黏膜黑色素瘤临床病理新进展

Flowers11 2022-06-20 发布于河南

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最新ＷＨＯ分类^［1－6］将黏膜黑色素瘤（Ｍｕｃｏｓａｌｍｅｌａｎｏｍａ，ＭＭ）分为黑色素瘤，ＮＯＳ、结节性黑色素瘤及黏膜雀斑样黑色素瘤，有的将促结缔组织增生性黑色素瘤（DM）列为亚型^［6］，ＤＭ除亲神经性外，Ｓ⁃100与ｐ53阳性，而神经纤维瘤均呈阴性^［7］。本文参考文献，就ＭＭ研究的最新进展及新版相关内容做一介绍。

命名

ＭＭ被定义为一种起源于非角化性湿黏膜（ｎｏｎ⁃ｋｅｒａｔｉｎｉｓｉｎｇｗｅｔｍｕｃｏｓａ）而非皮肤的黑色素细胞恶性肿瘤。最早于１８５９年由ＷｅｂｅｒＣＯ描述，直到2009年才正式被美国癌症联合会（ＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｉｎｔＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＣａｎｃｅｒ，ＡＪＣＣ）收录为独立病种，随后推出了特定的ｍｍＴＮＭ分期^［８］。请注意其正确表述，不是（鼻腔）黑色素瘤或（鼻腔黏膜）黑色素瘤，而是（鼻腔）黏膜黑色素瘤。

病因学

ＭＭ病因不明。可能起源于神经外胚层的树突状黑色素细胞，与先前存在的黏膜痣相关，通过连续性积累的遗传和分子改变而发生恶变。与皮肤黑色素瘤不同，ＭＭ与阳光暴露无关^［1，4］。

流行病学

ＭＭ占全部黑色素瘤的1％，鼻腔鼻窦肿瘤的4％。患者无性别差异，但发病率存在种族差异。可发生于任何年龄，70岁达高峰，而30岁以前罕见。Ｌｉａｎ等^［９］报道的706例国人中，鼻腔和鼻窦ＭＭ占23％，口腔占１５％。与其他部位相比，口腔ＭＭ出现区域淋巴结转移和肺转移的比例较高。尽管白种人皮肤黑色素瘤（ｃｕｔａｎｅｏｕｓｍｅｌａｎｏｍａ，ＣＭ）患者比日本高4～10倍，但在日本，头颈部ＭＭ占所有黑色素瘤的8％，而白种人为1％。口腔ＭＭ好发于腭部和牙龈，发病率具有显著的种族和地区差异，亚洲和非洲人群发病率显著高于西方国家^［1］。Ｌｅｅ等^［10］指出与口腔相比，鼻腔和鼻窦ＭＭ具有不同的临床行为和预后，鼻窦ＭＭ中ＮＲＡＳ和ＴＥＲＴ启动子突变率明显高于口腔ＭＭ（Ｐ＜ 0.05），属于不同的病种。Ｂｉｓｈｏｐ等^［11］分析了ＳＥＥＲ数据库中1988—2010年间诊断的不同解剖起源的黑色素瘤共229714例，其中ＣＭ为219890例；眼黑色素瘤7069例；ＭＭ共2755例，占所有病例的1.2％，女性多见，平均发病年龄67岁，而ＣＭ为55岁。ＭＭ发病率不足消化系统肿瘤的1％，但５年相对生存率更差，局部治疗似乎不足以控制病情，故将ＭＭ独立出来^［5］。ＭＭ占外阴及阴道恶性肿瘤的5％^［6］，患者平均年龄65岁。欧洲人外阴及阴道ＭＭ占所有黑色素瘤的1％，但在黑种人中高达25％。

临床病理分期

1970年Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅ^［12］将ＭＭ分为Ⅰ期（局限于原发部位：Ｎ0 ／Ｍ0 ）、Ⅱ期（伴颈部淋巴结转移：Ｎ＋／Ｍ0 ）和Ⅲ期（伴远处转移：Ｍ１）。该分类简洁明了，广受欢迎，缺点是没有考虑到局部扩展的程度，无视淋巴结受累情况，以至于75％～ 95％的患者被判为Ⅰ期。为此，Ｐｒａｓａｄ等^［13］基于浸润深度进行微观分级，分为3个水平（ｌｅｖｅｌ）：1 级为原位病变；2级浸润局限于固有层（局限浸润）；3级浸润肌肉、软骨和或骨（深部浸润）。2009年ＡＪＣＣ第７版设立ｍｍＴＮＭ，鉴于黏膜黑色素瘤的系统侵蚀性，它不再具有Ｔ１或Ｔ2期，而起点即为Ｔ3 。分类方式类似于间变性甲状腺癌，即没有Ⅰ和Ⅱ分期，仅保留Ⅲ期和 Ⅳ期，这意味着只要诊断为头颈部ＭＭ，就一定是晚期。Ⅲ期包括无局部或远处转移的黏膜疾病；Ⅳ期又分为“Ａ” “Ｂ”和“Ｃ”三类，其中ⅣＡ期包括Ｔ3 和Ｔ4ａ（伴或不伴局部转移和无远处转移的中度晚期疾病），ⅣＢ包括Ｔ4ｂ肿瘤（非常晚期的疾病，任何Ｎ临床阶段和无远处转移），ⅣＣ包括任何Ｔ和任何Ｎ临床阶段，但证实有远处转移。ＡＪＣＣ第8版将黏膜黑色素瘤和Ｍｅｒｋｅｌ细胞癌从皮肤癌中单独分出^［14］，与第７版相比，变化不多。不论交界痣恶变而来，还是一开始就发生（ｄｅｎｏｖｏ），尽管被删除^［15］，但此前中国专家组认为，头颈黏膜ＭＭ事实上存在早期，即具有Ｔ1 、Ｔ2期，具体分为：Ｔ1 ，原位黏膜ＭＭ（原位浅表扩散型）；Ｔ2ａ，肿瘤浸润黏膜固有层乳头；Ｔ2ｂ，肿瘤浸润黏膜固有层网状层。

临床表现

鼻腔ＭＭ最常见于鼻中隔和鼻侧壁，其次为鼻腔、鼻窦联合发生，也可单发于鼻窦，主要为上颌窦。主要表现为鼻塞、鼻出血或持续流涕等，类似鼻窦炎。口腔ＭＭ多见于腭部（44％）或牙龈（33％），其次为颊黏膜、口底和舌部。通常无痛性息肉状肿块，边界不清，可呈黑色、灰色或紫红色、红色。典型病变表现为多发或广泛的色素斑点伴结节性生长，约１／３的病例可见溃疡，骨侵犯常见，就诊时常为晚期。黏膜黑色素瘤早期临床症状也基本遵循皮肤黑色素瘤“ＡＢＣＤＥ法则”：Ａ—非对称（ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）；Ｂ—边缘不规则（ｂｏｒｄｅｒｉｒｒｅｇｕｌａｒｉｔｙ）；Ｃ—颜色变化（ｃｏｌｏｒｖａｒｉａｔｉｏｎ）；Ｄ—直径（ｄｉａｍｅｔｅｒ），要警惕直径＞ 4ｍｍ的色素斑；Ｅ—隆起（ｅｌｅｖａｔｉｏｎ），一些早期肿瘤会有轻微隆起，高出正常黏膜表面，Ｅ同时代表演进（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）。ＭＭ与其他色素沉着性病变不同，通常形成侵袭及破坏周围组织的肿块伴出血、疼痛或不适。生殖道ＭＭ依部位不同可表现为肿块、黄斑、无色素病变和／或出血。

病理学特征

６. １大体检查鼻腔ＭＭ表面常呈黑色、斑点或结节状。切面通常为均一的黑色或深色。口腔ＭＭ除去唇红缘，大部分存在于腭和齿龈的角质化黏膜中，早期表现为放射状生长阶段（ｒａｄｉａｌｇｒｏｗｔｈｐｈａｓｅ，ＲＧＰ），常表现为雀斑样单个细胞沿皮肤⁃黏膜的交界区生长（雀斑样黏膜黑色素瘤），但很快向下转为垂直生长期（ｖｅｒｔｉｃａｌｇｒｏｗｔｈｐｈａｓｅ，ＶＧＰ），病变常不对称，大小 1.5～4.0 ｃｍ。典型表现为溃疡性息肉样浸润灶，大部分病例存在色素沉积。肛管或阴道病变外形不规则，质地较软，色泽大多呈黑色或棕色，若中国水墨画，病变大小不一，小者呈斑点状，大的长至巨大，形成肿块伴溃疡及出血。缺乏色素者呈灰白或白色，但无黑色素性ＭＭ的原发瘤若发生转移，淋巴结转移灶或继发瘤也可含有黑色素而呈黑褐色，对诊断具有重要的提示作用。

６. ２光镜镜下可分成原位、侵袭型和混合型三种亚型。原位病变约占20％，单个细胞或形成痣状巢团，表面上皮可完整，伴或不伴佩吉特样播散（ｐａｇｅｔｏｉｄｓｐｒｅａｄ）；侵袭型细胞多形性明显，从圆形（ｒｏｕｎｄ）或未分化（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）、纺锤形／梭形（ｆｕｓｉｆｏｒｍ／ｓｐｉｎｄｌｅ）、上皮样（ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄ），到多边形／多形性（ｐｏｌｙｈｅｄｒａｌ／ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ）、小细胞（ｍｉｃｒｏｃｙｔｉｃ）、浆细胞样（ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ）、横纹肌样（ｒｈａｂｄｏｉｄ）或它们的组合，排列成实性（ｓｏｌｉｄ）、血管外皮瘤样（ｐｅｒｉｔｈｅｌｉｏｍａｔｏｕｓ）、车辐状（ｓｔｏｒｉｆｏｒｍ）、腺泡状（ａｌｖｅｏｌａｒ）、假乳头状（ｐｓｅｕｄｏｐａｐｉｌｌａｒｙ），可伴佩吉特样播散及间质浸润，细胞非典型明显，可见显著核仁，也可缺乏。核分裂活跃，常＞10／10ＨＰＦｓ；混合型者在侵袭型病灶边缘交界处或上皮⁃间质界面往往可见残存的原位ＭＭ区域，成为原发性ＭＭ的诊断线索。可见卫星病灶，与肿瘤相邻。ＭＭ光镜下诊断的可靠依据是细胞胞质中或间质内见到黄褐色色素颗粒，粗细不一，大小不等，不折光。6％～ 50％的色素极少称为少色素性（ｍｉｎｉｍａｌｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）、寡色素性（ｏｌｉｇｏｍｅｌａｎｏｔｉｃ）或无色素性黑色素瘤（ａｍｅｌａｎｏｔｉｃｍｅｌａｎｏｍａ），极易误诊，尤其在活检小标本或未做免疫组化时。所谓的无色素性很可能是个懒人式的伪概念，多取材或高倍镜下（电脑采图系统屏幕中比镜头下更容易观察）总能看到一些色素，不要误认为含铁血黄素。侵犯上皮、上皮“交界性”变化、八字形或芽瓣状核及大核仁是其组织学特征性改变。形态似癌非癌、似肉瘤非肉瘤所谓的四不像，肿瘤细胞从大到小，从圆形到梭形，从规则到奇异乃至多核巨细胞，从富于色素到缺乏色素，同一病例中多种组织结构和细胞形态混合存在，镜下几乎囊括了所有恶性肿瘤的组织结构或细胞学改变。近年来ＭＭ发病率上升，很可能归功于免疫组化的进展，缺乏标记物的情况下，曾经的一些ＭＭ或许误认为是癌或肉瘤。个体化治疗要求精准诊断，所以标记非常重要。

６. ３免疫组织化学Ｓ⁃100并非特异性指标，联合应用ＨＭＢ4、ＭｅｌａｎＡ、ＭＩＴＦ及ＳＯＸ⁃10等有助于诊断与鉴别诊断。

６. ４分子病理学对分子靶向治疗至关重要，分子分型是传统解剖分期、组织学分类和分级的有益补充^{［16－18］} 。与积累性日光损伤（ＣＳＤ）引起的皮肤黑色素瘤相比，ＭＭ体细胞突变负荷低，ＫＩＴ和ＮＲＡＳ突变多而ＢＲＡＦ突变少（＜10％）^［2，11］。原发灶及转移灶之间存在ＢＲＡＦ突变差异，表明肿瘤内存在异质性。有人发现，直肠黏膜黑色素瘤可能与ＨＰＶ感染相关^［19］。

诊断与鉴别诊断

ＭＭ是罕见、形态多样具有高度侵袭性的肿瘤，常因缺乏黑色素和部位隐藏而导致误诊或漏诊。典型临床症状和体征是诊断第一手资料，影像学及实验室检查是必要的辅助方法，而病理检查是ＭＭ确诊的金标准，术前或术中的病理检查，不仅直接决定手术方式，而且影响患者预后。首先必须排除其他部位的黑色素瘤转移。肿瘤边缘正常黏膜有非典型的痣细胞或色素增多是诊断黏膜原发恶黑可靠依据。原发者多呈孤立性息肉状，与表皮有“交界性” 活动，而转移者多有其他部位原发病灶。显著的核仁或大而多色的细胞核，显得很突出，但也不必刻意强调核仁，因为有的ＭＭ缺乏此种特征。非皮肤部位形态怪异的恶性肿瘤，永远都不要忘记黏膜黑色素瘤。光镜下胞质中或间质内见到黄褐色、粗细不一、大小不等的不折光的色素颗粒为可靠依据。有时候色素过多，以至于影响观察，可行脱色素处理。上皮样型需与非角化鳞状细胞癌、低分化腺癌等鉴别；小细胞型需与非霍奇金淋巴瘤、嗅母细胞瘤、小细胞癌、鼻窦未分化癌、ＮＵＴ癌、横纹肌肉瘤、Ｅｗｉｎｇｓ／ＰＮＥＴ等鉴别；梭形细胞型需与纤维源性、肌原性、神经源性、成骨源性肉瘤（如骨肉瘤）以及肉瘤样癌鉴别。黑色素细胞的数量、位置、厚度及非典型对前驱病变等的鉴别诊断具有一定意义。黏膜雀斑样黑色素瘤的单个细胞常沿黏膜鳞状上皮交界面呈流水样雀斑状生长，细胞有异型，仅晚期出现嵌套及佩吉特样散布到上皮细胞的趋势。黏膜雀斑被定义为基底角质形成细胞色素过度沉着性斑块，黑色素细胞数量增加，而黏膜黑变病的黑色素细胞数量并不增加，黏膜雀斑缺乏黑色素细胞巢，与雀斑样痣及原位黑色素瘤不同，后者非典型增生的细胞广泛而连续性增生，厚度增加但基膜完整，缺乏上皮及间质浸润，而ＭＭ肿瘤细胞具有向黏膜表面浸润的现象，常并发糜烂甚至溃疡。

治疗

浸润厚度（Ｂｒｅｓｌｏｗｔｈｉｃｋｎｅｓｓ或Ｃｌａｒｋ’ ｓｌｅｖｅｌｓ）及核分裂数是最重要的预后因素，应根据发病部位、肿瘤分期采取综合策略。完整切除是关键，若手术切缘无法达到充分阴性，应着重于控制局部疾病和减少远处转移。对于复发而无远处转移的患者，可首次合理切除肿瘤，再行二次手术巩固疗效，也可用Ｍｏｈｓ显微外科术或消融术（ａｂｌａｔｉｖｅｓｕｒｇｅｒｙ）。研究表明，手术和内镜切除患者的总体生存率（Ｐ＝ 0.66）和无病生存率（Ｐ＝0.73）并无显著差异。ＣＴ及ＭＲＩ在确定可切除性方面至关重要，Ｔ上ＭＭ表现为低信号，预加权Ｔ２加权图像１图像可增强。ＰＥＴ／ＣＴ可判断ＭＭ的临床分期（ｃＴＮＭ）、转移或复发。多学科协作（ＭＤＴ）包括完善术前评估、合理确定手术方式和切除范围以及必要的术后综合性治疗。对于无法切除的ⅣＢ和ⅣＣ期患者，可选用全身治疗。放疗可改善区域治疗，但不能减少整体生存率。分子靶向治疗^{［16－18］} 如ＰＤ⁃１加阿西替尼（ａｘｉｔｉｎｉｂ）已经取得不菲的效果^［18］。

预后

总体上ＭＭ预后较差，5年生存率不足30％。影响预后的因素包括肿瘤浸润深度、是否存在淋巴结转移、神经侵犯及癌基因异常等。患者年龄60岁以上、复发病例及肿瘤最大径＞3ｃｍ预后较差。当肿瘤伴有深处浸润、坏死及血管受累时，提示预后不良。在皮肤，Ｃｌａｒｋ侵袭水平和Ｂｒｅｓｌｏｗ浸润厚度仍然是黑色素瘤预后的主要指标，但对于于黏膜黑色素瘤由于送检的标本常破碎，无法进行完整、准确地评估切缘，应用受到局限。皮肤黑色素瘤浸润厚度 ≤1.0ｍｍ，推荐安全切缘为1ｃｍ；厚度在1.01～ 2ｍｍ时，安全切缘为1～2ｃｍ；厚度＞2 ｍｍ时，安全切缘为2ｃｍ，而头颈部、消化系统及女性生殖器官ＭＭ受限于复杂的解剖结构，扩大切除的边缘很难做到与皮肤一致，因此必须根据解剖部位来综合考虑，推荐术中镜下评估，安全切缘至少为2ｍｍ。对于ｃＮ０患者，不建议行选择性淋巴结清扫，而淋巴结临床阳性患者，在原发灶扩大切除的基础上，应行区域颈淋巴清扫术。

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作者

方三高-上海金域医学检验所有限公司病理科

魏建国-浙江省绍兴市人民医院病理科

陈真伟-浙江省金华市中心医院病理科

许春伟-南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科

本文引用于《诊断病理学杂志2022年5月第29卷第5期》