药物性肝损伤怎么选药？4张经典处方帮你轻松搞定

葛金华 医学界消化肝病频道 2022-06-23 19:30 发表于湖南

仅供医学专业人士阅读参考

停用可疑肝损伤药物+保肝药物+肝脏支持系统+肝移植。

在我们身边，有很多朋友因为用药后出现食欲减退、黄疸。这时候，要当心药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）噢～

DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至药物辅料等所致的肝损伤[1]。

DILI的发生率为1.4%～8.1%，占非病毒性肝病的20%～50%，占急性肝损伤住院患者的20%，是临床上最常见的药物不良反应之一，若治疗不及时，重者可致急性肝衰竭危及生命，所以也是最严重的药物不良反应之一，因此临床上应加以重视。

引起药物性肝损伤的常见药物见表1。

表1引起药物性肝损伤的常见药物

那么，得了DILI怎么治疗呢？

治疗DILI的首要原则是及时停止使用可疑肝损伤药物，尽可能避免再次使用可疑或同类药物，并根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗，急性肝衰竭必要时可考虑紧急肝移植。

目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等DILI发生风险相对高的治疗中，目前无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生，但应在用药期间，特别是用药的前3个月加强生化检测，及时发现肝损伤并给予合理的治疗[2]。

一、DILI治疗方法

▌ 停用可疑肝损伤药物

目前DILI最有效的治疗方法是停用可疑的肝损伤药物并避免再次使用。大多数患者停药后症状会自行消退，仅有少部分患者出现病情进展和快速恶化。但停止使用可疑的肝损伤药物可能会使患者面临原发疾病进展的风险。

当患者原发病治疗情况紧急且没有可替代的安全药物时，应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险，从而做出恰当的决策。

▌ 保肝药物

• 水飞蓟素

水飞蓟素作为经典的保肝药物，已经广泛应用于各种肝损伤的治疗，可用于炎症症状较轻的肝细胞损伤型和混合型DILI患者。

• 甘草酸制剂

甘草酸制剂通过抑制磷脂酶A2的活性发挥抗肝脏炎症的作用，可用于炎症症状较重的肝细胞损伤型和混合型DILI患者。一项多中心双盲随机对照试验结果显示异甘草酸镁可降低DILI患者血清丙氨酸氨基转移酶水平，可用于治疗丙氨酸氨基转移酶明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。成人一般剂量0.1～0.2g/d。

• 腺苷蛋氨酸

有报道腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积型DILI有效，胆汁淤积型DILI可选用腺苷蛋氨酸。

• N-乙酰半胱氨酸

目前国内推荐在综合治疗的基础上加用N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗早期急性肝衰竭。NAC可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。多项研究发现NAC在其他药物导致的急性肝衰竭的预防和治疗中也有重要作用：预防性使用口服NAC可降低与抗结核药物相关的肝损伤发生率；与安慰剂治疗的患者相比，NAC治疗的患者无移植生存期有显著改善，胆红素和丙氨酸氨基转移酶水平也较低，但仅在早期有效；NAC联合泼尼松龙治疗严重特异质型DILI患者，对于丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶和国际标准化比值也有显著改善作用。

不建议NAC用于儿童非对乙酰氨基酚所致药物性急性肝衰竭的治疗，尤其是0～2岁的患儿。治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。

• 糖皮质激素

糖皮质激素具有抗炎、抗过敏、抗休克、非特异性免疫抑制、解热等作用，可能有助于减轻炎症和病理免疫反应，因此被认为在DILI治疗方面具有很大的潜力，然而糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏多中心、大样本、前瞻性对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应，避免诱发或加重感染、消化道溃疡或出血、高血压、高血糖、骨质疏松等不良反应[3]。

▌ 肝脏支持系统

目前治疗DILI诱导的急性肝衰竭的方法旨在利用辅助设备提供暂时的肝功能替代和解毒，同时等待肝功能自发恢复或通过增强肝脏再生的方法恢复肝功能。当患者病情严重、进展迅速且不具备肝移植条件时，人工肝脏支持系统可能是一种较好的治疗选择。虽然目前肝脏支持治疗领域充满了未知和挑战，但作为挽救ALF患者肝功能的最大希望，仍值得深入研究。

▌ 肝移植

目前肝移植仍然是急性肝衰竭的主要抢救措施，对于伴有肝性脑病和严重凝血功能障碍、失代偿性肝硬化的急性肝衰竭患者，应考虑进行肝移植。

二、经典处方解析

■ 处方1

异甘草酸镁注射液0.1g+10%葡萄糖注射液250ml，静脉滴注，1日1次。

适应证：肝细胞损伤型和混合型DILI患者。

用药解析：异甘草酸镁注射液为第4代甘草酸制剂，具有更强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用^[4]。

本品可能引起假性醛固酮症增多，在治疗过程中如出现发热、皮疹、高血压、血钠潴留、低血钾等情况，应予停药。治疗过程中，应监测血压和血清钾、钠浓度。严重低钾血症、高钠血症、高血压、心力衰竭、肾功能衰竭患者禁用。

■ 处方2

乙酰半胱氨酸注射液8g+10%葡萄糖注射液250ml，静脉滴注，1日1次。

适应证：肝细胞损伤型和混合型DILI患者。

用药解析：乙酰半胱氨酸注射液作为一种体内氧自由基清除剂，能够对患者的肝脏起到保护作用，可有效降低对患者肝功能损伤程度，治疗DILI临床疗效确切，且安全性较高^[5]。

本品滴注过快可出现恶心、呕吐、皮疹、瘙痒、支气管痉挛、头晕、头痛、发热、过敏反应等，偶可见面潮红、血管性水肿、心动过速、低血压及高血压、红细胞、白细胞减少、咽炎、鼻（液）溢、耳鸣。减慢静脉输液滴速可减少不良反应，一般可用抗组织胺药物对抗，严重过敏反应患者建议停药处理。

■ 处方3

注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1000mg+5％葡萄糖注射液250ml，静脉滴注，1日1次。

适应证：轻度胆汁淤积型DILI患者。

用药解析：DILI可引起腺苷蛋氨酸代谢异常，使其在肝脏中的合成和供应减少，导致胆汁流动异常、肝损害和肝脏解毒能力下降^[6]。因此，补充外源性腺苷蛋氨酸可克服腺苷蛋氨酸合成酶环节的代谢障碍，使受损的肝细胞得以修复，能明显改善肝功能和降低黄疸，对DILI有明显的治疗作用。

注射用冻干粉针须在临用前用所附溶剂溶解。静脉注射必须非常缓慢。

■ 处方4

注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1.0mg/（kg·d）+5%葡萄糖注射液150ml，静脉滴注，1日1次。

适应证：急性重度胆汁淤积型DILI患者。

用药解析：药物性胆汁淤积性肝病是药物本身及其代谢产物引起的胆汁分泌和（或）排泄异常导致的肝脏病变，是各种药物不良反应中最常见、最严重的表现之一。

胆盐排出泵在药物性胆汁淤积性肝病的发生发展中具有关键作用。胆盐排出泵异常可导致肝细胞、毛细胆管、肝内胆管等多层面的胆汁分泌、转运和排泄功能障碍，胆汁流阻滞及胆红素反流入血可引起皮肤瘙痒、高胆红素血症等特征性临床表现。甲泼尼龙是人工合成的糖皮质激素，血浆半衰期为2.3～4h，具有强力的抗炎、免疫抑制及抗过敏作用，广泛应用于各种淤胆性肝病中^[7]。

甲泼尼龙可通过扩散与肝细胞和毛细胆管上皮细胞表达的糖皮质激素受体结合，改善与胆汁分泌相关细胞的亚微结构，协调H⁺/HCO₃^-、Cl^-/HCO₃^-功能，增强胆盐排出泵活性，促进胆汁分泌；同时通过非特异性抗炎、抗免疫反应降低肝细胞、毛细胆管和肝内胆管等不同部位的炎症反应，改善肝内胆管免疫损伤而加快胆汁排泌，故早期效果显著。

全身性真菌感染的患者禁用。禁止对正在接受本品治疗的患者使用活疫苗或减毒活疫苗。

参考文献：

[1]于乐成，茅益民，陈成伟.药物性肝损伤诊治指南[J].中华肝脏病杂志，2015，23(11)：810-820.

[2]胡江峰，陆伦根.药物性肝损伤的规范化诊治策略[J].中华医学信息导报，2021，36(19)：17.

[3]中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会消化病学分会,等.药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)[J].中华全科医师杂志,2020，19(10)：868-875.

[4]王陈萍，王丹丹，孟佳佳，等.异甘草酸镁注射液治疗药物性肝损伤的有效性、安全性和经济性的快速卫生技术评估[J].中国医院用药评价与分析，2021，21(1)：77-80.

[5]姚瑶.乙酰半胱氨酸注射液治疗药物性肝炎的临床疗效及其安全性[J].临床合理用药杂志，2021，14(18)：127-129.

[6]何静，张义红.腺苷蛋氨酸治疗老年药物性肝损伤临床疗效分析[J].肝脏，2019，24(3)：328-330.

[7]严丽，唐中权.糖皮质激素治疗急性重度胆汁淤积性肝病的早期疗效[J].中国肝脏病杂志（电子版），2020，12(4)：59-64.

本文首发：医学界消化肝病频道

本文作者：葛金华

本文审核：杨卫生 景德镇市第二人民医院副主任医师

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