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生物制造是以工业生物技术为核心手段，通过改造现有制造过程或利用生物质、二氧化碳等可再生原料生产能源、材料与化学品，实现原料、过程及产品绿色化的新模式。作为生物技术产业的重要组成部分，生物制造是生物基产品实现产业化的基础平台，也是合成生物学等基础科学创新在具体过程中的应用。 以抗疟疾药物青蒿素的生产为例，传统模式是通过种植黄花蒿，经过 18 个月生长周期才可进行提取。而利用基于合成生物的先进生物制造技术，可通过构建工程酵母，通过工业化发酵的方法在几周内大量生产青蒿素。 中国政府也高度重视合成生物学在生物制造方面的应用。自 2009 年，中国科学院就大力推动设立合成生物学与先进生物制造的研究计划。今年 5 月出具的《“十四五”生物经济发展规划》，也明确将生物制造作为生物经济战略性新兴产业发展方向。因此，即使在现在的市场“寒冬”下，也有立足合成生物学技术的生物制造初创获得了较大数额的融资。 近日，微元合成生物技术有限公司（以下简称“微元合成”）宣布完成近亿元的天使轮融资，此次融资由经纬创投领投，博远资本、河南投资基团汇融基金、险峰长青和浙江红什跟投。据创始人刘波透露，此次融资主要用于搭建实验室，梳理和完善过往多年的研发经验，完成一些产品管线的研发。并在完成目前产品管线的小试和中试后，建立高附加值化合物生产线，同时进行大宗产品的中试。 “因为微生物是研究对象，且核心团队大多来自微生物所，起名字的时确定第一个字是“微”，第二个字我们想了很多，组合了一下感觉'微元’这个词听起来非常熟悉，后来反应过来这是微量元素的简称，这是做实验时最核心的、最关键的要素。同时元又有最本初的意思，英文名字 MicroCyto 相契合。”刘波告诉生辉 SynBio。
（来源：受访者） 刘波，2014 年本科毕业于四川大学制药与生物工程系；2019 年博士毕业于中国科学院微生物研究所；同年，获得中国科学院首批特别研究助理“特别资助”项目，作为课题骨干成员参与十多项国家重点研发计划项目、合成生物学国家重点专项、973 项目、国家自然基金和中科院重点部署项目，已开发了多项技术转让给企业。 中科院团队多年经验积累，正在搭建底层技术平台2019 年底，创业的想法就在中科院微生物所若干科研人员的脑海里扎根，2021 年，这一想法正式落地，微元合成“诞生”。据刘波透露，微元合成早期的成熟项目仍来源于中科院微生物所，不过对于在研的项目，其知识产权和技术研发也会同步开始布局。 该公司成员目前不到 20 人，且研发人员占多数，多来自于中国科学院微生物研究所、清华大学、四川大学、芬兰国立科研机构和传统生物制造大厂，人员构成包括顶层设计、产品研发和放大生产等环节，团队在合成生物学领域各个环节有着十余年的经验积累，有很强的项目技术可行性以及研发周期的预判能力。 刘波坦言，“过往十多年，微生物所陶勇组与企业有诸多技术上的交流与合作。此次，微元合成的天使轮融资也得益于产业界和学术界等诸多合作伙伴的帮助；除此之外，对于一个以研发为导向的企业来说，最核心的还是该公司是否能不断拓宽其产品管线，并控制成本实现产业化，这也是资本最看重的地方。而中科院多年的经验积累使这些问题得到了突破。” 其一，针对不同类别化合物的生物合成需要不同底盘菌株的问题，如萜类化合物的合成需要 IPP 和 DMAPP 底盘菌株；聚酮和黄酮类化合物的合成需要丙二酸单酰辅酶A的底盘菌株；芳香族氨基酸的合成需要分支酸底盘菌株。微元合成目前已积累了包括原核和真核生物在内的多种底盘菌株。并在工程菌株设计和优化过程中不断探索以提升目标产物的产量和产率，如重构中央碳代谢网络、引导碳代谢流向目标产物、摸清不同底盘菌株代谢特点和建立代谢模型、全局性调控微生物代谢网络和再生与循环辅因子等。 其二，每种化合物有最适合它的微生物来生产，大肠杆菌和酵母等常见菌株并不能生成所有目标产物，因此需要建立非模式菌株的遗传操作。在此方面，微元合成梳理和整理了多种基因编辑工具和方法，包括各种基于 CRISPR 的基因编辑策略，各种同源重组、接合转导、病毒侵染等基因编辑方法，同时还针对基因快速连续编辑和大片段染色体整合做了大量的设计和尝试，这些 know-how 的基因编辑经验大大扩展了可基因编辑微生物的种类和数量，也拓宽了可生物合成的化合物的范围。 其三，除细胞工厂外，微元合成也在酶的设计和定向进化上有所涉猎。一方面，该团队会从自然界中筛选酶元件，并通过各种生信分析如结构的计算、模拟和设计，找到最适合的突变体，实现底物的高效催化；另一方面，为了提高通量，该团队还开发了多种筛选策略，例如设计数以亿计的酶的突变体，若仅通过仪器机械式地筛选，则工作量巨大且耗时很长，如果建立一种细胞依赖该酶高活力才能存活或者通过某种生物传感器来指示的筛选机制，那就可通过快速筛选进行定向进化，这种策略大大缩短了筛选时间和提高了效率。 微元合成依托中科院微生物所团队多年的经验积累，正在搭建了较为完善的底层技术平台，并将利用该平台生产可被市场所接受的多种产品。 聚焦三大类产品“目前我们主要聚焦在活性原料药、高附加值天然产物和大宗平台化合物，应用场景包括医药、日化、农业、食品、饲料和材料等领域。”刘波说道。
（来源：受访者） 刘波表示，微元合成的选品基于真实的市场需求、合成生物技术所能带来的革新和改变，以及自身当下的能力这三个因素。但微元合成做的事情本质上还是物质生产，使用低碳且低成本的方式生产各类化合物，不同产品技术需要的产业化能力是不一样的，因此，在不同的发展阶段，聚焦的具体项目也会有所不同。 早期，该公司产品主要集中在高附加值化合物，此化合物生产规模小、附加值高，且对生产团队的要求不高。该公司早期部分选品的原料市场空间也可达 50 亿人民币，这样的品类可快速让公司获利，但这种附加值高的化合物往往受限于市场空间，因此微元合成在早期也布局了大宗产品，由于大宗产品产业化需要很大的固定资产投入以及完善且成熟的产业化团队，因此将其放到了后期。 “合成生物技术解决了最核心的菌株问题”采访最后，刘波也与我们分享他对合成生物学在生物制造上的应用的一些看法。他表示，生物制造其实是一个传统且成熟的产业，中国拥有全球最大的生物制造产能，约为每年 3000 万吨。但相对而言产品附加值偏低且利润不高，根本原因在于技术（生产菌株）。 而合成生物技术解决了最核心生产菌株的问题，大大提高了生物制造的效率和产品类别，这是一个既传统又新兴的产业。伴随着像 CRISPR 基因编辑工具的完善、人工智能在生命科学领域的突破，以及基因测序和基因合成等成本的降低，再加上政策的驱动、产品应用法规的完善以及资本的支持，可以预见的是合成生物技术会迎来快速地发展。 “作为创业者，我们应该思考如何利用这些资源，做好中国的合成生物绿色制造产业。首先，从本质上要清楚自己创造的价值。在国内外诸多生物制造公司充分竞争的市场环境下，后来者依然能发展起来，这是新的技术带来的机会。但无论故事的起点在哪里，终点都是能否提高生产力从而创造价值。” “我个人认为有些短期内（5-10年）看不到回报的故事，更适合在大学里做，因为资金的使用是有时间成本的，同时要对团队和投资人负责；其次，这个行业足够大，可做的事情很多，合成生物技术在各个行业的渗透率还比较低，需要大家持续的支持。” 在采访过程当中，笔者能真切感受到刘波作为科研工作者对于合成生物学的热爱，以及作为企业家身上所具有的社会责任感。刘波自大二就进入实验室，并在本科阶段发表了多篇文章和多项专利，之后顺利进入中科院微生物所攻读博士，师从马延和老师，期间也在陶勇老师实验室进行科研工作，并提前一年达到博士毕业标准。看似顺利的经历不免让人感叹其幸运，但幸运的背后是努力和正确的选择，是为了纯化蛋白，连续一个月每天只睡几个小时；是为了了解国内生物制造现状，多次亲自进工厂调研。这正应了那句话，看似光鲜亮丽的背后有你看不到的汗水与辛劳。 |
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