随着医疗水平的提高，手术及放、化疗等治疗方案可适当延长癌症患者的生命周期，但癌痛的管理却是一大难题。大部分的抗癌患者和晚期癌症患者都会遭受慢性疼痛的折磨。目前，尽管优化了阿片类药物和辅助镇痛药的使用，仍有相当数量的癌痛患者未能从一线的药物镇痛治疗中获得满意的疼痛缓解。当通过药物治疗不能达到有效的疼痛缓解时，“介入性”疼痛处理策略便成为了重要的替代方案。本文主要介绍癌痛治疗现状、癌痛产生的主要原因及相关机制，以及介入治疗技术控制癌痛的应用进展。
1 癌痛治疗现状
癌症是世界性的公共健康问题。据2018年最新的全球肿瘤统计显示，全球每年估计有1 819万癌症新增病例及960万癌症死亡病例[1]。而就中国而言，每年新发癌症病例约380万，死亡人数约229万，总体癌症发病率平均每年上升3.9%左右，发病率及死亡率均呈现逐年上升的趋势。与此同时，人口老龄化问题也严重影响了癌症的发病规模[2-3]。
然而，在接受癌症治疗的人群中，出现慢性疼痛的患者占33%～59%，并且该比率在晚期癌症患者中更高(64%～74%)。“三阶梯止痛疗法”一直被认为是癌痛治疗的基石，但仍有许多癌症患者得不到有效的疼痛控制。一项基于2005—2018年的荟萃分析表明[4]，超过50%接受抗癌治疗的癌症患者及2/3的晚期和转移性癌症患者存在中重度疼痛。这些数据表明，目前尚无有效控制癌痛的方法。如何能够有效地控制癌痛，改善癌痛患者的生活质量，这是临床医生所面临的一项重大挑战。
2 癌痛产生的主要原因及相关机制
癌痛属于持续加重、疼痛性质多元、多部位的疼痛。尽管癌痛的原因十分复杂，但可针对癌痛的不同类型入手，较早地识别出可能的病因，以此提出具有针对性的治疗方案。
2.1 肿瘤相关躯体性疼痛 肿瘤相关的躯体性疼痛是由于肿瘤侵及骨、关节、肌肉或结缔组织，而导致的持续性躯体疼痛，多表现为短痛、锐痛或跳痛。其中最为常见的是转移性骨痛，即肿瘤组织的浸润一方面造成了局部微骨折，激活炎性因子，直接刺激了伤害感受器；另一方面则是通过细胞间信号通路的信息传递，从而活化相关配体及受体，刺激破骨细胞的增殖和活化，进而改变骨组织的微环境，产生局部酸中毒。这一改变会刺激骨骼中对离子通较为敏感的感觉神经元，从而使疼痛信号向中枢进行传导。
2.2 肿瘤相关内脏性疼痛 肿瘤相关的内脏性疼痛是由于肿瘤侵及脏器或是损伤了疼痛敏感性的内脏结构所致，多表现为持续性的钝痛、胀痛或牵涉痛。在肿瘤相关的内脏性疼痛中，结直肠癌是一个典型的代表。肿瘤组织一方面破坏肠壁，激活相关的免疫细胞，释放炎性因子，形成伤害感受性刺激；另一方面，弥漫性腹痛可能与腹部肿瘤引起的慢性肠梗阻有关，梗阻会使肠壁扩张，从而使肠系膜紧张。这种系膜的牵拉同样会产生伤害感受性刺激。这些刺激会由腹腔神经丛中相伴行的交感神经传入纤维传递，通过交感链、交通支上传至脊髓，最终向中枢进行传导。
2.3 肿瘤相关神经病理性疼痛 肿瘤相关的神经病理性疼痛是由肿瘤浸润直接引起的神经病理性疼痛，也可是由针对肿瘤的放、化疗引起的神经病理性病变，多累及脊髓、神经根或神经丛，表现为持续性或间断性的刺痛、烧灼痛或电击痛。除疼痛性质的不同外，多数肿瘤相关的神经病理性疼痛还会引起神经系统的体征，如肿瘤组织侵袭、压迫神经根及长期放化疗所造成的多发性神经根炎或是神经丛的损伤，往往会引起神经支配区域的感觉异常、感觉倒错等。
在识别癌痛可能出现的病因之后，往往可以采取针对性的措施。比如针对转移性骨痛的患者，在应用阿片类药物的同时可以选择性加入破骨细胞抑制剂，如双膦酸盐和地诺单抗，这2种药物的使用可以明显改善癌症患者的骨痛及延长疼痛进一步加重的时间[5-7]。
针对肿瘤相关内脏性疼痛治疗，应用辅助性镇痛药如糖皮质激素、抗胆碱能类药物，可以减轻瘤周水肿、肠道分泌物，减缓肠道蠕动作用，从而缓解疼痛[8]。
而针对神经病理性疼痛的癌症患者，辅助用药中可加用加巴喷丁或普瑞巴林。两项随机、安慰剂对照试验纳入接受阿片类药物治疗的癌症相关神经病理性疼痛患者，发现加巴喷丁和普瑞巴林在缓解神经病理性疼痛及改善感觉倒错方面均显著优于安慰剂。
3 应用介入治疗技术控制癌痛
介入治疗技术是一组包含多种侵入性技术的疗法，在控制癌痛领域的应用主要包括神经阻滞术、植入式神经刺激术及椎管内药物输注技术等。癌性疼痛治疗的共识正朝着多模式治疗的方向发展。在多模式的治疗方法中，目前认为应及早进行介入治疗，而不是把这一疗法作为癌痛患者的“最后选择”[9]。
3.1 神经阻滞术 神经阻滞术是利用穿刺针输注药物或植入装置以达到镇痛目的的一项操作。它包括非毁损性治疗和毁损性治疗。其适应证为肿瘤累及肝脏、胃、胰腺及部分结肠的顽固性上腹部疼痛的患者。并发症主要包括穿刺部位的感染及药物产生的不良反应[10-11]。
3.1.1 非毁损性神经阻滞术：暂时阻断来自疼痛区域的传入神经，此效果的持久性可能要远远超过药物作用的药理学持续时间。
非毁损性神经阻滞是通过输注局部麻醉药来实现的。局部麻醉药可通过硬膜外导管输注，也可通过外周神经或神经丛周围的导管输注。局部麻醉药的输注时间最好为数小时或数日，不宜较长。对于疼痛区域较小，疼痛持续时间较短，并且已证实局麻药的输注可缓解疼痛的患者，可以考虑神经丛周围置管行局麻药输注。对于疼痛区域较大的患者，或当局部麻醉药的输注持续时间较长时，可放置经皮下隧道的硬膜外导管，并与镇痛泵相连。药物的选择方面可以将局麻药联合阿片类药物及其他辅助性镇痛药。
虽然并无使用这些技术治疗癌症疼痛的对照研究，但其疗效得到了许多病例报道和临床经验的支持[12]。尤其是对于处于生命末期的难治性疼痛综合征患者，采用末端开放式的神经周围或椎管内阻滞技术是有一定帮助的。在这种情况下，与疼痛缓解有关的益处远大于感染和药物毒性反应等。
3.1.2 毁损性神经阻滞术：毁损性神经阻滞是通过破坏传入神经通路或交感神经结构来产生镇痛作用。这些交感神经结构可能是参与疼痛信号传递的通路。毁损的方式包括手术、射频热凝或化学毁损(如注射甘油、苯酚或酒精)[13-15]。然而神经是有损伤修复功能的，因此毁损并不能确定提供长期有效的疼痛缓解，实施神经毁损操作时也可能导致不必要的组织损伤，甚至有些患者会出现“去传入性疼痛”的风险。鉴于这些问题，毁损性神经阻滞往往不作为癌痛患者的首选治疗方案。但在内脏性盆腔痛的癌症患者中，有数项前瞻性的病例系列研究表明：上腹下丛神经毁损使70%以上患者的疼痛得到缓解，并减少了阿片类药物的使用，极少有不良事件发生[16]。
3.2 植入式神经刺激术 植入式神经刺激术属于神经调控治疗的范畴，是指在神经科学层面利用植入性或依靠电或化学手段使得疼痛信号上传受阻，从而达到镇痛作用的一种技术，其形式的主要代表是脊髓电刺激术(SCS)。脊髓电刺激术的原理是在硬膜外腔放置电极并连接脉冲发生器，通过施加电流来抑制外周神经伤害性刺激的信号传递过程，以达到控制疼痛的作用[17]。
在临床应用脊髓电刺激术的成功案例有很多。如IL-2诱导的黑色素瘤引起的神经病变，放疗诱发的横贯性脊髓炎，脑膜瘤切除术后的神经性疼痛，顺铂或吉西他滨针对胰腺癌的化疗后疼痛，转移性肾细胞癌引起的双下肢疼痛，肛门转移性癌手术或放疗引起的腹股沟区疼痛，以及手术或转移性结肠癌放疗后的腰部及下肢痛等。
虽然脊髓电刺激术在多项病例对照研究中都疗效显著，但所有研究都存在基线特征、电极和刺激参数、植入水平和途径的异质性，并且所有研究都存在偏倚的高风险(归因于它们的非随机性)；因此，Cochrane评价得出的结论是，目前现有的证据不足以确定脊髓电刺激在治疗难治性癌症相关疼痛中的作用[18]。但它可作为一个选择，尤其是对于具有难治性、局灶性、孤立性神经病理性疼痛的癌症患者，脊髓电刺激术有不错的疗效。但这仍需要大型前瞻性随机对照研究来支持这一论点。其并发症主要包括包括脑脊液漏、感染、身体活动时的疼痛和导线断裂。
3.3 椎管内药物输注技术 椎管内药物输注技术是指将一种或多种药物注入硬膜外或蛛网膜下腔的介入治疗方法。对于药物难治性癌痛或药物不耐受的患者，椎管内药物输注技术是一种非常有效的选择。由于通过硬膜外腔输注的药物通常会更为局限，因此想要达到充分的镇痛作用通常需要更大的剂量，同时更容易出现药物不良反应。一般来说，通过鞘内输注，合理的起始剂量约为每日吗啡总剂量或每日吗啡口服等效总剂量的1%，而通过硬膜外腔输注，其初始剂量约为每日吗啡等效剂量的10%。关于疗效方面，尚无随机对照试验比较硬膜外与鞘内输注药物治疗癌症疼痛患者的临床效果[19]。但在不良反应方面，硬膜外腔技术相关并发症和导管纤维化的情况较鞘内技术更多。因此，临床多选择鞘内输注技术。
鞘内药物输注技术最早于1978年首次应用于癌症相关性疼痛的治疗。1980年鞘内药物输注系统植入术(IDDS)问世，即通过放置蛛网膜下腔导管，将阿片类药物和辅助镇痛药物直接输注入中枢神经系统的一项技术。与全身给药相比，鞘内给药具有良好的疗效[20]，较低的不良反应发生率以及较少的费用支出等多项优势;另外，IDDS并不会影响如放疗、化疗及放射成像技术相关的抗癌治疗措施[21]。
3.3.1 临床证据：对现有文献回顾发现，有多项研究支持IDDS用于治疗难治性癌痛。其治疗的安全性，医疗支出的减少及阿片类药物不良反应的下降，这三方面的优势得到认可[21]。但是，由于方法学的缺陷和样本量不够充足的原因，总体的证据质量较低，目前仍需要进行大型的双盲随机安慰剂对照研究[22]。考虑到与疾病的终末期和癌症患者的痛苦有关，文献中很少进行安慰剂对照研究，而是着重与以阿片类药物治疗为主的综合医学治疗进行对比。但对于癌性疼痛，鞘内应用吗啡联合布比卡因、可乐定等辅助药物已被专家一致接受[23]。
3.3.2 适用人群：植入IDDS的适用人群是应用药物治疗、生物心理治疗和物理治疗后仍然出现无法控制的癌痛或无法忍受不良反应的癌痛患者。此外，心理评估也是很重要的一项因素，患者心理层面的问题，如适应行为不良等，将会影响IDDS的预后。
IDDS植入方法也会因患者的预期寿命而有所改变。例如预期寿命只有数日到数周的患者，可选择的经皮置入的蛛网膜下腔导管直接连接外用镇痛泵；而对于生存数月的患者，在此基础上将导管经皮下隧道放置，以减少移位和严重感染的风险。
3.3.3 药物选择：目前美国FDA批准的鞘内用药是吗啡和齐可诺肽，并推荐将其作为鞘内治疗的一线用药[23]。其中吗啡的作用位点在脊髓后角的受体，齐可诺肽是一种高选择性神经N型钙通道阻滞剂。这2种药物通常联用局部麻醉药，这种联用具有协同作用，会产生更好的镇痛效果和较少的不良反应，尤其适用于神经病理性疼痛的患者。
3.3.3.1 吗啡 吗啡长期以来一直是鞘内注射治疗的一线药物。相较于传统的内科治疗，吗啡的鞘内应用有着较高的疼痛缓解率和生存率。这一现象可被解释为不受疼痛困扰的癌症患者有较高的生活质量，能够保持足够的营养摄入，并更好地耐受癌症的相关治疗。但最近的文献综述表明[24]，吗啡的长期应用会导致不良反应的发生率增高，包括呼吸抑制和形成肉芽肿的风险，因此为避免炎性肉芽肿的发展，吗啡的鞘内推荐剂量不超过15 mg/d。
3.3.3.2 齐可诺肽 齐考诺肽具有狭窄的治疗窗，但不存在呼吸抑制、成瘾及肉芽肿形成的风险。因此鞘内应用时应缓慢滴注(0.5 μg/d)，每周增加量不超过0.5 mg，并定期监测药物浓度[24]。常见的不良事件包括头晕、恶心、眼球震颤、嗜睡、尿潴留、低血压、意识模糊、乏力和步态异常。
目前还有一些前瞻性的研究表明，齐可诺肽联合吗啡，或齐可诺肽、吗啡联合布比卡因的组合针对癌性疼痛很有疗效[25]。尤其是针对肿瘤相关的神经病理性疼痛，鞘内输注吗啡往往不能提供足够的镇痛作用，而齐可诺肽便可以发挥出其优势。
3.3.4 并发症：最常见的并发症是阿片类药物引起的呼吸抑制及局麻药引起的脊髓麻醉。因此在最初的24 h，患者必须接受密切监测，以观察是否有潜在危及生命的呼吸抑制、四肢无力及严重低血压。一般在初始给药量较低且仔细缓慢的调整剂量时，上述并发症并不常见。并且在适当的护理情况下椎管内感染也很少发生。为了避免并发症的发生，全身感染、血小板减少和凝血功能异常在IDDS植入前必须得到有效治疗。目前，多种镇痛共识会议已给出了关于鞘内药物输注技术治疗癌痛时减少并发症及死亡风险的具体意见。
3.3.5 成本分析：初期IDDS的费用较高，随着时间的推移，患者适应证的严格把控，其整体的医疗费用可逐渐降低。在一项回顾性研究中发现，与内科治疗组相比，IDDS组在实验室检查、阿片类药物、抗焦虑药、激素类固醇药物和胃黏膜保护剂等费用明显减少[26]；另外，在门急诊医疗服务、住院时长等方面也较内科治疗组减少。
4 小 结
介入治疗技术在缓解癌痛方面具有临床意义，有多项研究表明其在疗效、安全性和成本效益等多方面的优势。多样性介入治疗技术已成为多模式镇痛中必不可少的一环，根据患者疼痛状态而选择合适的介入治疗技术已成为临床医生的必修课，同时介入治疗已不再是终末期癌痛患者或保守治疗失败患者的治疗方式，而是更多的延伸至癌痛治疗的全过程中，尽早对癌痛患者进行适当干预，有利于患者终末期的生存体验，体现了安宁治疗的理念，良好的镇痛也有利于恶性肿瘤的治疗，延长生存期。尽管该技术有广阔的治疗前景，但在实施过程中缺乏参考，整体的临床研究证据质量仍然相对较低。因此，治疗的选择必须因人而异，谨慎权衡风险和收益，并与患者共同决策，仍需要大型的多中心随机对照研究来支持其治疗作用及合理性。
参考文献：介入治疗技术控制癌痛应用进展.《疑难病杂志》2020,第十期.p1068-107160(7)。
