消化内镜超级微创手术在食管肿瘤性疾病中的应用

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-7157.2022.01.021

基金项目：国家重点研发计划（2016YFC1303601）

作者单位：100853 北京，解放军总医院第一医学中心消化内科医学部

通信作者：令狐恩强，Email：[e-mail]

【摘要】 区别于传统开放手术及微创手术，超级微创手术的最大优势是能够保持解剖结构完整的同时治愈疾病，最大程度保留人的自然生理状态。对于无淋巴结转移风险或转移风险较低的食管肿瘤性疾病，消化内镜超级微创手术应用广泛。本文就消化内镜超级微创手术在食管肿瘤性疾病中的具体应用和研究新进展进行综述。

【关键词】 超级微创手术；食管鳞癌；Barrett食管；食管腺癌；食管黏膜下肿瘤

超级微创手术（super minimally invasive surgery，SMIS）是2016年令狐恩强教授提出的新概念，其具体定义为：对需要手术干预的疾病或长期药物治疗效果不理想的疾病，在保留人体器官结构完整性的基础上，切除病变或祛除病灶，达到治愈疾病目的的手术［1-2］。SMIS通过自然腔道、隧道通道、多腔隙通道及穿壁通道等四条通道和数十种方法治疗疾病，其理念已被世界内镜组织和中华医学会消化内镜学分会接受并建立了相应的学会组织。区别于传统开放手术和微创手术，SMIS最大的优势是能够保持器官解剖结构完整的同时治愈疾病，最大程度的保留人的自然生理状态，使患者达到治愈疾病、恢复如初的理想状态。

根据WHO分类，食管肿瘤性疾病可分为上皮性肿瘤及非上皮性肿瘤［3］。对于术前评估无淋巴结转移风险或转移风险较低且可能被完整切除的食管肿瘤性病变，消化内镜SMIS有着较为广泛的应用。基于SMIS的四条通道来分类，消化内镜SMIS经自然腔道主要指通过食管单通道完成的手术，包括：内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）、多环套扎黏膜切除术（multi-band mucosectomy，MBM）、内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）以及内镜黏膜下挖除术（endoscopic submucosal excavation，ESE）、内镜下全层切除术（endoscopic full—thick resection，EFTR）；而隧道通道主要包括内镜隧道式黏膜下剥离术（endoscopic submucosal tunnel dissection，ESTD）及黏膜下隧道式内镜切除术（submucosal tunnel endoscopic resection，STER）；而内镜联合胸腔镜手术则属于多腔隙双通道SMIS［4］。目前对于消化内镜SMIS的适应证、应用及突出优势有了新的认识。本文就消化内镜SMIS在食管肿瘤性疾病中的具体应用和研究新进展进行综述。

一、针对食管上皮性肿瘤

对于食管上皮性肿瘤，消化内镜SMIS主要用于术前经充分评估无淋巴结转移或淋巴结转移风险很低的早期和浅表性食管癌及癌前病变［5］。而淋巴结转移风险则与肿瘤浸润深度密切相关，Maes等［6］报道，在浅表性食管鳞癌中，病变累及M3（黏膜肌层）淋巴转移的风险为1%~9%、浸润至SM1（黏膜下层的上1/3）及SM2（黏膜下层的中1/3）分别为8%~27%和15%~35%；而在Barrett食管和食管腺癌中，病变局限于M1（上皮层）淋巴转移的风险不足1%，若累及SM1及SM2则分别为1%~8%和16%~35%。鉴于淋巴结转移的风险随浸润深度而增加，日本食管学会发布的指南［7］指出，肿瘤累及M1和M2（固有层）是内镜切除（endoscopic resection，ER）的绝对适应证，浸润至M3和SM1是ER的相对适应证。一项回顾性研究发现，对于肿瘤病变浸润SM2的患者，ER术后的总体生存率和无复发生存率与浸润至M3和SM1的患者基本一致，因而将浸润至SM2定义为ER的拓展适应证，不过尚需更大样本的前瞻性研究进一步论证［8］。针对食管上皮性肿瘤的具体术式而言，消化内镜SMIS可细分为食管单通道的EMR、MBM、ESD以及隧道通道的ESTD。

1.内镜下黏膜切除术（EMR）:  作为西方国家重点推荐的技术，EMR兼具诊断和治疗的双重功能，广泛应用于早期食道肿瘤的诊治中，无论是标准EMR还是由此发展创新出的一系列EMR方法，其基本原理均为黏膜下注射，使黏膜层与固有肌层分离，然后辅以圈套器、套扎器、透明帽等器械切除局部隆起的黏膜［9］。美国胃肠病学会指南［10］及欧洲胃肠内镜学会指南［11］均推荐EMR作为早期巴雷特食管腺癌的一线治疗方法，特别是针对<15 mm的病变。而对于直径稍大的病变，尽管分片黏膜切除术（endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR）可以达到切除病灶的目的，但是EPMR无法实现整块切除，进而影响病变准确的病理学评估。我国制定的《巴雷特食管及其早期腺癌筛查与诊治共识》［12］指出，对于直径≥ 20 mm 的病灶不推荐EMR治疗。

一项回顾性研究发现，EMR对于累及黏膜层的病变完全切除率为98%，患者5年无复发生存率为88.4%［13］。Hauge等［14］的前瞻性研究以QLQ-C30问卷和QLQ-OG25问卷评估生活质量，EMR术后2年患者的生活质量良好。这也体现出消化内镜SMIS兼顾生存率和生存质量的突出优势。

2.多环套扎黏膜切除术（MBM）: MBM最初用于食管静脉曲张的治疗，随着近些年的发展，现也用于早期食管癌的内镜治疗，其优点为不需要黏膜下注射，损伤较小，可行多次黏膜切除［15］。其具体方法为：内镜下安装多环黏膜套扎器，对病变组织负压吸引后以橡皮圈套扎形成假息肉，而后以圈套器进行高频电切除［16］。段志英等［17］报道的研究发现，对于早期食管癌及癌前病变，MBM与透明帽辅助下EMR的完全切除率、并发症发生率及治疗成功率相近，而MBM组切除病变长度、切除病变周径大于后者（3.4 cm vs 1.95 cm，P＜0.01；33.3% vs 16.67%，P＜0.01），同时治疗时间更短、治疗费用更低，显示出MBM具有切除范围大、治疗用时短、易于掌握、花费少等优点。在另外一项旨在分析MBM与透明帽辅助下EMR治疗早期食管癌及癌前病变临床效果的随机对照研究中，也得出了类似的结论［18］。一项多中心回顾性研究发现， MBM治疗效果与ESD相当，在内镜技术薄弱、医疗相对落后的地区可在一定程度上作为ESD的替代治疗手段［19］。

3.内镜黏膜下剥离术（ESD）: ESD是20世纪90年代中后期自EMR的基础上发展而来，与EMR相比，ESD的最大优势在于可以实现整块切除，从而对病变的深度和切缘进行准确的病理分析［20］。其基本流程为：首先标记病灶，黏膜下注射使病灶充分抬举后环周切开黏膜，黏膜下剥离完整切除病灶，最后处理创面血管及检查病灶边缘［21］。一项对比EMR和ESD治疗浅表性食管癌疗效的荟萃分析发现，ESD的整块切除率和治愈性切除率明显高于EMR（97.1% vs 49.3%，P＜0.001；92.3% vs 52.7%，P＜0.001），局部复发率明显低于EMR（0.3% vs 11.5%，P＜0.001）［22］。Zhu等［23］报道了一项平均随访时间为42个月的研究，共纳入了84例病理分期为T1N0M0的食管癌患者，ESD术后3年、5年的疾病特异性生存率分别为100%、90.8%。Miyamoto等［24］研究证实了ESD治疗老年食管鳞癌的有效性与安全性，该回顾性研究发现80岁以上患者术后3年总体生存率为98%，80岁以下患者术后3年总体生存率为96%，生存结果具有可比性；而在延迟性出血、穿孔、肺炎、住院时间等方面无显著差异。

对于早期食管腺癌的治疗选择东西方学界存在明显分歧，前文已述欧美更推崇EMR，而2020年日本胃肠内镜学会发布的食管癌指南［25］则推荐ESD是更优于EMR的浅表性食管腺癌治疗选择。对于早期食管鳞癌，欧洲胃肠内镜学会指南［11］推荐ESD作为首选治疗，EMR可用于<10 mm的病变。Han等［26］发表的一项系统评价指出，对于>20 mm的病灶，ESD的整块切除率、完全切除率和治愈性切除率较EMR更高，复发率较EMR更低。当然，需要注意的是ESD操作难度较高、学习周期长、未完全普及展开，EMR也可以作为切除>20 mm食管病灶的备选方法［27］。

4.内镜隧道式黏膜下剥离术（ESTD）: 消化内镜隧道技术（digestive endoscopic tunnel technique，DETT），将消化管道管壁由1层变为2层，在治愈疾病的同时保证人体结构的完整，突破了消化内科与传统外科的界限，自2009年提出以来，在SMIS的发展中起到了里程碑式的作用［28］，其中针对食管环周病变的ESTD是运用DEET的重要术式。其基本原理是利用内镜在消化道黏膜下建立一条位于黏膜肌层与固有肌层之间的通道，通过该通道对黏膜层食管肿瘤性疾病进行诊疗［4］。ESTD主要适用于大于食管1/3周且符合食管早癌及癌前病变内镜治疗适应证的病变，根据病变环周程度又可细分为单隧道ESTD和双隧道ESTD［29］。一项纳入150例食管大面积浅表性肿瘤患者的回顾性研究发现，与ESD相比，ESTD剥离速度更快，该研究同时还发现术中不良时间与手术时长密切相关［30］。另一项纳入17项研究共计1 161例患者的荟萃分析发现，较之ESD，ESTD的整块切除率、完全切除率更高、剥离速度更快，同时并发症发生率更低［31］。

食管环周病变术后极易发生食管狭窄，严重影响患者术后生活质量。既往预防狭窄主要有局部或全身应用激素、内镜球囊扩张等非组织工程学的方法［32］，无法在生理功能上完全替代受损的黏膜组织，同时操作本身也可能导致患者不适和并发症发生。而SMIS的治疗理念即为患者实现“治愈疾病、恢复如初”的自然生理状态，基于此目标，内镜下自体皮片移植术预防内镜治疗食管环周病变术后狭窄取得了确切的疗效［33］，更为重要的是能够从结构上修复食管腔的自然形态。

二、针对食管SMTs

食管黏膜下肿瘤（submucosal tumor，SMTs）来源于黏膜层以下间叶组织，可起源于黏膜肌层、黏膜下层及固有肌层，属于非上皮性肿瘤，包括：平滑肌瘤、纤维瘤、颗粒细胞瘤、间质瘤、脂肪瘤、淋巴管瘤等，多数为良性病变［34］。针对食管SMTs，消化内镜SMIS可以在保证瘤体包膜完整的同时，实现完整切除。具体手术方法可分为食管单通道的ESE、EFTR以及借助隧道通道的STER和借助多腔隙通道的内镜联合胸腔镜手术。

1.内镜黏膜下挖除术（ESE）: ESE技术衍生发展于ESD，其标记、黏膜下注射流程与ESD一致，而后纵行切开病变外侧黏膜，逐步剥离，挖除瘤体，最后处理创面，观察有无出血和穿孔［35］。王震凯等［36］回顾性研究发现，内镜套扎器辅助ESE对于直径＜20 mm的SMTs较为安全有效，18例食管SMTs患者均实现整块切除，术后无穿孔、出血等并发症出现，远期随访均未复发。另一项较小样本的回顾性研究发现，ESE对于直径＞30 mm的食管SMTs可实现完全切除，但多数患者术后出现食管纵隔瘘、创面延迟愈合等问题，延长了患者的住院时间［37］。根据我国2018年制定的SMTs诊治专家共识［38］，ESE一般适用于内镜圈套切除困难、直径＜20 mm的SMTs及术前检查确定肿瘤突向腔内直径≥20 mm的SMTs。

2.内镜下全层切除术（EFTR）: 针对食管SMTs，EFTR的适应证主要为：起源于固有肌层、CT检查发现肿瘤突向浆膜下或部分腔外生长以及直径＞50 mm无法行STER治疗［38］。根据术中暴露胸腹腔与否，EFTR又可细分为暴露EFTR和非暴露EFTR，目前暴露EFTR在国内应用较多，其具体方法为：标记病变，切开黏膜及黏膜下层，予“主动穿孔”切除肿瘤连同消化道管壁全层，缝合创面，其中创面缝合是该技术的关键，按照创面大小可采取金属夹缝合、荷包缝合或网膜修补等不同手段［39-40］。Zhang等［41］的研究发现，EFTR对于食管及食管胃结合部的SMTs能够实现整块切除，6例患者置入金属支架后，穿孔均完全愈合。另一项纳入5例食管SMTs的回顾性研究发现，EFTR的完全切除率为100%，所有患者均以荷包缝合成功修复食管黏膜［42］。

3.黏膜下隧道式内镜切除术（STER）: 与ESTD一致，STER的技术基础也是DEET，即利用黏膜下隧道切除固有肌层起源的食管SMTs。STER切除食管固有肌层来源肿瘤的适应证主要是横径＜ 35 mm、经超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）、CT 等评估与周边无粗大血管包绕的良性病变［29］。随着STER技术的愈加成熟，其适应证已不再完全局限于肿瘤横径＜35 mm。一项纳入10例患者的回顾性研究发现，STER对于食管中下段巨大平滑肌瘤（35~140 mm）也是安全有效的， 术后至少随访3个月所有患者均未发现食管平滑肌瘤复发［43］。需要指出的是，对于体积较大的SMTs需要分块经口取出，必然会增加手术难度和手术操作的时间，同时会增加固有肌层损伤的可能，这有悖于消化内镜SMIS的初衷。

陈瑶莉等［44］的研究发现，针对食管固有肌层来源肿瘤， STER的手术操作时间、住院时间、术中出血相比于ESE更低，同时STER具有更高的生活质量评分。另外，Chen等［45］一项回顾性研究也发现，STER和ESE对于固有肌层来源的食管SMTs疗效确切，相比而言，STER的手术时间和住院天数更短，并发症更低。针对食管SMTs、ESE 、EFTR及STER都存在一定的治疗局限和禁忌证，因此，治疗选择要综合考虑病变大小、位置、生长方式以及内镜医生的临床经验。

4. 内镜联合胸腔镜手术: 区别于以往传统概念上的“双镜联合手术”，自从属的角度来看是胸腔镜占据主导作用，而内镜则更多的扮演了定位、固定、规范操作等辅助角色［46］。消化内镜SMIS中的内镜联合胸腔镜手术，是指通过多腔隙通道即食管腔和胸腔，发挥内镜和胸腔镜的各自优势和特点，相互配合完成的手术［4］，具体术式可分为胸腔镜辅助内镜下切除术和内镜辅助胸腔镜下切除术。

胸腔镜辅助内镜下切除术是以内镜切除瘤体，胸腔镜辅助缝合创面，切除标本从内镜取出，其优点是可以降低单纯内镜操作潜在的手术风险，应对可能出现的穿孔、出血等并发症［34，38］。与胸腔镜辅助内镜下切除术不同，内镜辅助胸腔镜下切除术先以内镜建立黏膜下隧道而后以胸腔镜完成切除，标本自胸腔镜取出。Dong等［47］报道了利用该手术安全切除大小为80 mm×30 mm的食管平滑肌瘤，具体方法为首先以STER将肿瘤与被覆的黏膜剥离，随后在内镜引导下采用胸腔镜切除肿瘤与固有肌层之间残留的连接。Oyama等［48］也报道了利用该手术切除食道巨大平滑肌瘤的个案。无论是胸腔镜辅助内镜下切除术还是内镜辅助胸腔镜下切除术，其操作本身并不破坏器官完整性，并且发挥了两种腔镜的独特优势，实现超级微创“1+1＞2”的效果。

可见消化内镜SMIS在食管肿瘤性疾病中有着广泛的应用，可以基于手术通道分类，也可按照针对疾病的种类加以区分（表1）。

三、与外科手术的对比

消化内镜SMIS区别于传统的ER，并不是所有的ER均可称为消化内镜SMIS，也并不是所有的外科腔镜手术都被排除在SMIS之外。SMIS的概念更多的是基于手术理念区别于传统开放式手术和微创手术，避免因器官缺失及重建后结构、环境的改变，而造成患者生活质量的下降。因而SMIS针对食管肿瘤性疾病的治疗目标不仅局限于术后长期生存和无复发，更突出的优势体现在生活质量和生活方式之上。在目前已发表的消化内镜SMIS的研究中，有一部分针对食管肿瘤性疾病与外科手术进行了比较。

对于食管上皮性肿瘤，Min等［49］的研究发现，在120对倾向性得分匹配队列中，ESD组和食管切除术组的5年总体生存率、疾病特异性生存率和无复发生存率分别为93.9%和91.2%，100%和97.4%，92.8%和95.3%，生存结果差异无统计学意义（P>0.05），但是后者的并发症发生率明显高于ESD组。Lee等［50］的研究发现，ESD组和食管切除术组的5年总体生存率和无复发生存率无明显差异， ESD组并发症发生率显著低于后者，同时住院时间也明显短于外科组。而在另外一项更大样本的回顾性研究中，ESD组与食管切除术组的总体生存率、疾病特异性生存率和无复发生存率无明显差异，同时ESD患者的手术时间、术后住院天数和住院费用均更低［51］。可见，针对无淋巴结转移或淋巴结转移风险较低的食管早癌，消化内镜SMIS与外科手术的生存结果基本一致。

随着腔镜系统和手术器械的发展，外科手术由传统开放手术也迈进了微创手术的阶段，微创手术具有应激反应轻、患者痛苦少、术后恢复快、并发症发生率低等明显优势［52］，但是无论是传统开放手术还是微创手术，其手术模式均为切除发生病变的器官，对患者生活质量影响较大。一项纳入了9项研究的荟萃分析发现，微创手术组的总体健康状况、躯体功能、疲劳和疼痛等指标优于开放手术，但是这种优势仅体现在术后3个月短期随访中，在更长的随访中两组的上述指标没有明显差异［53］。据此可见，微创手术较传统开放手术在术后长期生活质量的对比中并没有体现出明显的优越性。

一项对比ESD和外科手术治疗早期巴雷特食管腺癌术后生活质量的横断面研究发现，接受外科手术的患者在EORTC-OES18问卷中有更多反流以及与饮食相关的问题，与之对应的是ESD患者在WOCS问卷中更担心肿瘤的复发［54］。而在另外一项采用EORTC QLQ-C30问卷的回顾性研究发现，ESD在总体健康状况、社会功能方面明显高于外科手术组，同时后者在疲劳、食欲下降、经济影响等单项指标中表现的更加明显［55］。而目前尚缺乏消化内镜SMIS与外科手术术后生活方式的对照研究。

针对食管SMTs，一项随机对照研究发现，STER手术耗时短、手术费用低，安全性优于胸腔镜下摘除术（video-assisted thoracoscopic enucleation，VATE），但对于横径>35 mm的食管SMTs推荐选择VATE［56］。贺德志等［57］的回顾性研究共纳入97例食管固有肌层肿瘤患者，该研究发现对于横径＜35 mm的肿瘤，STER与VATE完全切除率基本一致，但STER的手术操作时间和术后住院时间明显短于VATE；对于横径＞35 mm的肿瘤，VATE的完全切除率则高于STER。

当然需要指出的是，就VATE本身而言，手术仅摘除病变，不改变食管的解剖结构，从宏观上也属于SMIS的理念，仅从具体术式与操作方法上区别于本文综述的消化内镜SMIS，SMIS理念下具体手术的命名，应包含“位置+疾病（分期）+SMIS（术式）”诸要素［28］。以消化内镜SMIS中ESD治疗早期食管癌举例，该手术应该命名为“食管早癌（T1aN0M0）经口超级微创切除术”。

四、未来展望

综上所述，消化内镜SMIS在食管肿瘤性疾病中有着广泛的应用，作为完全区别于传统外科和微创外科以切除器官为代价的手术新模式，消化内镜SMIS必将在早期消化道肿瘤的治疗中发挥更大作用。而对于SMIS理念，未来的应用也不局限于消化内镜领域，在呼吸系统疾病、泌尿系统疾病以及纵隔手术中也将得到广泛应用，也必将成为新时代医学发展的方向。

参考文献（略）

冯建聪，柴宁莉，令狐恩强.消化内镜超级微创手术在食管肿瘤性疾病中的应用［J/CD］.中华胃肠内镜电子杂志， 2022， 9（1）: 45-50.