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由博鳌国际医院、哈工大生命科技学院和日本 ISHIN-KAI ODA诊所联合在AGING（老龄化）杂志发文：《Immune normalization strategy against suboptimal health status: safe and efficacious therapy using mixed-natural killer cells》（对抗亚健康的免疫正常化策略：使用NKM细胞的安全和有效性治疗）。 
经过笔者检索，该文是博鳌乐城正式发表的首篇关于细胞应用的公开文献。该文研究主体分为三部分内容。 （1）根据PDMC（外周血单个核细胞）的PD-1的表达来定义“亚健康”状态； （2）NKM细胞辅助治疗肿瘤患者； （3）NKM细胞应用于亚健康人群。 免疫系统是人体抵抗疾病的关键屏障，并受几个因素的影响(如遗传、年龄），免疫细胞反应能力的降低会导致疾病(例如癌症)，而免疫细胞的过度激活会导致自身免疫性疾病。因此，免疫系统的平衡对健康很重要。 最近，陈列平教授等提出了癌症治疗中“免疫正常化”的概念。如果个体免疫力能够正常化，各种疾病都有可能预防。过去十年细胞疗法的发展为这一策略的实施带来了希望。细胞疗法，尤其是那些使用免疫细胞的疗法，已被用于癌症治疗，例如使用自然杀伤(NK)细胞的疗法和嵌合抗原受体T细胞。 近几十年来，结肠直肠癌和肺癌的流行病学数据显示，癌症的预防和早期检测远比控制癌症死亡率的治疗更有效。免疫细胞疗法在疾病预防(尤其是癌症)中的应用可以大大减少疾病的发生或复发。对于长期免疫功能低下的老年人，免疫细胞疗法可以“重新平衡”他们的免疫系统，消除突变细胞和病原体(如病毒、细菌)，从而降低疾病风险。 T细胞上程序性细胞死亡蛋白(PD)-1的表达被认为是“免疫衰竭”的标志。PD-1在外周血单核细胞(PBMCs)包括CD4+和CD8+t细胞上的表达，已经显示在癌症、结节病和慢性丙型肝炎病毒感染中显著增加。PD-1属于免疫细胞表面的抑制性小分子，在肿瘤患者中常常是高表达，后果就是抑制了免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。 下图是NKM细胞的制备，实际是一种混合的免疫细胞，作者分析了他们培养的NKM细胞，其中包含约20%的NK细胞(CD3−CD16/56+)、约30%的NK T样细胞(CD3+CD16/56+)，以及其他T细胞。 
体外测试表明，NKM细胞的细胞毒性只有“纯”NK细胞(NK92)的一半，但细胞毒性比PBMCs高。（如下图）
作者招募了11例恶性淋巴瘤患者(弥漫性大B细胞淋巴瘤[7例]、外周T细胞淋巴瘤[2例]、间变性大细胞淋巴瘤[1例]和霍奇金淋巴瘤[1例])，这些患者患有原发性复发/难治性治疗(1例)、补救性化疗后复发(8例)或自体干细胞治疗后复发(2例)(下图A)。 每位患者每次接受20–30×10^8NKM细胞(每2周治疗一次)，共完成6次回输，对NKM治疗的反应并不强烈(一例完全反应，一例病情稳定)，但生活质量有了很大提高。 在具有完全反应的患者(病例#2)中，在用NKM细胞治疗后，癌灶的数量显著减少(下图B)。静脉输注NKM细胞期间和之后，体温、血压和心跳保持稳定，未发现不良反应。患者能耐受治疗，无临床副作用。 
另一名患有胰腺导管癌(T4N1M1c)的患者，其癌细胞已经转移，且不能维持化疗。作者采用了单倍体相合的NKM细胞输注治疗该患者(供体是患者的儿子)。患者接受了20–30×10^8NKM细胞，六次治疗后，患者表现出良好的治疗耐受性，并且肾盂和腹盆腹膜中转移灶的数量显著减少（下图C）).患者的生命体征和身体状况明显改善。 
这些结果表明NKM细胞在癌症患者中显示出有效的抗肿瘤活性，NKM细胞可用于辅助癌症治疗。 NKM细胞是免疫细胞类型的混合物，包括Th细胞(抑制细胞毒性)和NK细胞(引发细胞毒性)。于是作者探索了NKM细胞是否在亚健康个体的免疫正常化中表现出更有效的功能。 共招募了四名潜在的亚健康个体，治疗方案如下图A所示。 
每次治疗使用大约20×10^8自体NKM细胞，一个疗程注射三次，每次间隔1个月。在治疗前、第一次注射后和第三次注射后测量T细胞中PD-1的表达。（作者提前定义了CD3+PD-1+细胞/PBMCs >4%和CD3+CD8+PD-1+细胞/CD3+CD8+细胞> 10%为“亚健康个体”） 
从上图，四位亚健康患者的数据统计情况表明，NKM可以降低PBMCs中PD-1的表达，并实现亚健康个体免疫系统的再正常化。 作者鉴定了NKM细胞的组成并研究了它们的细胞毒性，发现NKM细胞对K562细胞或肝癌细胞有明显的细胞毒性。但是，与癌症患者体内的癌细胞数量相比，能够到达癌变区域的NKM细胞数量相对较少，因此抗癌效果有限。尽管该研究队列的结果并不可靠，但显示了NKM细胞疗法潜在的辅助抗癌功能。后者可能不如使用纯NK细胞的治疗有效。然而，由于其易于操作和安全(较少发现免疫相关的副作用)，作者认为NKM细胞疗法是癌症患者的有效辅助疗法，尤其是与手术结合，以改善免疫反应和消除残余癌细胞。 在本文定义的亚健康个体中，NKM细胞疗法可以减少PBMCs中PD-1的表达，并快速恢复/重新平衡免疫系统。然而，对于一些个体(例如，患者C)，可能需要更多的注射或更大剂量的NKM细胞疗法来降低PBMCs中的PD-1表达。 该文证明了使用NKM细胞的新方法作为癌症患者的辅助治疗以及亚健康个体的治疗是安全有效的。通过NKM细胞疗法使外周免疫系统正常化可以扩大其在不同疾病中的应用范围。 正如作者在文中所说，本文的研究队列并不太可靠，我们也认为该文还是有很多不够严谨的地方，譬如命名问题（mixed-natural killer cells一种混合免疫细胞是否合适叫NKM细胞）、数据量太少、缺乏平行对照等等，都有营销的嫌疑，这些都有待未来的研究继续完善。 但是作为一种细胞治疗亚健康的探索，以及如何从细胞角度定义亚健康并对亚健康进行定量分析，我们觉得该文还是有其参考价值，值得分享！ 
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