医学美图：锯齿状息肉病综合征·SPS（附SSA/P相关）

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【锯齿状息肉病综合征】

  前言  

以往，结肠中具有锯齿状结构且无异型的增生性息肉（hyperplastic polyp；HP）不被认为是治疗对象，但是，除了HP以外，虽然具有锯齿状结构但与腺瘤同样具有细胞异型的病变也被发现，因此被称为锯齿状病变（serrated lesion；SL）。SL被认为是与作为癌前病变的腺瘤性病变不同的非肿瘤性病变，但是SL中存在具有癌变的potential，其癌变途径（serrated pathway）与腺瘤性病变的癌变（adenoma carcinoma sequence）不同。

随后，SL根据组织形态和细胞异型性，被分为classical HP（hyperplastic polyp）、TSA（traditional serrated adenoma）、SSA/P（sessile serrated adenoma/polyp）、MP（mixed polyp）等，特别是SSA/P多发生于右半结肠，与BRAF变异和高甲基化的微卫星不稳定性（microsatellite instability；MSI）癌具有共同特征，被认为是MSI癌的前病变。

SSA/P在新WHO分类（2019）中被记载为SSL（sessile serrated lesion），与日本的“大肠癌处理规章第9版”为基准的SSA/P不是完全相同的诊断标准。SSA/P、SSL都以隐窝的扩张、腺底部的异常扩张像为诊断标准所见，与SSL中隐窝呈锯齿状结构相比，SSA/P中发现了包含crypt fission的隐窝分支像。另外，SSL的定义是，microvesicular type hyperplastic polyp成分在病变的50%以下，SSL的所见出现在连续的2~3个隐窝时，分类为SSL；与此相对，SSA/P的定义是上述3个项目中的2个项目在病变的10%以上为阳性。

【PS】这段内容将在文末专题补充讲解，此处为了不喧宾夺主而暂时略过

  定义  

SPS（serrated polyposis syndrome）是SL在大肠内多发的疾病，作为大肠癌的高危人群，Williams等于1980年首次报告。SPS被定义为如下表所示的WHO的诊断标准，以前被认为是“非常罕见的疾病”，SPS这一概念最初被报告时，频率大约为每3,000人中就有1人（0.03%）。

▼ SPS的WHO诊断标准 ：

•  ① .至少在直肠附近有5个或更多的锯齿状肿瘤，所有这些肿瘤的直径为5mm或更大，并且有2个或更多的大小为10mm或更大的肿瘤。

•  ② .无论大小，只要满足全结肠有20个以上的锯齿状肿瘤，5个以上存在于直肠附近。

•   以上标准满足1条，就可以诊断为SPS.

另外，SPS与家族性大肠息肉病等不同，被认为不是遗传性疾病，实际上，家族内几乎没有发现SPS的病例。因此，在以前的HPS（hyperplastic polyposis）的WHO分类中，HPS的家族史被认为是诊断标准之一，但在2019年WHO的诊断标准中被删除了。

日本的一项研究数据显示：

组织类型为HP 41病变（14.1%）、SSA/P 160病变（55.2%）、TSA 35病变（12.1%）、tubular adenoma 49病变（16.9%）、Tis癌3病变（1.0%）、T1以上深癌2病变（0.7%）。Tis或T1以上深癌的癌部NBI扩大所见为JNET（the Japan NBI Expert Team）分类Type 1为1病变（20%）、Type 2B为3病变（60%）、Type 3为1病变（20%），pit pattern为II型1病变（20%）、IIIL型2病变（40%）、IV型1病变（20%）、VI型1病变（20%）。

  病例  

 1 .30多岁，女性，SPS病例：

▲a.白光内镜像：升结肠发现约10mm大的0-IIa型病变。b.白光内镜像：肝曲部发现约20mm大的0-IIa型病变，其对侧发现约5mm大的0-IIa型病变。c.白光内镜像：降结肠发现约20mm大的0-Ip型病变。d.NBI放大像：顶部为JNET Type 2A。e.NBI放大像：茎部为JNET Type 1。f.靛胭脂色素撒布像。g.结晶紫染色放大像：顶部为IV型pit pattern。h.结晶紫染色放大像：茎部为II型pit pattern。

▲顶部的上皮上发现了由大型，类圆形的腺管构成的肿瘤细胞；茎部的细胞呈锯齿状排列。

 2 .60多岁，女性，T1b癌并发SPS病例：

▲a.白光内镜像：盲肠发现直径30mm大的0-Is型病变。b.白光内镜像：病变表面覆盖有粘液，用水冲洗也不能除去粘液。c.靛蓝胭脂色素撒布像：该病变用ESD切除。d.切除标本。

▲病理组织学所见：tub1＞muc，pT1b，Ly0，V0，pHM0，pVM1。由于深部断端阳性，所以追加了外科手术，但没有发现肿瘤的残存。红框部强放大是由边界清晰的腺管的密集增生构成的高分化型腺癌，在一部分发现了粘液成分的产生。

 3 .40多岁，女性，SPS合并原病死例：

▲a.乙状结肠发现直径40mm大的病变。b.白光观察隆起部发红，周围发现扁平隆起。c.靛蓝胭脂色素撒布像.d.色素内镜扩大像（水晶紫染色）:隆起部为VI型高度不规则pit pattern。用ESD一次性切除了该病变。

▲病理组织学所见：tub1＞tub2＞por，pT1b（SM2：2,000µm），Ly0，V0，BD2，pHM0，pVM0。黄框部强放大像（HE染色）：类圆形到不规则形状的腺管相互融合，同时浸润增殖，并且上皮的serration残留，部分具有嗜酸性细胞质等，因此诊断为serrated adenocarcinoma。由于拒绝追加外科手术，每隔1年进行一次结肠镜检查和腹部CT，术后第45个月腹部CT指出淋巴结转移和肝转移，开始采用贝伐珠单抗（阿瓦斯丁®）+SOX疗法进行化学疗法，术后60个月因原病死亡。

  结果  

SPS的好发年龄一般认为是50~60岁，男女比例为4：1，男性较多。虽然SPS不是遗传性疾病，但也有报告认为RNF43是遗传性SPS的致病基因。关于环境因素，有人指出吸烟、肥胖、肠内细菌Fuso细菌可能是原因，推测与其说是单一的遗传性疾病，不如说是表观遗传因素和环境因素也参与的发病形式。

近几年的296例SPS患者的海外多设施前瞻性队列研究中，大肠癌的并发约为16%，累计发生率为1.9%。另外，也有报告指出，对每年接受结肠镜检查的152例SPS进行前瞻性研究的结果，3年间癌症占3%，advanced polyp占42%，其发生频率被指出包含了多少容易并发癌症的高危病例，是否是熟练使用内窥镜技术的设施，以及SPS的监测方法等所左右。

• Carballal S，Rodríguez-Alcalde D，Moreira L，et al.Colorectal cancer risk factors in patients with serrated polyposis syndrome：a large multicentre study.Gut 65：1829-1837，2016

• Rodríguez-Alcalde D，Carballal S，Moreira L，et al.advanced colorectal neoplasia during endoscopic surveillance in serrated polyposis syndrome 51：142-151 2019

SPS虽然是大肠癌的高发组，但可以认为，其作为家族性大肠腺瘤病那样的预防性大肠全摘手术的对象是否定的。另一方面，在欧美，支持积极预防性大肠全切除术的报告随处可见。近年来，建议在直径3mm以上的肿瘤消失之前，每隔3~6个月进行内镜治疗，彻底切除和肿瘤消失后每隔1~2年进行监测。

• Hazewinkel Y，Tytgat KM，van Eeden S，et al.Incidence of colonic neoplasia in patients with serrated polyposis syndrome who undergo annual endoscopic surveillance.Gastroenterology 147：88-95，2014

• East JE，Atkin WS，Bateman AC，et al.British Society of the colon and rectum.Gut 66：1181-1196，2017

SL发生癌变时，有时预后不良。因此建议对于：

 ① .大肠全体多发的肿瘤 

 ② .右半结肠发现的肿瘤 

 ③ .10mm以上的肿瘤 

 ④ .SSA/P 

 ⑤ .BRAF，KRAS，广泛的甲基化，MSI癌 

  有必要进行慎重的随访观察.

SPS虽然大肠癌的致癌风险很高，但是我们认为通过适当的内镜治疗计划和治疗后的监测是可以进行控制的。但是，由于SL的癌变病例也有预后不良的情况，所以风险分层和致癌机理的解明等是很重要的。

▼以下为补充内容▼

【PS】 SSA/P、SSL、SSLD相关问题的来龙去脉【补充内容】