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IBD营养专辑——第七篇。 作者｜上海瑞金医院消化内科 孙菁 来源｜医学界消化频道 更多精彩请点击： Mucosal Healing in Inflammatory Bowel Diseases: Is There a Place for Nutritional Supplementation? 【摘要】肠黏膜炎症后进展期的黏膜愈合（MH）与患者临床病情的持续缓解，住院率和手术切除率的下降有关，这解释了为什么MH被越来越多地视为完全治疗的目标和临床试验的终点。肠MH是一个复杂的过程，它通过一系列必经的步骤来修复组织结构和功能。这些步骤包括上皮细胞迁移和增殖，细胞分化，上皮屏障功能的修复和细胞凋亡的调节。极少数研究评估了肠MH对于宏量和微量营养素的需求以及这些营养素对于肠MH的影响，已有的绝大部分数据都来自动物和细胞实验。这些数据表明，补充特定氨基酸包括精氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸、脯氨酸、氨基酸衍生物以及多胺有利于MH。在实验模型中发现由未消化的多糖和蛋白质衍生的氨基酸通过微生物产生的短链脂肪酸对肠MH也有一定裨益。关于脂质的支持治疗，虽然V-3和V-6脂肪酸的作用仍然有争议，但是内源性前列腺素合成对MH似乎是必要的。除此之外，我们多次检测到炎症性肠病的患者中缺乏微量营养素中的若干维生素和矿物质，并推测其中一部分微量营养素（维生素A、维生素D3、维生素C和锌）有利于MH。在未来的临床研究及其他研究中，应评估膳食化合物作为辅助营养干预时对炎症性肠黏膜MH的影响。 【关键词】肠黏膜愈合；炎症性肠病；营养支持 文献来源：Inflamm Bowel Dis 2015;21:198–207 炎症性肠病（IBD）以加重性免疫功能相关的肠黏膜的改变以及未知的病因为特点。 IBD包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），两者都是以黏膜慢性炎症交替性复发和缓解为特点的。CD缓解期，发炎的黏膜可逐渐愈合以至所有黏膜溃疡完全消失，但是这个治疗终点在临床实践中很难实现。对于UC患者，黏膜愈合（MH）被定义为在肠腔黏膜所有可视区域内不存在组织糟脆、出血、糜烂和溃疡。最近研究表明，进展性MH似乎与持续临床缓解，改善预后以及降低住院率和手术切除率密切相关。这解释了为什么即使MH并不意味着IBD的治愈，MH仍可被视为CD和UC完全治疗的目标和临床试验的终点。最近一份关于CD的专家共识提出： MH可作为CD相关的且可实现的目标以及长期疾病进展的预测参数。 尽管关于IBD药物治疗的报道多不胜数，但是目前仍缺乏关于膳食化合物和营养支持对改善IBD中的MH的研究。 当然，绝大多数此类研究提到了膳食化合物对黏膜炎症进程的影响，且该主题多篇综述皆有论述。 因此，本文着重探讨那些之前被推断能够促进小肠MH的膳食复合物。 我们简述了MH在IBD中所涉及的机制，并检验在这个过程中潜在有益的膳食组分。为此，我们将从动物和细胞模型实验与临床研究中获得的有限数据一起整合并呈现。 1 肠黏膜愈合（MH） 肠上皮层是单细胞层，它是肠腔内容物和Claude Bernard在130多年前定义的“环境因素”之间的界线。肠上皮作为肠腔中化合物和微生物的选择性屏障，几天就更新一次。这种更新通过多能干细胞的不对称有丝分裂及其子细胞迁移来实现。细胞在迁移的同时分化成为具有吸收，产生粘液和肠内分泌等相关生理功能的细胞系。完全成熟的细胞最终通过脱离诱导的凋亡（脱落）这一过程被剥离到管腔中，继而消失。 在IBD中，由于上皮细胞的缺失，该屏障遭到破坏，导致固有层基质与肠腔中的化合物及微生物相接触。 当这种破坏有限时，来自伤口边缘的上皮下干细胞产生有活力的上皮细胞，通过其迁移使肠上皮连续性得以重建，这一过程使黏膜修复成为可能。随后周围的细胞增殖加剧干预重建受损区域。在修复过程中，紧邻伤口的细胞通过细胞骨架的重组和微绒毛的丧失失去了经典的吸收性上皮细胞的极化状态。这些细胞将突起（片状伪足）延伸到裸露区域使伤口闭合。 当黏膜损伤更严重时，局部干细胞的再生能力不足以使组织愈合。在这种情况下，骨髓来源的间质干细胞迁移到胃肠壁分化成为间充质细胞，如肌成纤维细胞，继而参与黏膜的修复过程 。我们也在实际中观测到与正常固有层相比，结肠炎患者的固有层中肌成纤维细胞数量明显增加。伤口愈合被认为是修复组织结构和功能所必需的步骤，而纤维化是肠黏膜损伤后导致的不良组织修复的病理生理反应。因此，科学界当前的挑战是在不促进组织纤维化的前提下找到加速MH的方法。 2 肠MH的相关机制 活动性IBD后与MH相关的不同因素和机制有很多。肠上皮细胞（IEC）中信号通路调节可以起到促进增殖，促进迁移以及抗细胞凋亡的作用。尽管详述MH中涉及的生长因子和细胞因子及其作用机制的超出了本文的范围（请读者自行参考关于该主题的综述），但是其中关于MH的概述对我们研究营养支持能改善MH的机制具有借鉴意义。最近一些研究肠MH的文章提出许多蛋白质似乎参与上皮细胞的修复和MH。肠道伤口愈合取决于上皮细胞的迁移，增殖，分化和凋亡这几个过程的精确平衡。以膳食化合物（特别是在IBD中减少的成分）作为能量底物、合成代谢中的大分子的前体、以及具有信号功能的试剂来干预这些过程可改善肠道MH。 2.1细胞骨架的重塑和细胞迁移 细胞迁移是上皮细胞伸长和迁移覆盖裸露表面的过程，其对上皮细胞修复而言是不可或缺的。肠道结构的破坏是慢性肠道炎症的共同特征。几个跨膜蛋白建立并维持着细胞间粘附关系。其中一种名为E-钙黏蛋白的细胞间粘附介质通过与连环素和其他蛋白质的相互作用与肌动蛋白细胞骨架相连，从而使细胞间黏附。有研究检测到在UC上皮溃疡周围的黏膜边缘，缺少正常的膜E-钙黏蛋白和连环素。连环素及其复合物不仅是“细胞间胶粘剂”，还是细胞内信号转导途径的整合组分，其连接着膜与下游细胞质和细胞核。 E-钙黏蛋白对伤口愈合过程中的细胞迁移至关重要。 破坏E-钙粘蛋白介导的细胞-细胞间连接可导致胞质β-连环素的积累，以至于β-连环素核易位后启动Wnt / Frizzled信号通路。β-连环素/ T细胞因子/淋巴增强子结合因子转录因子复合物的形成最终导致Wnt靶基因等在炎症应答中涉及组织修复和重建的基因的表达。肠上皮中的细胞间粘附蛋白可能在细胞粘附形成和细胞迁移中，以及在MH期间控制细胞信号转导中都发挥着重要作用。Wnt信号还通过调节Ephrin B（EphB）家族的受体及其配体的表达来调节隐窝中的细胞定位。EphB信号参与上皮细胞有序地沿着隐窝轴迁移的过程。此外，整合素相关的激酶在隐窝-绒毛轴稳态的维持中起着关键作用。 除此之外，三叶因子肽（TFF）似乎是通过E-钙黏蛋白/连环素复合物在细胞间连接处的生理改变来促进细胞迁。尽管大家广泛认可TFF肽具有促催化活性及保护并修复上皮的重要作用，但是介导这些过程的细胞机制尚未完全理解。 TFF肽提供了一条替代促转移通路，当TGFβ依赖通路受损伤时，该替代通路不受影响。 E-钙粘蛋白的丧失使得细胞间连接中断，从而导致细胞迁移。创口周围的IEC失去柱状极化。这种形态学改变是由于小GTP酶激活而导致的肌动蛋白细胞骨架重组。 例如，上皮生长因子诱导的肠隐窝细胞迁移需要Ras样GTP酶Rho（如RhoA）才可以恢复黏膜的完整性。在该转移去分化中，上皮细胞失去其表型和功能特征，获得间充质细胞的特征，该过程被称为上皮间质转化。而上皮修复涉及这个强烈依赖于TGFβ通路的过程。 2.2 增殖 Wnt信号通路通过促进增殖相关的基因转录，从而利于上皮干细胞和早期祖细胞的维持。肠干细胞龛的关键调节因子的表达受Hedgehog信号的控制。小肠上皮中Indian Hedgehog的缺失会启动肠道伤口修复系统。Hedgehog信号传导限制Wnt靶向基因在体内结肠隐窝基底的表达。局灶性黏附激酶（FAK，也称为蛋白酪氨酸激酶2）是一种细胞质酪氨酸激酶蛋白，其可在局灶性黏附中聚集（即在细胞外基质中的生长的细胞之间形成），它具有调节细胞增殖并介导细胞存活的功能。事实证明，在缺乏FAK的情况下，结肠上皮修复能力在急性葡聚糖硫酸钠诱导的炎症损伤后显著受损。这表明FAK是体内炎症损伤应答中粘附介导的存活和增殖的调节因子。此外， IL-33通过促进上皮增殖和粘液产生，已被证明在上皮恢复和修复中有着重要作用。相反，参与肠上皮稳态调节的其它信号通路可限制结肠炎症后伤口修复，如Dkk1，它是一种抑制Wnt / β-连环素信号通路的分泌蛋白。事实上，Dkk1的缺失可以诱导实验性结肠炎后伤口修复相关的强烈增殖应答。 2.3 分化和上皮屏障功能 在IEC迁移和增殖后，细胞分化形成正常的绒毛结构，并恢复吸收/分泌功能。在参与分化的因素中，成熟结肠细胞表达的Indian Hedgehog通过负向调节Wnt通路来调控其在体外和体内的分化。 FAK（蛋白酪氨酸激酶2）也参与分化过程并介导促进肠胶质细胞对肠道愈合。 上皮通透性增加是IBD的共同特征，尽管涉及该现象的细胞机制尚未被完全认知。因此，有助于调节封闭细胞之间的细胞旁间隙的紧密连接复调节合物及增强上皮屏障功能的因子可以促进肠上皮修复。最近的研究新发现蛋白C系统可以通过调节紧密连接蛋白表达和促进MH来调控肠壁通透性。此外，肠细胞中的STAT5信号传导不仅可以保护紧密连接的屏障功能，还可以促进肠黏膜伤口愈合。而TFF肽除了可以促迁移和抗细胞凋亡之外，也有促进黏膜病变在体内的愈合的作用。事实证明，伴随着与闭锁蛋白的结合增加，TFF3肽通过上调促紧密连接蛋白的密封蛋白-1以及重新分布细胞质到细胞间膜的ZO-1来稳定这些连接。相反，上皮到间质转化会因为跨膜黏附受体E-钙黏蛋白的表达抑制而导致紧密连接的破坏及IEC顶端 -基底极性的消失。 2.4 凋亡 IBD中炎症状态下P53介导的细胞凋亡十分常见。因此，在锚定依赖性上皮细胞必须分离以迁移至裸露区域的情况下，使它们易于失巢凋亡的抗凋亡性质对上皮修复至关重要。 TFF3通过激活NFkB对IEC具有抗失巢凋亡作用。除了促进细胞存活（以及细胞增殖和/或分化）的主要信号通路丝氨酸/苏氨酸激酶PI3K / Akt之外，丝氨酸/ 苏氨酸激酶CK2似乎是肠上皮的内稳态的关键调节因子，其不仅可促进伤口愈合，还一定程度上保护炎症中正常IEC免受细胞因子诱导的细胞凋亡。 CK2在Wnt和NFkB通路中调节胚胎发育和癌症的关键活性作用更支持了CK2对MH可能具有重要意义的这一观点。 2.5 MH相关的其他因子 MH中涉及许多其它因子，包括基底膜中的一些蛋白质，如层粘连蛋白（结肠MH中的细胞表面受体Trem2）以及循环因子（如凝血因子XIII）。除此之外，一部分酶（例环氧酶-2）和IEC分泌的抗微生物肽（如β-防御素2）似乎也参与了MH。 最后，微小RNA（miRNA）可能在这些生物过程中也发挥了重要作用。 例如，最近的一项研究发现在患有IBD（特别是UC）的患者中炎症黏膜miR-200b的表达降低，这表明转录后基因调节因子抑制了TGFβ1诱导的上皮至间质转化并促进了IEC的增殖。 最后这一观点进一步说明肠MH的复杂性及其所涉及的生物行为之广。 参与愈合的特殊蛋白在其过量产生时可能损害MH，这一互相矛盾的事实使研究进一步复杂化。 例如，尽管增加基质金属蛋白酶活性对于肠伤口愈合而言是必需的，但是在细胞因子上调后，其过度表达会导致上皮愈合延迟。 3 饮食化合物在肠MH进程中扮演了什么角色？ IBD患者在MH中对的宏量营养素和微量营养需求仍然没有达成共识。 据报道，在CD患者缓解期，微量营养素比的宏量营养素缺乏更普遍。不幸的是，相关研究大多数采用了动物和细胞模型，只有少数临床研究评估了特定宏量和微量营养素对改善肠道MH的潜在效果。而大多数动物和细胞模型的研究也仅限于探讨关于MH的对营养化合物的使用效率，对所涉及的机制研究甚少。 3.1 肠内营养与肠MH IBD患者在疾病的活动期，普遍表现为营养状况不佳。 造成这种营养状态的原因包括厌食，肠道吸收不良，肠道损失增加和分解代谢增加。肠道MH功能不良亦可部分归因于此。 曾有研究提出在IBD患者中存在蛋白质-能量营养不良和矿物质和维生素缺乏的现象。 Pineton de Chambrun等人曾报道，CD患儿特定的口服聚合物饮食能有效诱导MH4。 事实上，最近的数据也证实了特定的肠内营养能有效诱导CD小儿患者临床缓解。而全蛋白的聚合配方比氨基酸配方对于成人和儿童的临床缓解似乎更有效。 3.2 蛋白质，氨基酸以及相关的化合物 在IBD患者中，来源于蛋白质的氨基酸可能作为合成大分子（DNA，RNA和蛋白质）结构单元，作为能量底物，作为炎症后黏膜损伤区域中生物活性代谢物的前体。与消耗全蛋白质或氨基酸混合物相比，消耗蛋白质水解产物可以使人体更快速地摄取氨基酸。据我们所知，目前尚未有临床研究探讨关于摄入饮食中蛋白质数量对肠MH过程的影响。 Jowett等人的研究显示，相对于低蛋白质摄入的UC患者而言，高蛋白摄入的UC患者在缓解期的复发风险会增加3倍。一种对于该结果可能的解释是大肠管腔内容物中未消化的蛋白质经微生物分解产生的有害氨基酸衍生物的代谢产物增加，例如硫化物或氨，当其浓度过高时都可以抑制结肠细胞呼吸。Jowett等人的研究阐明了建立MH最佳蛋白质摄入量十分困难，且对UC缓解的患者推荐了一个蛋白质饮食的最大安全剂量。 在婴儿兔的细菌性肠炎实验中，蛋白质-热量营养不良与小肠黏膜修复延迟有关。除了所有肠黏膜蛋白质的合成以外，特定蛋白质的合成也许有助于上皮细胞迁移，从而促进肠黏膜损伤后修复。 然而，必须严格控制胶原沉积，因为在基质降解（特别是通过IL-13作用）下调后，过量的胶原沉积会导致纤维化。 动物模型和细胞实验已经为膳食来源的化合物（以及相关代谢产物）与肠伤口愈合有关提供了证据。氨基酸来源的化合物在多种损伤性动物模型实验中均证实与肠修复过程相关，如多胺及其氨基酸前体（精氨酸和鸟氨酸）。最近，Iwashita等人报道了谷氨酰胺也可以作为大鼠小IEC-18细胞系中合成多胺的底物。然而，这一研究并没有太高的价值，因为谷氨酰胺作为底物时比精氨酸在肠细胞中产生鸟氨酸和多胺的效率还要低。在化疗诱导的肠黏膜损伤的大鼠中，鸟氨酸脱羧酶的活性增强（其能将鸟氨酸转化为丁二胺），且增加的多胺在黏膜再生中起了核心作用。大鼠应激诱导的黏膜损伤模型相关研究提出，除了在肠黏膜中内源性合成的多胺以外，肠腔内的多胺也参与了肠黏膜修复过程。多胺的这种有益功能似乎部分与其对创伤后上皮细胞迁移的影响有关。此外，多胺还是上皮细胞生长以及DNA合成所需要的。 经腹部放射的大鼠的肠损伤模型表明，给予鸟氨酸α-酮戊二酸（5g/ kg/ d，4天）的饮食能加速肠道愈合并减少细菌移位。在大鼠模型中， 给予大鼠1g/kg鸟氨酸α-酮戊二酸饮食1天可以加快转移性缺血后小肠黏膜的修复。精氨酸支持治疗（4％，7天）能改善大鼠实验性肠炎后的肠黏膜修复。 然而，这项研究没有指出精氨酸是自身发挥作用，还是通过转化成其代谢产物来发挥作用的。 精氨酸衍生的代谢物中，虽然多胺被认为对MH有益，但是一氧化氮与活性氧结合会形成强氧化剂，如过氧亚硝酸盐，从CD和UC患者中获得的结肠活检中观察到多胺生成过多时会导致组织病理损伤。 作为饮食支持用于改善MH的氨基酸中，谷氨酰胺在不同的实验性肠炎模型中均有部分疗效。 实际上，口服谷氨酰胺（3％）能够促进放射诱导性肠炎的小肠黏膜的愈合。在吻合术后的大鼠模型中，谷氨酰胺（通过胃管给予12.5％）的早期肠内喂养能改善镜下愈合程度。 谷氨酸在IEC中被高度代谢。据报道在化学诱导的大鼠肠病模型中，以5％谷氨酸钠的形式给药5天，能促进小肠MH。 此外，在葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎中，氨基酸（苏氨酸15 g / kg，丝氨酸10 g / kg，脯氨酸15 g / kg和半胱氨酸7.2 g / kg）的混合物能促进粘蛋白合成。 已知的必需氨基酸苏氨酸能被肠道高度代谢，而粘蛋白的合成尤其需要大量苏氨酸。而完整的粘液层对于肠黏膜损伤后提供“初始密封”是必需的。 最新的研究显示在大鼠化学诱导性肠炎的MH阶段，饲以谷氨酸盐（谷氨酸单钠形式的0.57 g / d），甲硫氨酸（0.31 g / d）和苏氨酸（0.50 g /d ）10天后，在不影响炎症自主消退的同时结肠黏膜的再生/再上皮化得到改善122。在该实验模型中，在结肠炎诱导后3天，就可观察到黏膜再生/再上皮化，尽管此时黏膜的炎症仍然很严重，这表明饮食支持可以部分分开影响MH和炎症进程。 3.3 碳水化合物 目前关于探讨碳水化合物饮食对肠道MH的影响的研究较少。 有研究显示补充1％果胶可以改善实验性结肠吻合术后大鼠的黏膜愈合。 3.4 短链脂肪酸 短链脂肪酸（SCFAs）是膳食纤维，抗性淀粉和蛋白质来源的氨基酸微生物代谢的终产物，是结肠上皮细胞的主要能量来源。SCFAs，尤其是丁酸盐， 已被证实有助于化学诱导的肠损伤以及结肠吻合后的肠MH 。 此外，研究表明丁酸盐通过在结肠细胞中的氧化来控制其细胞内浓度，因此它对基因表达的影响与细胞生长相关。Plöger等人已经探讨了丁酸盐对结肠愈合的潜在影响。作者在文章中强调SCFA通过修复紧密连接，特别是通过影响密封蛋白-1，闭锁蛋白，ZO-1和ZO-2的表达来直接促进MH。在获得的UC患者的结肠活检标本中发现，浓度在0.1和1.0 mM之间的丁酸盐也能使粘液合成增多。在大鼠模型中，使用高丁酸盐浓度（100 mM）的灌肠剂后粘蛋白-2基因表达增加。在大鼠的肠吻合模型中，丁酸盐灌肠剂（60 mM）能增强与胶原合成相关的吻合的耐破度。尽管这些动物模型和体外实验的结果振奋人心，但令人遗憾的是，高浓度和长期的丁酸盐治疗（100 mM，20天）在UC患者中并没有检测到任何疗效。 3.5 脂质 经汇合的IEC-6细胞系的体外创伤模型进行评估显示二十碳五烯酸、亚油酸、α-亚油酸、ɤ-亚油酸和花生四烯酸（全部以30 mM浓度使用）能增加细胞迁移率。 V-3和V-6对细胞迁移的影响可以由不同的机制来解释。 虽然V-6脂肪酸至少部分通过产生类十二烷酸来调节黏膜修复，但是V-3似乎是通过产生TGFβ来起作用的。 相反，体外实验表明DHA和EPA可能对MH具有负面效应。 Turk等人在永生化的结肠细胞的模型中发现，DHA（50 mM）能降低配体诱导的EGFR活化，且DHA和EPA（均为50 mM）能减少创伤诱导的EGFR反向激活。 连续饲以哺乳期猪幼崽的肠道缺血模型10天花生四烯酸（5％的总脂肪酸）后，回肠黏膜修复功能增强。在乙酸诱导的大鼠结肠炎模型中，抑制内源性结肠前列腺素合成将损害MH。在吲哚美辛诱导的小鼠肠损伤模型中亦获得了相似的结果。鉴于前列腺素E2和前列腺素类似物的合成对MH有积极作用，有研究测试了其对胃十二指肠黏膜损伤修复的效果。以上所有实验结果都强烈支持： 在损伤后的肠MH中，内源性前列腺素的合成发挥了主要作用。 此外，有研究发现磷脂酸生物合成途径中的中间体溶血磷脂酸，可以通过增强由三硝基苯引起的结肠炎大鼠模型中的IEC迁移来增强MH 。 在临床研究方面，Middleton等人通过双盲，随机，安慰剂对照试验，研究了给予EPA（270 mg / d）和DHA（45 mg / d）的支持治疗对静止期UC患者维持缓解期状态的影响，然而该治疗持续12个月后并没有显著效果。 Feagan等人也发现口服V-3脂肪酸（4 g / d达58周）并不能预防CD患者复发，这使得EPA和DHA支持治疗的潜在临床效用受到质疑。 3.6 微量营养素 在IBD患者中观察到许多维生素和矿物质缺乏，其对于MH的临床意义有着不同程度的因果假设。事实上，维生素B1（硫胺素）、维生素B3（烟酸）、维生素B9 （叶酸盐）、维生素B6（吡哆醇）、维生素B12（钴胺素）、维生素D、维生素E、维生素A、维生素C、维生素K、β-胡萝卜素、钙、镁、铁、硒、铜和锌在IBD患者中常会出现不同频率的耗尽。 在所有这些微量营养素中，其中一些缺乏的微量营养素在肠道伤口愈合中可能起了主要作用，讨论如下。 3.6.1 维生素A 维生素A（视黄酸）的酸性形式刺激成纤维细胞产生胶原。维生素A缺乏在新诊断的IBD患者中相对常见，且其与锌缺乏有关——目前已知锌和蛋白质的缺乏会影响维生素A的转运。研究证实维生素A补充治疗（2和10 mM之间）在幼猪的化学诱导小肠结肠炎模型中能加速回肠的伤口愈合。在新生大鼠模型中，维生素A（5000至20,000 IU / kg）能够改善化学诱导的肠黏膜损伤的愈合。因此，在大鼠结肠吻合模型中缺乏维生素A不利于结肠愈合。在接受地塞米松（0.1 mg / kg / d）治疗的肠吻合的兔子模型中，高剂量的维生素A（10,000 IU /kg/d）能逆转地塞米松对伤口愈合的抑制作用。最后，在先接受腹部照射后进行肠道吻合的大鼠模型中，维生素A支持治疗（150 IU / 每克食物）降低了结肠吻合口的耐破度。重要的是，临床研究表明，接受维生素A支持治疗的腹泻患儿比接受安慰剂的患儿能更快修复正常黏膜的完整性（通过使用乳果糖/甘露醇差异糖吸收试验这一肠黏膜完整性的间接测试）。 3.6.2 维生素D 维生素D缺乏在IBD的患者较为普遍。研究显示1,25-二羟基 - 维生素D3（0.01 mM）通过增加连接蛋白的表达来增强由人结肠上皮细胞Caco-2形成的紧密连接。 此外，维生素D还能刺激IEC迁移。一项干预研究表明，补充维生素D3可以降低CD患者缓解期复发的风险。 重要的是，Johnson等人最近阐明了维生素D类似物（CARD-024）能减弱结肠肌成纤维细胞的促纤维化反应，这表明维生素D类似物可以减少肠纤维化。 3.6.3 维生素C 通常在活动性和非活动性IBD中都可以测到异常的血清维生素C水平。维生素C（抗坏血酸）因涉及脯氨酸和赖氨酸羟基化和胶原合成，其在肠MH中可能发挥着重要作用。有趣的是，在皮肤伤口愈合过程中，维生素C不仅能促进血管生成还能调节中性粒细胞活性。在大鼠肠道吻合模型中，高剂量的维生素C（100或200 mg / kg，肌注）能改善吻合口强度和组织病理学评分。 在大鼠缺血性结肠吻合模型中，抗坏血酸与V-3脂肪酸的联合使用能促进结肠伤口愈合。 3.6.4 锌 超过半数的缓解期CD患者血浆锌浓度较低。锌参与200多种酶的催化活性，这些酶包括参与蛋白质和DNA合成的酶，参与基因表达的酶，以及防止过量活性氧造成组织损害的酶。数个体内和体外研究表明补充锌可以改善肠道伤口愈合。 在IEC-6体外创伤模型中，锌能够增强细胞修复。在大鼠结肠吻合模型中，锌的缺乏不利于伤口愈合，因此，调节大鼠体内锌含量使之平衡可以改善结肠吻合口愈合情况。 4 结论和观点 文献中的大多数据一方面涉及肠MH过程 的描述，另一方面涉及个体饮食化合物对MH过程的影响。这些研究几乎没有临床试验，都是通过动物和肠细胞模型得出的结论。这些研究在不同实验条件下都证实了饮食化合物在肠MH过程中具有活性。而这些化合物包括几种氨基酸（精氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸和甲硫氨酸）、氨基酸衍生物（如多胺）、SCFA（特别是丁酸盐）、前列腺素、溶血磷脂酸、维生素A、维生素D3、维生素C和锌。然而，这些膳食化合物具有活性功能的机制很大程度上仍然一片空白。不同的膳食化合物在肠组织结构和功能修复相关的不同信号通路中，通过哪种机制来发挥其活性， 以及它们作为能量底物的方式， 作为具有生物活性化合物的前体，作为合成代谢的调节剂的机制是怎样的，这一系列问题仍然需要去探索。此外，极少数的临床研究试图评价膳食化合物对肠MH的效率，但这并不能作为营养建议的依据。因此，未来的研究应该在临床试验以及常规观点（mechanistic perspective）（使用动物和细胞模型）的基础上，测试单个或组合型膳食化合物在肠黏膜炎症的活动期后改善MH的能力。如果成功，这种方法可以挖掘出对于肠MH最有效的辅助营养支持方法，从而使患者受益。 （编辑及整理：夏璐）
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