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在痛风领域，降尿酸药非布司他和别嘌醇一直受到广大医患朋友的关注。选非布司他还是别嘌醇？它们的心血管风险如何？长期服用降尿酸药与肾功能是否相关？医学界风湿免疫频道检索EULAR 2022当中的研究摘要，与您一起走近前沿热点！ 01 韩国研究提供亚洲数据：与别嘌醇比，非布司他全因死亡率更低 依据CARES[1]研究结果，2017年11月，FDA黑框警告非布司他可能增加患者死亡风险，只有在患者对别嘌醇无应答或不耐受时，才可考虑有保留地处方非布司他。因此，非布司他的心血管风险一直为研究者所忧虑和诟病。在2022年EULAR的研究摘要中，一项队列研究[2]比较分析了2011-2019年韩国国民健康保险数据库中痛风患者使用非布司他和别嘌醇治疗的心血管事件数据。研究的主要终点是心肌梗死、冠状动脉血运重建和脑卒中；次要终点是心血管事件死亡和全因死亡率。研究一共纳入了160930名服用非布司他的痛风患者和相匹配的160930名服用别嘌醇治疗的痛风患者（平均年龄59.3岁，79.6%男性）。在平均250天的随访期间，别嘌醇和非布司他使用者的主要终点结局的发生率分别为2.27/100患者·年和2.06/100患者·年，次要终点结局基本相似，但非布司他组全因死亡率显著降低（表 1）。非布司他组的全因死亡率比别嘌醇组要低16%，主要是非心血管事件死亡率的降低。
这项基于韩国人群的大型队列研究显示，非布司他和别嘌醇使用者之间的心血管安全性相似，但非布司他组全因死亡率相对更低。这与FAST研究[3]观点一致：非布司他治疗组在主要心血管事件的总发生率方面不劣于别嘌醇治疗组（别嘌醇2.054次/100患者·年；非布司他1.723次/100患者·年），非布司他在任何原因导致的死亡风险和心血管疾病死亡风险均低于别嘌醇组。值得注意的是，2022年5月发表一篇针对CARES的新探索性分析研究[4]也得出了新结论：在CARES试验中，心血管疾病死亡与痛风发作或痛风消退之间无关，也和是否使用非布司他治疗没有明确的相关性。血尿酸水平与心血管疾病死亡呈正相关，但与非布司他无关。如果说FAST研究和CARES研究纳入的人群均为白人，其余也尚未有明确的亚洲人群数据。EULAR 2022发表的这一摘要将有力地打消一些顾虑，能够指导中国医患对于非布司他的临床应用。综上，我们可以得出非布司他对心血管不良事件的影响并不劣于别嘌醇，也没有足够的证据支持非布司他可增加死亡风险。02 不同肾功能的痛风患者，非布司他降尿酸疗效如何？ 目前医学界早已认识到高尿酸血症、痛风和肾功能受损之间的关联。大量的研究为血清尿酸 (SUA) 升高与肾脏变化之间的因果关系提供了证据——尿酸升高可能会导致肾小球滤过率下降，而降尿酸治疗可以稳定或逆转这种情况[5]。既往研究也表明了非布司他对尚未接受透析的CKD4-5 期慢性肾病痛风患者的肾脏安全性和降尿酸疗效均良好， 相比CKD1-3 期患者，透析患者的服用非布司他降尿酸的不良事件发生率无明显差异[6]。然而，目前仍旧缺乏不同肾功能分期的痛风患者使用非布司他治疗后SUA达标率的研究。在2022年EULAR的研究摘要中[7]，一项前瞻性研究入组了136位年龄≥18岁和SUA水平>360μmol/L的痛风患者。患者入组前2周内均未服用过非布司他或其他降尿酸药物，所有患者使用非布司他80mg/天治疗，如果患者未达到目标SUA水平（<360μmol/L），则剂量增加至120mg/天。一共98名（72.1%）患者接受非布司他80 mg/天，38名（27.9%）患者接受非布司他120 mg/天治疗。除此以外，大部分患者可根据情况合并使用秋水仙碱、非甾体抗炎药或糖皮质激素，以预防痛风发作。为了比较不同肾功能分期的痛风患者在非布司他治疗期间SUA水平达标的概率，研究者对服用非布司他的痛风患者根据肾功能进行分层。研究的主要终点是达到目标SUA水平，另外，研究还评估了GFR的动态变化。研究者在治疗前根据GFR（CKD-EPI）的水平分级的CKD分层，将受试者最初分为几组：CKD-1期组（CKD C0-1）：肾功能正常组（>90 ml/min/1.73m2），30位（22.12%）；CKD-2期组（CKD C2）：肾功能轻度下降组（60-89 ml/min/1.73m2），28位（20.6%）；CKD-3期组（CKD C3） ：肾功能中度下降组（30-59 ml/min/1.73m2），62位（45.6%）；CKD-4期组（CKD C4）：肾功能严重下降组（15-29 ml/min/1.73m2)，16位（11.8%）。CKD-4组患者比CKD-2期组和CKD-1期组的患者年龄更大，痛风持续时间更长，皮下痛风石更多。各组糖尿病，高血压的发生率以及入组时SUA水平没有统计学差异。研究采集了受试者治疗26周前后的实验室检查结果（空腹血糖、肌酐、SUA）。经过至少26周的在组观察后，采集痛风患者治疗前后的SUA、GFR水平，并按GFR水平分层。结果如下所示：
注：痛风患者治疗前后的SUA、GFR水平，按GFR水平分层84%的入组患者达到了目标SUA水平，达标率分别为：CKD C0-1组83%，CKD C2组89%，CKD C3达标率82%，CKD C4组达标率81%。所有亚组GFR均增加，但仅在CKD C0-1组患者中存在统计学差异。另外，糖尿病患者中有33 位（87%）的糖尿病患者达到了目标SUA水平，其尿酸达标率和初始GFR值也无关。痛风患者服用非布司他时达到目标SUA水平的能力不依赖于肾功能。即使是CKD C4患者，服用非布司他治疗后血尿酸达标率仍超过80%。无论肾功能如何，非布司他的耐受性和疗效都相对较好。
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