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免疫功能低下和免疫抑制是肝癌难治愈、易转移、易复发的重要因素。肝癌患者的免疫系统紊乱，免疫功能受到明显抑制，使肿瘤细胞逃脱免疫系统的识别和清除，从而逃避自身免疫反应。 而研究发现，在原发性肝癌组织中，NK细胞数量明显比其它正常组织中要低，且NK细胞的活性显著降低，而体外培养的 NK 细胞对肝癌细胞表现出明显的杀伤作用。这意味着，NK细胞免疫疗法在肝癌治疗中有着极大的应用价值。本文分享一例肝癌患者通过NK细胞免疫疗法，从不可手术到根治性手术的诊疗过程。
患者游女士，58岁，有丙肝病史15年。19年右上腹开始出现不适感，但一直没有重视，拖了三个月才到医院去检查，而在行肝脏MRI发现：肝脏S8、S4段2枚不规则肿块，范围约7.6 mm×6.1 mm×5.8 mm，增强扫描呈“快进快出”，门静脉左支腔内见充盈缺损。 后通过肿瘤标记物：AFP ↑ 24005 ng/ml，异常凝血酶原（PIVKA-II）↑ 27610 mAU/ml；最终确诊肝细胞癌。 门静脉左支癌栓（PVTT，Vp3型）累及范围：肝脏S4、S8段、门静脉左支。分期：BCLC C期，CNLC IIIa 期，Child-Pugh A级（5分）  （基线肝脏MRI表现） 鉴于游女士当前的情况无法采用手术治疗，经过MDT讨论之后，最终制定了局部介入治疗联合高强度系统治疗的个体化治疗方案。 然而介入治疗的效果并不明显，两个月两次介入治疗后，身体一天比一天痛，但病情却没有太大的好转。随后进行了消融治疗，两次消融下来确实病灶被消除了不少。但手术后很长的一段时间里游女士经常出现高烧，甚至达到40-41℃。 治疗出现的副作用让游女士感觉痛不欲生。家人看着她这样的情况，害怕会危及到生命，最终他们决定尝试细胞免疫疗法。
在得到主治医生的肯定后，游女士很快就找到了细胞免疫治疗的专家，并安排了面诊，专家表示，游女士虽然经历了射频消融治疗，病灶已经消除一些，但仍然达不到手术标准，因此结合她的病历及身体状况，专家决定先行一个疗程的NK细胞治疗，同时进行基因检测，后续再结合情况制定治疗方案。 很快游女士便开始了治疗，细胞免疫治疗过程比她意料中轻松很多，整个过程没有一丝痛苦，治疗后也没有任何不适。仅仅一周的时间，游女士的身体情况就恢复了许多，可以正常吃饭，也能走上十来分钟不喘气，后通过影像检查发现肿瘤出现显著缩小。 随后考虑到游女士身体明显恢复，医生为其制定了靶向免疫治疗+放疗，具体为仑伐替尼8 mg qd +信迪利单抗200 mg q3w + 肝脏S4/8段病灶+门脉癌栓区域放疗60 Gy/20F。 2022年2月，放疗结束后2个月后，通过肝脏MRI：肝脏S4段及门脉癌栓充盈缺损范围较前进一步缩小。评效：部分缓解（PR）。  （放疗结束后2个月的肝脏MRI表现） 由于肿瘤已经明显缩小，影像学评估为降期，Child-Pugh 分级A5，肝脏储备功能评估：吲哚氰绿15min滞留率（ICG-R15）7.4%，属于正常范围。经MDT讨论认为可行根治性手术，随后医生为其安排了手术切除。 术后病理：（部分肝脏）瘤床均为肿瘤性坏死，未见健活肿瘤细胞，周围纤维组织增生，符合治疗后改变。血管内栓子均被泡沫样组织细胞取代，无健活肿瘤细胞。 术后1个月，AFP从基线的24005 ng/ml显著降至7.49 ng/ml。PIVKA-II从基线的27610 mAU/ml显著降至16.09 mAU/ml。 评效为肝脏及门脉癌栓病理学完全缓解（pCR），之后游女士保持前2年每3个月复查一次，之后每隔半年复查一次的评论，截至2022年10月，没有复发的迹象。
NK细胞在肝癌发生、进展、侵袭、转移过程中发挥了重要作用，而肝癌中NK细胞处于数量缺陷和功能障碍状态。因此上述案例所使用的NK细胞免疫疗法，主要是把患者身体中癌细胞和病毒等异物战斗免疫细胞从血液中取出，然后在实验室培养增加数量，再回输到体内恢复患者身体免疫力攻击肿瘤干预方法，从而打破患者免疫耐受和免疫抑制状态，达到延缓或减少肿瘤复发，提高肿瘤治愈率和患者生存率目的。 NK细胞(natural killer cell)也被称为自然杀伤细胞，能有效抑制和杀灭肿瘤细胞且无明显不良反应，可降低肿瘤复发及转移风险，提高患者自身免疫力及生活质量，且其安全性得到广泛认可。 与其他抗癌免疫细胞相比，如细胞毒性T细胞或树突状细胞，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强，更快，更有效。因为它的激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原，也不需要像T细胞一样，要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。NK细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能，它能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。
在一项NK细胞联合肝动脉输注化疗治疗晚期肝癌I期研究中发现，参加研究的11名患者中，确诊的ORR为63.6%（完全缓解[CR]：36.4%，确诊部分缓解[PR]：27.3%）。在两例患者中各观察到稳定病（SD）和进行性疾病（PD），导致疾病控制率（DCR）为81.8%。预可行性研究（PFS）和OS的中位数分别为10.3个月和41.6个月。HAIC期间没有失代偿或严重不良事件的发生率，也没有注意到与NK细胞输注相关的不良事件。 结论：HAIC和局部区域高剂量NK细胞疗法的组合，对于对标准治疗无效的局部晚期肝癌患者来说是一种安全有效的治疗方法。
因此肝癌患者可以联合使用免疫细胞治疗，作为一种全新的治疗方式，细胞免疫疗法能够启动病患全身的免疫系统，全面打击癌细胞，从而预防癌症扩散、复发和转移，同时对于癌症晚期的患者，通过该疗法也能获得长期生存。 当然每个患者的情况不同，在治疗前需要进行一系列检查结果，从而掌握体内的免疫储备及基因情况，在此基础上制定具体治疗方案。 |
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