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《Journal of Neurooncology》杂志2022 年6月 17日在线发表加拿大多伦多Odette Cancer Centre, Sunnybrook Health Science Centre,的Badr Id Said, Hanbo Chen , Katarzyna J Jerzak ,等撰写的《曲妥珠单抗emtansine增加立体定向放射外科治疗HER2 +乳腺癌脑转移诱导放射性坏死的风险Trastuzumab emtansine increases the risk of stereotactic radiosurgery-induced radionecrosis in HER2 + breast cancer》（doi: 10.1007/s11060-022-04055-y.）。
简述: 本研究中，我们研究了HER2 +(人表皮生长因子受体2)合并脑转移瘤(BrM)患者接受立体定向放射外科(SRS)治疗后与放射性坏死(RN)相关的因素。 乳腺癌是最常见的脑转移性肿瘤之一，10 - 30%的转移性患者发生脑转移(BrM)。转移性HER2 +(人表皮生长因子受体2)乳腺癌患者发生BrM的风险特别高，累计发病率达50%。这种高发病率被假设是由于HER2导向的全身治疗提高了总体生存率，中枢神经系统(CNS)穿透性相对较差，以及HER2 +乳腺癌向大脑转移的生物学倾向。 在过去的10 - 15年里，BrM的治疗已经发展成为一种复杂的跨学科方法，包括外科手术、立体定向放射外科治疗(SRS)、分割立体定向放射治疗(FSRT)、全脑放疗(WBRT)和全身治疗。特别是SRS治疗，由于其优越的局部控制和神经认知保留，已成为有限体积BrM患者的主要治疗方法。然而，最近，许多HER2靶向治疗，包括曲妥珠单抗-偶联药物(T-DM1)，已被证明对BrM具有显著的颅内活性。 T-DM1是一种抗体药物偶联物，由人源化单克隆抗体曲妥珠单抗与细胞毒性抗微管药物恩坦辛(DM-1)共价连接而成。抗体将细胞毒性药物导向HER2受体，从而使正常组织免遭破坏，并通过化疗药物直接靶向肿瘤。 FDA于2013年批准T-DM1作为二线药物用于治疗HER2 +转移性乳腺癌患者，这是基于EMILIA试验的结果。虽然最初认为T-DM1的生存优势主要是由于其颅外活性，但越来越多的证据支持T-DM1的颅内活性。在EMILIA试验中登记的之前接受过BrM治疗并接受T-DM1治疗的患者与对照组患者相比，总体生存期显著改善(中位26.8个月vs. 12.9个月)。最近，在一项单臂KAMILLA试验的探索性分析中，所有患者都接受了T-DM1治疗，67例在研究开始时未接受放疗的BrM患者中，49%的患者的BrM大小减少超过30%。 由于大多数化疗药物的CNS穿透性较差，它们与BrM患者SRS的潜在相互作用并不是主要考虑因素。然而，考虑到T-DM1穿透大脑的能力，其与大脑SRS的潜在相互作用和对CNS功能的影响是潜在的问题。 放射性坏死(RN)是SRS治疗的一种严重并发症，可导致高达10%的患者出现显著的神经系统症状。传统上与RN相关的临床和剂量因素包括病变体积、RT剂量和既往WBRT史。最近，多个研究小组报告的初步研究结果表明，在接受SRS治疗的HER2 +转移性乳腺癌患者中，T-DM1暴露与RN之间存在潜在关联。然而，这些研究受到小样本量的限制，并且没有对混杂因素如与RN相关的已知临床和剂量测量变量进行调整。 在我们的研究中，我们分析了在迄今为止接受SRS治疗的最大的HER2 +转移性乳腺癌患者队列中，T-DM1和与RN相关的相关临床/剂量因素之间的关联。 方法: 从一个机构数据库中筛选2010-2020年接受SRS治疗的HER2 +乳腺癌BrM患者。根据连续成像和/或组织学确定每个治疗的BrM的RN发生率。通过单变量和多变量分析(MVA)研究与RN相关的因素，如年龄、RT剂量、BrM体积和曲妥珠单抗-药物偶联体(Trastuzumab Emtansine，T-DM1)的启动。 研究中的所有患者接受(瑞典斯德哥尔摩Elekta AB)ICON型伽玛刀SRS 治疗和/或(瑞典斯德哥尔摩Elekta AB)配备CT图像引导和机器人治疗床的4 - 5毫米多叶准直直线加速器系统(Linac)的FSRT。肿瘤目标的轮廓在体积(1毫米切片厚度)磁共振成像(MRI)扫描的T1后钆对比序列。计划靶体积(PTV)取决于所使用的治疗技术类型:基于锥形束Linac SRS患者固定在无框架系统中为1毫米边缘扩展，使用标准热塑性面罩接受FSRT的患者为2毫米边缘扩展，而基于框架接受伽玛刀治疗患者没有PTV，除非在(Icon)无框架的情况下，我们向应用径向0.5毫米边缘扩展，头尾向1mm的边缘扩展[The planning target volume (PTV) depended on the type of treatment tech- nique used: 1 mm for cone-based Linac SRS with patients immobilized in a frameless system, 2 mm for FSRT with a standard thermoplastic mask, and no PTV for frame-based Gamma Knife cases unless frameless (Icon) in that circumstance we apply a 0.5 mm margin radially and 1 mm craniocaudally.]。放射肿瘤学家证实了第一天的治疗设置和锥形束CT (CBCT)。采用公式EQD2 = D [(D + α/β)/(2 + α/β)]计算2Gy分割的等效剂量(EQD2)，其中D =总剂量 Gy，D =每次分割剂量，α/β = 2计算对正常脑的后期影响[A radiation oncologist verified the first day treatment set-up and cone beam CT (CBCT). The Equivalent Dose in 2 Gy Fractions (EQD2) was calculated using the equation EQD2 = D [(d + α/β)/(2 + α/β)] where D = total dose in Gy, d = dose per fraction, and α/β = 2 for late effects on normal brain ]。
结果: 本文回顾了67例HER2 + BrM患者的223个病灶。21例(31.3%)患者在SRS治疗后接受T-DM1治疗，其中14例(20.9%)患者在SRS治疗后12个月内接受T-DM1治疗。中位随访期为15.6个月(四分位差5.4-35.3)。诊断BrM的平均年龄为53.6岁(标准差(SD) 12.9)。大多数病灶(78%)采用单次分割SRS治疗(范围15-24 Gy)治疗，其余病灶采用FSRT治疗。所有病灶的平均EQD2值为92 Gy2(范围为64-156)。9例(13%)患者接受了先期手术切除，然后SRS治疗手术瘤腔，而34例(51%)患者接受了WBRT。共有21例(31%)患者在SRS治疗后接受了T-DM1治疗，其中14例患者在SRS治疗后12个月内接受了T-DM1治疗。表1总结了患者的特征，表2总结了肿瘤的特征。
SRS治疗后RN的精算概率为21.6% (95% CI 2.7 10.7)， 1年和2年的风险率分别为6.7% (95% CI 2.7-10.7)和15.2% (95% CI 9.2-21.3)(图1)。18例患者中只有5例在发生RN前接受了WBRT。WBRT与发生RN的时间间隔为2.3 - 47.9个月。大约55%的RN患者有组织学证实的病变。14例患者(78%的RN患者)有症状需要治疗和/或住院，到出现有症状的RN的中位时间为13.2 (95% CI 9.9 16.8)个月。大多数症状性RN(71%)发生在SRS肿瘤后接受T-DM1治疗的患者(n = 10/14)。补充表1总结了发展为RN的BrM的剂量学和治疗特点。 单因素分析和多因素回归均证实SRS治疗后T-DM1治疗(风险比(HR) 2.5, 95% CI 1.2-5.3, p = 0.02)以及EQD2>90 Gy 2的RT剂量 (HR 2.4, 95% CI 1.1 5.1, p = 0.02，表3)是RN的独立危险因素(图2)。SRS治疗后接受T-DM1治疗的患者发生RN的总体概率为29.9% (95% CI 15.3-44.6)。该队列中1年和2年的RN发生率相同，为25.2% (95% CI 12.8-37.6)。到发生RN的中位时间为4.8个月(95% CI为3.8-25.6)。80%的RN患者发生在T-DM1的12个月内。
SRS治疗后发生RN的总体概率为21.6%[95%置信区间(CI) 2.7-10.7)]， 1年和2年的风险为6.7% (95% CI 2.7-10.7)和15.2% (95% CI 9.2-21.3)。MVA确定了SRS治疗后的T-DM1治疗[风险比(HR) 2.5, 95% CI 1.2-5.3, p = 0.02]和2 Gy分割的等效剂量(EQD2)>90 Gy2 (HR 2.4, 95% CI 1.1- 5.1, p = 0.02)作为RN的预测因子。接受T-DM1和SRS治疗的患者在T-DM1后1年和2年发生RN的概率为29.9% (95% CI 15.3-44.6%)，发生RN的风险为25.2% (95% CI 12.8-37.6%)。大多数RN有症状(71%)，到发生RN的中位时间为4.8个月。 讨论 本研究为暴露于T-DM1会增加接受SRS治疗的HER2 +乳腺癌BrM（脑转移瘤）患者的RN风险提供了证据。SRS治疗后接受T-DM1治疗的患者发生RN的可能性增加2.5倍，其中大部分(80%)事件发生在T-DM1后的一年内。根据经验，SRS治疗后开始T-DM1后，有30%发生RN的风险。在这一亚组的RN患者中，50%在6个月发生RN, 80%在12个月发生RN, 90%在24个月发生RN。令人震惊的是，观察到71%的这些RN患者(n = 10/14)有症状，需要手术、类固醇和/或贝伐珠单抗联合治疗。我们还观察到EQD2高于90Gy2作为RN的另一个与剂量-并发症的关系独立预测因子。 关于假设的作用机制，T-DM1已被证明在体外穿透血脑屏障(BBB)，并在乳腺癌小鼠模型的HER2 +表达CNS组织中累积。在体内，最近KAMILIA试验的一项事后探索性分析支持了T-DM1的颅内活性，在该试验中，基线未照射的脑转移瘤对T-DM1有反应。此外，RT还具有增加血脑屏障渗透性的能力，有可能进一步增加后续T-DM1血脑屏障的渗透性。虽然，最初认为这可能会增强T-DM1和RT联合治疗的疗效，但最近的初步报告提醒人们注意RN发生率的增加。 Carlson等人是第一个描述在一小部分在SRS后接受T-DM1治疗的HER2 +乳腺癌患者中RN发病率增加的研究小组。这一观察结果得到了其他研究的支持，包括Geraud等，他们在12例患者中报告，同时接受T-DM1 (n = 4)和SRS治疗的患者中有50%出现RN，而连续组(n = 8)患者中有29%出现RN。此外，Stumpf等人观察到，与无T-DM1暴露史的患者(22.5%中只有1例RN)相比，暴露于T-DM1的患者(2339%中有9例RN) srs后出现症状性RN的风险增加。然而，最近，Mills等人在16例HER2 +乳腺癌患者接受SRS治疗BrM的单中心系列中未能观察到RN和T-DM1之间的关联。基于这些研究，由于样本量的限制，随访时间短，以及应用的RN定义的可变性，很难得出任何确定的结论。 我们的研究结果证实了T-DM1与RN风险的相关性，最重要的是，表明有症状的RN是该患者队列中的一个重要问题。观察到71%的RN患者有症状，远远超过我们根据文献所预期的。特别地，我们先前在SRS治疗的BrM患者中，由混合原发组织学引起的BrM患者的经验报告，1年的发生率为17%，其中一半(53%)为症状性。重要的是，放射治疗、随访实践、MRI序列、RN的应用定义和有症状的RN患者的管理方法与本报告一致。 需要采取策略来降低RN的风险，同时仍然保持高大脑局部控制率。给定RN与EQD2 >90Gy2之间的关联，我们的结果表明，在计划同时和/或序贯T-DM1和SRS治疗的患者中，剂量降低是降低RN风险的一种可能策略。特别是，考虑到本系列中的大多数RN患者为接受单次分割SRS治疗后(78%)，大分割SRS治疗可能是一种进一步研究的策略，而且已知每次分割的剂量会影响后期不良反应的风险。鉴于最近的研究支持，尤其是对于较大的BrM，FSRT作为一种有效和更安全(较低的RN率)的单次分割治疗的替代方案[This is especially relevant in light of recent studies supporting FSRT as an efficacious and safer (lower rates of RN) alternative to single fraction treatment, particularly for larger BrM]。 其他策略可能包括省略或延迟放射治疗，特别是在全身HER2定向治疗积极控制BrM期间。新型穿透脑抗HER2药物，如Enhertu、Neratinib和Tucatinib，是具有中枢神经系统活性的HER2靶向治疗的另一种潜在选择。 最后，一种新的策略包括利用 MR引导聚焦超声(MR-guided focused ultrasound，FUS)来加强HER2靶向治疗通过血脑屏障进入肿瘤的传递，最近报道了令人鼓舞的初步结果，这可能是一种避免未来放疗的方法。 本研究的局限性包括那些回顾性分析固有的。优势包括我们的研究代表了迄今为止使用SRS和T-DM1治疗的最大的HER2 +乳腺癌患者队列。此外，考虑到仅使用影像学诊断RN的困难，我们的研究受益于大约一半(55%)的RN病变的病理确认。我们还考虑了影响RN风险的剂量学和临床变量，并进一步表征了T-DM1暴露时间与RN风险的关系。 结论: 在HER2 + BrM患者中，SRS治疗后T-DM1暴露与较高的RN风险相关。 总之，我们报道了一项涉及T-DM1暴露和RT剂量作为HER2 +乳腺癌BrM患者RN独立危险因素的最大研究。对于HER2 + BrM患者，SRS治疗与全身治疗的最佳排序和时间，以及剂量降低策略在减轻症状性RN风险方面的作用需要进一步研究。 |
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