 8 kPa)。脑脊液检查：有核细胞计数11×106/L，生化正常，墨汁染色、抗酸杆菌涂片检查正常。脑脊液没有发现恶性细胞。颈部血管超声、浅表淋巴结超声、腹部超声、胸部CT无异常发现。头部CT显示双侧大脑半球白质、双侧小脑大片低密度改变。头颅MRI示脑白质弥漫性病变，累及部分灰质，双侧大脑、间脑、脑干、小脑，病变呈长T1长T2信号，FLAIR呈高信号，弥散受限，并可见针尖样点状强化(图1)。
患者自2015年1月16日使用甲泼尼龙治疗，起始量1 g/d，共使用5 d后停用。患者意识自昏迷恢复至清醒。2015年1月22日简易精神状态检查(MMSE)评分18分。2015年1月31日，患者在全身麻醉下行立体定向活体组织检查(简称活检)术。病理发现脑组织正常结构破坏，细胞密度明显增大，白质及皮质内见散在的肿瘤细胞弥漫性浸润，肿瘤细胞核具有轻度异型性。免疫组织化学染色CD20、CD79、B细胞特异性激活蛋白、BCL－6均(＋)，CD3及CD2少许(＋)，CD138、CD68、CD10、CD56、多发性骨髓瘤癌基因1、LCA、髓鞘碱性蛋白、胶质纤维酸性蛋白均(－)，κ、λ染色(－)。髓鞘固蓝染色未见明显缺失，Ki－67约70%。基因重排检测：IgH和IgK基因均为多克隆，TCR B、G、D基因均为多克隆。原位杂交检测EBER阴性。结合临床病史及影像学表现，考虑为B细胞来源的大脑淋巴瘤病(图2)。术后家属拒绝化学和放射治疗。再予以甲泼尼龙1 g/d，使用5 d后逐渐减量。患者病情逐渐好转，意识清楚，四肢肌力恢复正常，双侧巴宾斯基征阴性。MMSE评分27分。出院后继续口服泼尼松1个月治疗。停用后，患者病情再度逐渐加重，认知能力下降，不能说出家人姓名。睡眠时间逐渐增加。至2015年4月13日再入院时呈昏睡状态，不能完成MMSE评分。头颅MRI检查发现双侧半球、小脑病变较前明显缩小，但强化显示右侧大脑脚、左侧小脑半球占位性病变(图1)。行全脑照射放射治疗及口服泼尼松治疗。2015年4月29日复查头颅MRI病变明显缩小(图1)，MMSE评分21分。2015年5月27日MMSE评分27分。
原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是发生在脑、软脑膜、脊髓和眼部的非霍杰金淋巴瘤。1999年Bakshi等[1]曾有报道，患者表现为进行性认知障碍，神经病理显示淋巴瘤细胞在白质和灰质广泛分布，后命名为'大脑淋巴瘤病'。大脑淋巴瘤病病例报道较少，目前全球的病例报道不超过30例，当前被认为是PCNSL少见的变异型。但与PCNSL不同，大脑淋巴瘤病是淋巴瘤细胞在白质纤维的弥漫性分布，而不是融合性的肿块，这点与胶质瘤病相类似[2,3,4]。这种模式的PCNSL诊断仍然困扰着神经科和病理科医师。
在CT和MRI广泛应用之前的文献中，有些病例报道可能是对大脑淋巴瘤病的早期认识。1969年，Fisher等[5]报道1例吞咽困难和痴呆的患者细针穿刺脑活检发现为弥漫浸润的PCNSL，并对全脑放射治疗有治疗反应，但死亡后未做尸检。1975年Foncin和Faucher[6]报道9例尸检的PCNSL中有4例发现有肿瘤细胞弥漫性的浸润。1978年Tadmor等[7]报道1例43岁的男性，CT表现为额颞叶非强化的弥漫病变，临床表现为意识模糊、构音障碍、共济失调和右侧肢体麻痹，最终尸检发现为广泛浸润的PCNSL。
大脑淋巴瘤病弥漫浸润的细胞成分包括巨噬细胞、活化的小胶质细胞、反应性星形胶质细胞和非肿瘤性的CD3+ T细胞以及B淋巴瘤细胞，其中以星形胶质细胞和小胶质细胞为最多见，而非淋巴瘤细胞。上述细胞在PCNSL均能见到，但淋巴瘤细胞密度远超过其他细胞类型[2,3,4]。已报道的大脑淋巴瘤病绝大多数是B细胞型，少数为T细胞型或未能确定[8]。大脑淋巴瘤病的肿瘤细胞有围绕血管周围生长的'血管袖套'现象，散在分布，多不形成肿块。肿瘤细胞分布广泛，可见于大脑半球、间脑、脑干、脊髓[9,10]，白质和皮质均可受累。本病例亦是B细胞来源的淋巴瘤，细胞大小不一，细胞核大，深染。肿瘤细胞散在分布，仅伴有少数的T细胞，但未见到肿瘤细胞的'血管袖套'现象。
大脑淋巴瘤病的临床表现多样，主要有认知减退、人格改变、步态异常、肢体麻痹、直立性低血压、食欲下降、体重减轻等[3,4,10]。脑脊液检查蛋白轻微升高，细胞学少数发现肿瘤细胞。脑脊液白细胞介素－10水平升高[11]。脑电图无特异性发现。
PCNSL的影像学常表现为脑内1个或数个肿块样病变，也可伴有部分周围组织的浸润[12]。弥散受限和强化被认为是PCNSL特征性的MRI征象。前者可能与淋巴瘤细胞紧密排列有关，而病变强化与血脑屏障的完整性有关[13]。大脑淋巴瘤病的MRI表现多为双侧弥漫性白质改变，T2和FLAIR序列高信号。大脑淋巴瘤病一般无强化，但少数病例报道有针尖样强化[4,14]。也有弥散加权成像存在弥散受限。PET－CT发现病变区高代谢状态[10,15]，这一点可与其他弥漫性脑白质改变的疾病相鉴别。我们这例患者早期表现为弥漫性白质病变，且有弥散受限，呈针尖样强化。经过激素治疗后病变明显好转，但复发时表现为肿块样病变。这种转变在文献中也有报道。Lewerenz等[16]报道了1例大脑淋巴瘤病，以亚急性认知障碍和步态不稳起病，伴有性格改变和复视。早期MRI表现为双侧弥漫的白质病变，且累及基底节区和间脑。经大剂量激素和硫唑嘌呤治疗后好转，但在4个月后复发，表现为多发肿块样改变，肿块经活检病理证实为弥漫大B淋巴细胞瘤。而Matsumoto等[17]报道1例PCNSL首发表现为脑内多个强化病变，6个月后出现弥漫样改变。
大脑淋巴瘤病并无特异性的临床表现，临床上需要与之鉴别的疾病较多，其中主要是与进展性认知障碍和影像学白质病变为主的疾病相鉴别[18,19]。常见的疾病有进行性多灶性白质脑病、急性播散性脑脊髓炎、多发性硬化、线粒体脑病、血管性白质脑病、缺血缺氧性脑病、大脑胶质瘤病、克－雅脑病等。这些疾病都对大脑淋巴瘤病的诊断造成挑战。将临床资料和影像学结合可能有助于这些疾病的鉴别。脑脊液内白细胞介素－10和PET－CT有助提示肿瘤性疾病。仅根据临床资料和辅助检查诊断仍困难。目前确诊需经活检病理来证实[20]。值得注意的是，PCNSL初期对激素治疗敏感，用药后临床表现好转，可使病变在短期内部分或完全缓解，从而掩盖病情影响尽早诊断，因此术前不用激素或至少在活检前7～10 d停用激素[21,22]。脑内淋巴瘤的早期诊断和治疗对预后十分重要。因此，对怀疑该病的病例应尽早行活检术。
PCNSL在接受大剂量甲氨蝶呤为基础的化学治疗后，90%的病例有治疗反应，中位生存期能达到60个月[23]。全脑放射治疗可作为化学治疗的补充。目前报道的大脑淋巴瘤病预后较其他类型的PCNSL差。大部分患者在起病6～12个月内死亡。该病合适的治疗办法尚不清楚。
