动脉粥样硬化或冠状动脉疾病(CAD)是最常见的心血管疾(CVD)的形式，其主要成分是大动脉的脂质积累和炎症，最终可能导致其临床并发症、心肌梗死(MI)和中风。仍然是全球死亡的主要原因。动脉粥样硬化病变的特征是在血管内壁的单层内皮细胞(EC)下的内膜空间中，脂质、炎症细胞、平滑肌细胞和坏死细胞碎片的终生积累和转化。
近年来，对动脉粥样硬化中分子和细胞相互作用的认识取得了重大进展。
通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)揭示的动脉粥样硬化病变的细胞异质性。
衰老过程，如衰老和克隆造血，可能发挥重要作用。
肠道微生物群和动脉粥样硬化之间的联系也越来越清楚。
动脉粥样硬化的遗传和环境危险因素的相互作用及其与心脏代谢特征的关系取得实质性进展。
动脉粥样硬化由某些血浆脂蛋白的积累引起的，包括低密度脂蛋白(LDL)和富含甘油三酯的脂蛋白的残余。
机制尚不清楚，但可能涉及促炎氧化脂质的产生。然后，血液单核细胞与内皮粘附分子结合，进入内膜，并分化为巨噬细胞。这些细胞反过来可以吸收脂蛋白，产生充满胆固醇酯的“泡沫细胞”。
该图描述了三种随着衰老而经常发生的促动脉粥样硬化事件：克隆性造血的发展、衰老和免疫衰老。
克隆造血可以被视为一个恶性循环的造血是刺激某些动脉粥样硬化风险因素，表现出促炎特性。
细胞衰老释放多种细胞因子和免疫调节剂(与衰老相关的分泌蛋白，SASP)，从而点燃或杀死附近的细胞。
随衰老的慢性炎症，被称为免疫衰老，与表达促炎细胞因子的M1巨噬细胞有关，而可降解NAD+的外酶CD38参与了免疫衰老。
动脉粥样硬化，大约 40%可归因于遗传变异。（遗传学研究，如FH和最近的PCSK9突变，揭示了新的机制或导致了重要的治疗进展。）
性染色体上的基因也很重要，含有UTY基因的特定Y染色体单倍型会增加心血管风险。此外，对小鼠的研究显示，性别对逃避X-失活的X染色体基因的动脉粥样硬化有显著影响。
GTEx联盟已经对来自数百个随机供体的许多组织样本进行了RNA-seq检测，并确定了调控基因表达的位点，称为表达数量性状位点或eQTL。
最近在英国生物样本库的数据中发现，血清hdl-胆固醇和载脂蛋白AI水平与SARS-CoV-2感染显著相关。
最重要的传统CVD危险因素具有大量遗传成分
包括系统性炎症性疾病（如狼疮和关节炎）、肾功能衰竭、血栓形成增加、肥胖和1型糖尿病。（未讨论）
1. 血浆脂蛋白水平是动脉粥样硬化的主要危险因素。
脂质作为与蛋白质的复合物通过循环运输，称为脂蛋白。
甘油三酯乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)分别由肠道和肝脏分泌，并被脂肪酶作用产生残余物和低密度脂蛋白。它们的主要功能是将甘油三酯传递到外周组织作为一种能量来源。
高密度脂蛋白(HDL)也由肝脏和肠道分泌，并在循环中经历各种转化。高密度脂蛋白的功能之一是介导胆固醇从外周组织到肝脏的运输，称为反向胆固醇运输。血浆脂蛋白水平由许多遗传因素(近1500个个体GWAS信号)和重要的环境因素决定。
低密度脂蛋白由一个单一的主要多肽，载脂蛋白B(ApoB)和大量由磷脂单层结合的胆固醇酯组成。低密度脂蛋白是人类携带脂蛋白的主要胆固醇，其长期以来一直被认为会导致动脉粥样硬化。
FH是一种主要的孟德尔性疾病(常染色体显性遗传)，其特征是低密度脂蛋白水平非常高和动脉粥样硬化的增加，其研究在解剖胆固醇代谢方面提供了特别有用的信息。最常见的形式是低密度脂蛋白受体的突变，它负责通过识别载脂蛋白抗体将低密度脂蛋白从循环中清除。最近的研究已经确定了一些有助于LDL受体功能的新基因，其中最重要的是分泌蛋白PCSK9，它调节LDL受体的周转。
附录
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制剂作为新一代降血脂前沿药物，提供了一种全新的治疗模式来对抗低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），尤其为他汀类不耐受、他汀药物抵抗和遗传性家族性高胆固醇血症（FH）患者带来了福音。
PCSK9是胆固醇代谢的中枢调节因子，其作为内化LDL受体(LDL-R)的分子伴侣引导LDL-R进入溶酶体以进行降解。因此，抑制血液中的PCSK9可增加细胞表面上LDL-R的数量并增加LDL-C对细胞的摄取。根据PCSK9抑制剂作用机制的不同,目前正在研究的PCSK9抑制剂主要分为：⑴ 小干扰 RNA或反义寡核苷酸：它可以有效减少PCSK9合成，从而降低其表达水平；⑵ 单克隆抗体：其主要影响复合物的形成，减少LDL-R降解，从而发挥调脂效应；⑶ 小分子肽类：它的主要作用位点在PCSK9蛋白催化部位，可以与其特异性结合，从而发挥并购效应，同样也可以抑制复合物的形成，减少LDL-R降解。其中，尤以PCSK9单克隆抗体发展最为迅速。- Lp(a)是一种类似低密度脂蛋白的颗粒，与低密度脂蛋白不同，它通过添加一种称为载脂蛋白(a)的蛋白质，将二硫键桥接到载脂蛋白(a)上。其水平主要由载脂蛋白(a)基因位点的等位基因控制，并对他汀类药物治疗具有耐药性。高Lp(a)水平与CAD和瓣膜钙化的增加相关。Lp(a)似乎比LDL更容易致动脉粥样硬化，可能是因为这些颗粒运输氧化磷脂。
- 高密度脂蛋白水平与动脉粥样硬化呈负相关，而且人们认为高密度脂蛋白可以直接预防这种疾病。然而，由于提高高密度脂蛋白胆固醇的药物未能得到保护疗效表明这一点，一种因果关系受到了挑战影响高密度脂蛋白-胆固醇水平的基因变异，如内皮脂肪酶的变异，对动脉粥样硬化没有显著影响。另一方面，由于高密度脂蛋白颗粒是异质的，可能只有某些高密度脂蛋白具有保护作用，而高密度脂蛋白胆固醇水平不是保护物种的指标。
- 富含甘油三酯的脂蛋白水平与动脉粥样硬化呈正相关，但以前被认为是间接的，是与高密度脂蛋白代谢相互作用的结果。血浆甘油三酯水平显著升高的某些疾病，如脂蛋白脂肪酶缺乏，在动脉粥样硬化中适度增加，这支持了这一观点。然而，最近的遗传学研究表明，某些富含甘油三酯的脂蛋白确实直接促进了动脉粥样硬化。
有非常大的荟萃分析已经确定了超过500多个与一个或多个血压特征相关的独立位点。尽管高血压是动脉粥样硬化的一个公认的独立危险因素，但高血压加速冠心病的机制仍然难以捉摸。最近的一项研究阐明了这一重要问题，表明压力增加本身促进冠状动脉粥样硬化，与高血压相关的体液变化无关。糖尿病在肥胖的流行中非常常见，并与CAD密切相关，尽管其潜在机制尚不清楚。糖尿病患者通常表现出代谢综合征，这是一系列特征，包括胰岛素抵抗、肥胖、高血压和低密度脂蛋白水平升高，所有这些都能独立导致动脉粥样硬化。糖尿病患者的血糖失调可能通过一系列机制加剧动脉粥样硬化，包括LDL修饰、晚期糖基化终末产物(AGE)的形成、氧化应激、microRNA水平的血管调节和表观遗传学。.最近的一项研究表明，高血糖促进巨噬细胞的促炎基因表达，并在移植到正常血糖小鼠后持续存在，导致动脉粥样硬化增加。4、环境：似乎在动脉粥样硬化中发挥着重要作用，尽管遗传背景相同，但对生活方式选择的改变和文化实践的改变可以极大地改变冠心病的风险。5、营养和肥胖：不健康的饮食导致了许多传统的危险因素，如低密度脂蛋白水平、甘油三酯水平、糖尿病和高血压。冠心病风险受饮食成分的影响。除了对肥胖和血脂的影响外，某些膳食成分还可以被肠道细菌代谢为影响动脉粥样硬化或糖尿病的代谢物。最近的一些研究表明，饮食可以重要地影响免疫力和炎症。最近的一项研究表明，肠道中的一个T细胞亚群可以调节系统代谢。6、运动和体育活动：潜在的介质包括改善糖耐量、降低血脂、增加抗炎途径和减少肥胖。与压力相比，运动似乎会抑制人类和小鼠的造血功能，减少循环单核细胞和中性粒细胞。7、睡眠：长期的睡眠不足与包括冠心病在内的多种疾病有关。8、吸烟饮酒：吸烟会增加低密度脂蛋白和血压，促进炎症并携带冠心病的潜在风险。适度饮酒的明显保护是混淆的生活方式因素的结果。9、污染：是一种同时含有颗粒和气体的气溶胶的混合物。空气污染对血脂异常、内皮功能障碍、血小板活化、动脉粥样硬化和病变稳定性均有影响。10、肠道生态系统：迄今为止确定的最重要的是三甲胺n-氧化物(TMAO)，由三甲胺的肝脏氧化产生，三甲胺是一种细菌对胆碱和肉碱代谢的代谢物。TMAO似乎通过增加血小板反应性和血管炎症来促进动脉粥样硬化。11、感染：长期以来一直与动脉粥样硬化有关。最近对SARS-CoV-2感染患者进行的大型流行病学研究显示，感染后各种CVD的发病率显著增加。由于血浆低密度脂蛋白、Lp(a)和富含甘油三酯的脂蛋白是动脉粥样硬化的重要驱动因素，许多治疗都致力于降低它们的水平。
他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶，这是胆固醇合成的限速酶，从而增加肝脏中低密度脂蛋白受体的水平。它们被广泛应用于有效地降低低密度脂蛋白水平。然而，他汀类药物会有明显的副作用，如肌肉无力，也可能导致2型糖尿病。
依折麦布是一种NPC1L1转运体的抑制剂，是一种替代方法。
另一种选择是为分泌的蛋白酶PCSK9提供中和抗体，该蛋白酶通过阻断LDL受体的再循环来下调其受体。在大型随机试验中，PCSK9抑制减少了主要的心血管事件。
高Lp(a)是冠心病最强的常见遗传因素之一，它对他汀类药物治疗具有相对耐药性。最近，在一项针对286例冠心病患者的随机试验中，我们检测了一种针对肝细胞的高度特异性的反义寡核苷酸。该治疗导致Lp(a)的剂量依赖性下降高达80%，无显著不良事件，目前正在进行更大规模的临床试验来研究功能影响。
感染的潜力对通过调节炎症方面来治疗动脉粥样硬化的努力有限。然而，在冠心病患者中使用中和抗体靶向IL-1b的经典临床试验显示，心肌梗死和中风的风险显著降低了15%，而感染率仅略有增加。
最近的CANTOS研究证明，通过抑制IL-1b减少炎症反应可以在没有降脂作用的情况下降低血管风险。CANTOS研究进一步证实，接受canakinumab治疗的患者，心血管和全因死亡率显著下降，IL-6或hs-CRP的降幅最大，并且canakinumab在慢性肾病和糖尿病等高危人群中同样有效。
1. 靶向基因组治疗
基于CRISPR的技术的发展使对基因组的特定和永久的编辑成为可能。主要的问题是传递到感兴趣的细胞和潜在的脱靶效应。
CRISPR技术现在已被用于治疗镰状细胞性贫血和某些眼病，并且在动脉粥样硬化方面也有潜在的应用，如降低胆固醇水平。最直接的应用是消除有害基因的表达，而胆固醇代谢中一个明显的靶点是促进LDL受体周转的PCSK9蛋白。在一项研究中，脂质纳米颗粒被用来将CRISPR碱基编辑器传递到食蟹猴的肝脏，单次注射后，肝脏中PCSK9的表达几乎完全下调，同时LDLL胆固醇降低了60%。与需要重复注射的基于抗体的PCSK9减少相比，这种变化保持稳定，提供了“一个和一个完成”的优势。
与此相关，有可能采用类似于某些SARS-COV-2疫苗的方法，通过编辑或传递mRNA来增加理想基因的表达。虽然对生殖系的编辑现在是可行的，但一些生物学和伦理问题仍然存在，而且它肯定不会在不久的将来被使用。
RNAi技术是一种可以特异性剔除或关闭特定基因的表达的技术，现已开发出纳米颗粒（NP）平台用以递送RNAi，对相关疾病进行靶向性治疗，如小干扰RNA（siRNA）等。
2. 针对老化
有证据表明，克隆性造血过程中常见的某些突变具有促炎特性，这提高了它们可以被靶向的可能性。
越来越多的证据表明，巨噬细胞在衰老过程中经常发生的全身炎症中起着重要作用，因此，靶向巨噬细胞免疫代谢来调节功能和极化是一种可以探索的治疗策略。
如上所述，有证据表明衰老参与了动脉粥样硬化，至少在小鼠中是这样。衰老剂是杀死衰老细胞的药物，在糖尿病和其他疾病的动物模型中显示出了巨大的前景。最近的一项研究表明，针对衰老细胞的嵌合抗原受体(CAR)T细胞也可能是有效的抗衰老因子。
3. 靶向肠道微生物群
调节肠道微生物群作为CAD治疗靶点的潜力正在积极探索中。益生菌和益生元通常被使用，但它们是否直接影响人类的总体微生物组成尚不清楚。膳食调节可以明显影响循环微生物代谢物的水平；例如，植物性饮食可以降低TMAO水平，增加短链脂肪酸水平。产生TMA的细菌裂解酶的抑制剂已经被开发出来，并且在动物模型中对抑制TMAO水平非常有效。
跨多个器官的基因活性用于推断网络模型
遗传（遗传）和环境风险变异的基因调控共表达网络（GRNs）将组织内和组织之间的基因组织成与冠状动脉粥样硬化病因相关的生物过程和分子功能组。
[1] Bjrkegren, J. L. M. , & Lusis, A. J. (2022). Atherosclerosis: Recent developments.
