|
化疗是乳腺癌患者与癌症奋力抗争的有力武器，但我们却对它爱不起来，甚至一提到它，我们的大脑总会下意识地闪现化疗后自己躺在床上一把把掉头发、虚弱无力的可怕场面。 而这都是化疗药物“没长眼睛”的锅，即化疗药物不具备准确识别肿瘤细胞的能力，因此在攻击肿瘤细胞的同时不免会伤及无辜——对我们自身的正常细胞造成破坏。 那么如何才能给化疗药物“装上眼睛”，使其能够更加准确地识别肿瘤细胞并对其进行有效杀伤呢？自抗体偶联药物（ADC）出山开始，如今，多肽偶联药物（PDC）又进入了我们的视野。  PDC与ADC一样，都属于偶联药物的一种，“P”和“A”两个字母则将它们很好地区分开来，其中“P”指多肽，“A”代表着抗体。 它们能将拥有特异性识别肿瘤靶点技能的配体与化疗药物紧密结合起来，给化疗药物装上“眼睛”，使细胞毒性药物瞄准肿瘤细胞然后对其发起攻击，最大程度提升了化疗药物杀伤肿瘤细胞的效率，同时也能极大避免化疗药物对患者正常细胞造成损害。 如果把PDC比作是一把能够准确命中靶心的弓箭，而靶向多肽、连接子和细胞毒性药物便是促进弓箭射中靶心的3大功臣，分别发挥“引路人”、“粘合剂”和“圣斗士”的作用：  作为PDC中的“引路人”，靶向多肽可分为细胞穿透肽和细胞靶向肽两大类，前者能够跨越细胞膜转运具有生物活性的大分子物质，如多肽、蛋白质、核酸等化学药物，使其顺利进入细胞。 后者则能够特异性地与靶细胞上的受体相互作用，与化疗药物结合并将其转运到肿瘤细胞附近，在提升药物疗效的同时减轻药物对患者正常细胞与组织的毒性。 作为PDC中靶向多肽与细胞毒性药物之间的“粘合剂”，连接子（Linker）分为不可断裂型和可断裂型，能够促进细胞毒性药物在血浆中循环时保持稳定，控制治疗药物在到达肿瘤细胞附近时不过早地在血浆中释放。 避免对患者正常细胞造成不必要的损伤，从而使治疗药物能够更高效地作用于患者的肿瘤内。 作为PDC中的“圣斗士”，细胞毒性药物是对肿瘤细胞发挥攻击力的箭头，在靶向多肽的传输指引以及连接子的稳定粘合下发挥干扰或阻断细胞增殖过程的作用，对肿瘤细胞实施精准打击。 代表药物通常是典型化疗药物，如吉西他滨、柔红霉素、阿霉素、多柔比星以及紫杉醇、喜树碱等。[1-3]  PDC与ADC的设计原理是相似的，目的都是为了发挥药物递送与肿瘤靶向的作用，但两者结构不同。 前者是由靶向多肽+连接子+细胞毒性药物构成，而后者则是由单克隆抗体+连接子+细胞毒性药物所组成，但也正是因为这一点，PDC存在ADC不可比拟的优势。 靶向多肽相对于单克隆抗体来说，分子量更小，与ADC相比，PDC发生自身免疫反应的概率低，血管、组织及细胞的通透性更好，因此更容易穿透肿瘤细胞的上皮细胞膜，最终扩散、渗透到恶性肿瘤细胞深处并对其发挥抗肿瘤作用。 同时，比起ADC，PDC在肾小球的滤过作用下从血液中清除的速度也更快，因此不仅靶向作用的效率更高，还能有效提升药物使用的安全性。 另外，PDC的合成、储存以及质控较ADC相对容易，体外的稳定性更好，生产的成本较低，更容易开发、制造生产，同时还能节省成本。 最后，PDC所偶联的细胞毒性药物是经典的化学药物，与ADC所使用的细胞毒性药物相比，前者的毒性相对较低，且种类更多、选择更为广泛、安全性也更高。[4-5] 首先，PDC的分子量小，意味着其在体内被肾脏清除的几率更大，给患者进行全身用药时疗效可能达不到预期，因此保持其循环稳定性，防止细胞毒性药物提前释放就变得极为重要。 其次，PDC分子中的多肽序列是由氨基酸构成的，容易被人体血液中的酶降解，因此也很难保证其药物靶向功能的正常发挥。 最后，由于口服会对多肽的生物活性造成一定程度的破坏，因此PDC通常需要通过静脉注射给药，并且往往给药频繁，携带药物的容量也有待提高。[4-5] 在乳腺癌领域，偶联药物的发展如火如荼，PDC药物的临床研究更是以赶超之势紧逼“开山之石”ADC，已有了不错的临床进展。 首先，PDC药物ANG1005的II期临床试验取得了喜人的试验成果：
其次，又一PDC新药——SBI-1301正在开展I期临床试验，疗效与安全性值得期待： 此药适用于前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌，能够将高效的细胞毒性有效载荷与靶向TRPV6的肽连接起来，明确辨别肿瘤细胞与正常组织细胞。 在尽可能降低治疗药物毒性的同时还能发挥有效的抗肿瘤作用，期待此药在后期的临床试验中发挥更好的疗效与安全性[6]。 早日用上疗效更好、安全性更佳的临床药物是乳腺癌患者的共同期盼，而从ADC药物出山开始，到如今PDC药物研究的蓬勃发展。 无不在告诉我们这一期盼终有一天会变成现实，相信未来一定会涌现出更多疗效更优良，安全性更高的偶联药物使乳腺癌患者受益。 点击关注，了解更多乳腺癌知 👇 封面图片来源：稿定设计 责任编辑：乳腺癌互助君 参考文献： [1]Alas, M.; Saghaeidehkordi, A.; Kaur, K. Peptide–Drug Conjugates with Different Linkers for Cancer Therapy. Journal of Medicinal Chemistry 2021, 64 (1), 216-232, [2]Zhou, X, Smith, QR, Liu, X. Brain penetrating peptides and peptide–drug conjugates to overcome the blood–brain barrier and target CNS diseases. WIREs Nanomed Nanobiotechnol. 2021; 13:e1695. [3]Progress and Future Directions withPeptide-Drug Conjugates for Targeted Cancer Therapy. Molecules. 2021 Oct;26(19): 6042. [4]https://www./article/cybrexa-is-disrupting-the-adc-market-with-peptide-drug-conjugate-therapeutics/. [5]周建芬,陆伟跃. 用于肿瘤靶向治疗的前体药物研究进展[J]. 中国医药工业杂志,2021,52(5):583-598. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.001. [6]https://www./search?query=TH1902.   |
|
|
