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2022年6月，著名医学期刊《frontiersin Immunology》发表了一项前瞻性、开放标签的I期临床试验结果。为了探讨自然杀伤细胞（NK）治疗肝癌的可行性和安全性，在该试验中，评估了局部高剂量自体NK细胞联合肝动脉灌注化疗（HAIC）的协同效应。原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康，不可切除的肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，约占肝癌总体的85%~90%。不幸的是，由于肝癌早期的症状十分隐匿，不易被患者察觉，等到症状明显时90%以上的肝细胞癌患者就已处于中期或终末期，尤其是晚期弥漫性肝癌预后极差，中位生存期不足3个月。因此，对于局部晚期肝细胞癌的新的、积极的治疗方法仍然存在很大的需求。NK细胞是肝脏先天免疫系统的重要组成部分，占肝内淋巴细胞的30%~50%。研究报道，在肝细胞癌患者中，NK细胞的数量和功能显著降低，肿瘤浸润NK细胞的减少与晚期肝细胞癌患者的存活率低有关。这暗示了肝内NK细胞在针对肝细胞癌的免疫监视中的重要作用。因此，各种方法被用于克服NK细胞功能障碍和恢复NK细胞活性，以对抗肝细胞癌的免疫防御。 
肝动脉灌注化疗已被应用于局部中晚期肝癌的治疗。从理论上讲，肝动脉灌注化疗具有比全身治疗更高的疗效和更低的全身毒性，因为通过肝动脉输注药物可以将化疗药物直接输送到肿瘤细胞。5-氟尿嘧啶（5-FU）和顺铂是最常见的肝动脉灌注方案。值得注意的是，有报道称一些化疗药物包括5-FU和顺铂作为NK细胞活性的强效诱导剂具有免疫调节作用。因此，研究人员认为预先使用5-FU和顺铂的肝动脉灌注化疗可以增强体外扩增的高活化NK细胞的细胞毒作用，同时增强其对肿瘤细胞的直接抗肿瘤活性。
这是一项非随机、开放标签的I期试验，在晚期肝细胞癌患者中评估了局部高剂量自体NK细胞联合5-FU和顺铂的肝动脉灌注化疗的疗效和安全性。试验的主要终点是评估该联合治疗的安全性；次要终点是评估客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和免疫反应。2016年3月至2021年6月，共纳入11例局部晚期肝细胞癌患者接受局部高剂量自体NK细胞治疗。这些患者的中位年龄为56.6岁，大多数（90.9%）患者为男性，大多数（81.1%）患者被评为Child-Pugh A。而BCLC B期和C期患者比例相近，分别为54.5%和45.5%。关于肝细胞癌的特征，8例（72.7%）为结节型，3例（27.3%）为浸润型。此外，7例（63.7%）患者的肿瘤较大，直径超过5厘米。8例（72.8%）和5例（45.5%）患者有5个以上的肿瘤和大血管侵犯。试验结果显示，在13例接受了2个周期5-FU和顺铂基础的肝动脉灌注化疗作为初始治疗的患者中，11例疾病稳定（SD）或更好的患者接受了3剂局部高剂量自体NK细胞治疗，所有患者的治疗反应均可评估。客观缓解率（ORR）为63.6%，其中，4例（36.4%）患者获得完全缓解（CR），3例（27.3%）患者达到部分缓解（PR），2例（18.2%）SD，2例（18.2%）出现疾病进展（PD）；疾病控制率（DCR）为81.8%。
图注：局部高剂量NK细胞联合肝动脉灌注化疗治疗局部晚期肝细胞癌的临床数据当中位随访时间为55.9个月时，所有患者的中位无进展生存期（PFS）为10.3个月，12个月PFS率为36.4%，24个月的PFS率为9.1%。中位总生存期（OS）为41.6个月，12个月OS率为72.7%，36个月OS率为54.5%。此外，据报道，获得CR或PR的7例患者的中位缓解持续时间（DOR）为8.6个月。此外，该试验还监测了肝细胞癌的两种血清学生物标志物以监测疾病的进展。从初筛到末次随访检测甲胎蛋白（AFP）和维生素K缺乏诱导的蛋白或拮抗剂-II（PIVKA-II）水平。在局部高剂量自体NK细胞联合5-FU和顺铂的肝动脉灌注化疗给药后，初始筛查时的中位AFP水平从305.8 IU/ml降至15.4 IU/ml。同样，治疗后中位PIVKA-II水平也从初始筛选时的182.0 mAU/ml降至49.0mAU/ml。在该试验中，最常见的任何级别不良反应包括：恶心（63.6%）、贫血（45.5%）、高血钾（36.4%）、疲劳（27.3%）、嗜中性白血球减少（18.2%）、流鼻涕（18.2%）、血小板减少（9.1%）、肌酸酐升高（9.1%）、低血镁（9.1%）、腹水（9.1%）、疼痛（9.1%）、头痛（9.1%）、肌痛（9.1%）、呕吐（9.1%）、头晕（9.1%）。最常见的≥3级不良反应包括：嗜中性白血球减少（18.2%）、疲劳（18.2%）、贫血（9.1%）、高血钾（9.1%）。
图注：局部高剂量NK细胞联合肝动脉灌注化疗治疗局部晚期肝细胞癌的不良反应 在该试验中观察到的所有不良事件均被研究人员认为与肝动脉灌注化疗治疗相关，没有与局部NK细胞输注相关的不良反应。此外，在肝动脉灌注化疗治疗期间没有失代偿或不受控制的不良事件发生。因此，无论给予局部高剂量自体NK细胞的剂量如何，该治疗通常都具有良好的耐受性。该试验数据证实了局部高剂量NK细胞联合肝动脉灌注化疗治疗局部晚期肝细胞癌的安全性和临床活性。据了解，这是局部高剂量NK细胞联合肝动脉灌注化疗的首次临床研究。该治疗的临床反应也很有希望，ORR为63.6%，中位PFS和OS分别为10.3和41.6个月，尽管这些患者大多数接受了之前的治疗。然而，由于可用的临床数据有限，需要在肝动脉灌注化疗与局部高剂量NK细胞和单独的肝动脉灌注化疗之间或肝动脉灌注化疗与局部高剂量NK细胞和索拉非尼之间进行进一步的比较研究，以确认研究结果。
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