 2022年6月，沪指止跌企稳3200点。惊魂未定的科创板生物医药企业和他们背后尚未退出的投资人，在经历了一幕幕“脚踝斩”后，终于获得了宝贵的片刻喘息。但一级市场的Biotech创始人们，却在加息缩表和新冠疫情的双重打击下，迷失了前进的方向。诚然，经济发展遵循螺旋式上升，沉舟侧畔才有千帆竞发。但那过往十年轰轰烈烈喷薄向上，此刻却从高空陡然坠下的生物医药投融资，似乎到了必须回顾思考的关口。 在这样的时刻，凯泰资本作为生物医药“黄金十年“的躬身入局者，也希望与大家一同回顾和分享，我们曾经走过的，以及至今仍然坚持的。  图｜凯泰资本历年生物医药大健康项目投资数量 01 特殊的行业，蛮荒的产业 时间切回2013，这是个CFDA全年只批准一张1.1类新药证书的年份。投资领域，资本独爱光鲜亮丽的互联网神话，中药注射剂则是仅有的生物医药活跃赛道。此时，百济、信达、君实、歌礼等尚处草创，所有新药从业者的目光却都关注着杭州：贝达医药第一届股东大会决定向创业板IPO冲刺，他的命运将几乎决定整个行业未来的走向。而此时杭州城的另一边却发生了件小事：凯泰资本生物医药团队成立，开始投资创新药。  生物医药是个极特殊的行业，“十年十亿”规律下，企业在经过重重审批获得药品上市前的漫长时间内，只有投入没有收入。更难的是，生命的极端复杂性导致任何精密的机理设计、拟真的动物实验，在大规模人体临床面前都意义有限——失败是每个药企都必须面对的永恒课题。另一方面，我国的创新药产业也正经历着从无到有的过程。埃克替尼作为一款本应按图索骥的Third-in-Class尚且遇到重重惊险，这其中暴露出的是药事法规、创新资本、服务机构、医患资源、临床执行，乃至资本市场规则的全方位缺失。 这样不确定的行业，这样洪荒懵懂的产业，我们该如何选择？ 02 研究驱动投资 2015年，凯泰资本投资科济药业。 对于基金的第一个创新药项目，凯泰资本的选择便是细胞治疗，似乎在事情的开端便奠定了此后追求颠覆性治疗方式和效果的投资风格。细胞治疗通过改造人体（免疫）细胞作为工具，对疾病进程进行干预，是一种与传统药物作用方式完全不同的药物形式（Modality）。科济生物所从事的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，依靠基因工程给T细胞人工装CAR（嵌合抗原受体），使得T细胞能够感受到癌细胞表达的特殊表面抗原（例如CD19、Claudin 18.2），从而引发肿瘤杀伤。这种改造细胞治疗疾病的思路在CGT（Cell & Gene Therapy，细胞和基因治疗）技术日新月异的今天已多有实践，科济生物也于2021年6月实现IPO。但在2015年，创新药产业生态的各路角色尚未到齐，小分子药的趋势且不明朗，这样的投资需要胆量。 凯泰资本的胆量源于行业研究——在确立了聚焦投资生物医药之后，凯泰资本组建团队进行了长达一年多的观察、跟踪、调研和论证。行业研究的关键在于寻找最佳商业模式和与众不同的竞争方向。而对于有着明显确切表面标识物的一类肿瘤而言，通过改造本就强力的人体免疫细胞进行杀伤，无疑是当时最有潜力的治疗方式之一。因此在商业模式上，投资CAR-T是对2013-2015年创新药领域替尼类药物大爆发的差异化应对。 行业研究的另一要点则在于，经过收集-总结-分析-论证，最终必须落地于演绎推理。考虑到我国已于2010年成为全球第二大经济体，并在21世纪初支撑了互联网几轮创新热潮，生物医药的创新创业具备成熟的土壤。一级市场的贝达，二级市场的恒瑞，造富效应会吸引资本的进入，再加上2015年CFDA从人事到制度上的诸多动作，我们似乎感到一个伟大的行业正从细微处生发。 03 产业生态投资 伟大的行业离不开同样伟大的产业，围绕产业核心环节进行，所谓“产业生态投资”正是凯泰资本的一大投资理念。产业生态投资，要求通过研究产业结构、产业要素资源分布和分配，明确产业生态核心要素和核心资源，从而帮助创业团队实现资源协调和整合。  对于蓬勃向前的生物医药产业，无论是通常药物研发的CDMO、仿制药一致性评价服务中心，还是特殊剂型的工业化平台，甚至聚焦细分病种的医院集团，他们都为整个生物医药产业筑桥修路，起着基础而不可或缺的作用。因此，凯泰资本在2017-2018年间集中布局了一系列生物医药产业生态的重要结点，这些企业在幕后为我国生物医药行业发展做出了巨大贡献，而其中如阳光诺和等也都走向了资本化。  表｜凯泰资本基于产业生态投资布局的部分项目 除此之外，近年来如火如荼的基因治疗领域也是凯泰资本一直的关注重点。基因治疗依赖大量的AAV或LV等病毒作为载体，将目标基因导入到患者细胞内发挥作用。因此，病毒载体的设计、制备甚至品控都极为重要，以至于能够深刻左右基因治疗的效果和安全性。因此，精确的病毒载体设计能力和充足稳定的产能，是基因治疗整个行业能够稳步前行的关键。基于这样的考虑，凯泰资本投资了派真生物和Avirmax，在关键结点布局基因治疗这一全新药物形式所带来的不同业态。 随着产业生态的成熟，我国创新药逐渐呈现出焕然一新的面貌。其一，“毕姥爷”任下，CFDA以雷霆手段大刀阔斧地改革：722临床风暴、一致性评价、药械审评审批制度、MAH以及各类指导原则和新分类标准纷至沓来，设计精巧也相对公平的游戏规则逐渐建立；其二，前人的成功带来榜样效应，再加上国家人才政策加持，尤其海外药企华人高管等资深专业人才，纷纷迸发出创业豪情；其三，互联网医疗和二代测序技术的兴起，产生了全新的创业主题，也给整个生物医药领域带了更多热度。如果说早前生物医药创业是第一个吃螃蟹式的孤勇豪赌，此刻则颇有千帆竞发的热闹之势。但是，这如此之多琳琅满目的创业项目，也对投资人能力提出了严峻考验。 佛曰：“弱水三千，只取一瓢饮”。凯泰资本评判生物医药类项目的原则只有一个： 04 未被满足的临床需求 Unmet Medical Need（未被满足的临床需求），短短三个词汇仿佛咒语贯穿了天下所有医药商业。道理显而易见：人类自古便追求长寿，社会地位越高的人，越致力于穷尽肉身的极限，换取更多探索世界的自由。创新药投资亦是如此：无论何种药物形式、何种适应症、何种创新方式，只要能紧扣未满足的临床需求，就必有投资价值。 未满足临床需求的确定，自然也依赖“横到边，竖到底”的行业研究。凯泰资本于2017年投资亚虹医药。项目组在尽调中发现了几个重要事实：1）我国每年新发膀胱癌患者8.1万，社会危害不逊于诸类大癌种；2）膀胱癌易检测，适于早期干预切除，占多数的非肌层浸润型（NMIBC）五年生存率近八成；3）切除后必须进行防复发辅助治疗，传统防复发通过普通抗癌药物灌注，治疗过程极其痛苦。综合考虑，项目组得出结论，一款针对性面向NMIBC的口服治疗药物会极大地减少该类患者的痛苦，延长预期寿命。截止2022年6月，亚虹医药APL-1202完成三期临床患者入组，并已于美国开展临床药效试验。  表｜凯泰资本基于典型的未满足临床需求投资的部分项目 对于生物医药项目而言，未被满足的临床需求既是凯泰资本进行价值判断的原则，也是着手项目推进的起点。为了挖掘未被满足临床需求，我们最基本的方式是，在对某一垂直细分病种的流行病学和现行治疗手段进行基础调研后，依靠行业常识的帮助，与创业团队和上下游进行交流互动。此外，生物医药亦是数据高度公开透明的行业，真相往往藏匿于专家共识、治疗标准、期刊论文、临床数据的海量文本中。对此，我们除了保持高度的职业专注和勤奋的案头工作外也别无他法。 05 投资投人 随着GDP的提高，生物医药行业欣欣向荣，未满足的临床需求慢慢被逐一攻破。但发展的过程中，也有乱象滋生：2016的魏则西、2018的长生疫苗、2019聊城医生的卡博替尼事件等等。火爆上映并得到热议的《我不是药神》，似乎在拷问每一个创新药从业者：是否科技注定会给某一部分人带来灾难？ 当然不是，技术是中性的，只不过它总是反映出人性。因此凯泰资本投资三原则首当其冲便是：投资投人。 凯泰资本对创业团队的第一重考量就在于是否有利他主义思想。这不单单是科技向善，也因为只有站在他人的角度去倾听和思考，才有能力打通漫长的关卡，将复杂的技术产品化。此外，我们还关注创业家的冒险精神、创新精神和尊重精神。这些人格特点反映在外，便是创业家的创新能力和执行能力，也就是凯泰资本投资投人的具体判断标准。  尤其对生物医药行业而言，凯泰资本相信专注精神所带来的专业能力。毕竟医者乃生死所系，新技术从诞生到造福于民，需要漫长的时间去观察试错。因此只有耐得住寂寞、守得住初心，才堪当十年磨一剑的医药创业家。凯泰资本很荣幸，至今能够与诸多优秀生物医药创业者们共事，他们包括前大药企高管、资深临床医生、医药连续成功创业家和行业知名学者等等。在他们身上我们常常能够看到，对我国生物医药产业发展的乐观信心，以及有志造福全人类的全球化视野。 06 全球化视野 中国创新药投资黄金十年，但也不过十年——这仅仅是一款药物的研发周期而已。我们必须认识到，无论是前端创新性还是后端消费能力，我国创新药都与全球顶尖水平存在不小差距。因此，创新药投资必须走出去，向外连接全球创新药顶级人才、更广阔的医药消费市场和新生的技术趋势，以及最重要的，在团队认知上与全球顶尖生物医药基金对标。 凯泰资本在生物医药团队创立伊始便放眼全球。这是黄金十年当下赋予我们的时代机遇，更是这一代中国创新资本的历史使命。因此我们不仅鼓励已投企业在全球范围内开展管线合作和临床研究，以先发国家成熟的生物医药市场作为企业创新能力的试金石，还跨过太平洋在北美东西海岸参与了近30家项目的投资。更重要的是，我们也成功连接了诸多优秀的海外华人创业家，结合我们在杭州、厦门、南京、合肥、广州等地的产业资源，协助他们境内落地。  表｜部分以国际化模式运营的凯泰资本已投项目 利用国内完备又相对低价的产业和临床资源，进行全球层面的创新，这是我国当代生物医药企业和华人科学家们实现弯道超车的绝佳途径。此外，我们也看到各样多元背景的国际团队，亦将我国作为创业生涯的重要站点，这更是体现了国内极富吸引力的产业政策和融资环境。正因如此，一批背靠祖国放眼全球的新一代的生物医药创业企业，正向我们缓缓走来。 07 一代技术，一代企业 就在几天前，一年一度的ASCO（美国临床肿瘤学会）在芝加哥密歇根湖畔召开。新冠的流行和二级市场的萧条导致今年的会议相比往届略显冷清。然而，Enhertu临床3期数据的公布却一下子引爆了会场的热情，台下数百位医药人纷纷起立鼓掌，盛况恍若十年前的PD-1。 这款由第一三共研制，联合阿斯利康共同开发的ADC药物，在针对HER2低表达（占55%的乳腺癌患者）乳腺癌患者的3期临床中，单药与化疗对照相比，将疾病进展或死亡风险降低了50%。这个结果有可能推翻传统HER2阴阳一刀切的乳腺癌诊断划分标准，甚至也让“其他的HER2药不必再做下去了”。而Enhertu成功的意义却不止于此，更在于它强化了一个观点，即ADC治疗肿瘤并不依赖于靶点的生物学效应，而是只要存在些许的表达分布差异，药物开发者就可能够依靠其在抗体、linker、payload、DAR值等宽广的设计裕度，给药物生生开辟出一块治疗窗口。ADC仿佛比传统药物高一个维度，打破了其治疗窗口的局限，做到了“异病同治”。 类似的事情在一遍遍地上演。如果你是个从业够久的投资人，你会见证一系列新药创业主题的转变：替尼类的爆发（TKI）、抗体的人源化和产能比拼、各类细胞上装CAR、用不同的载体将各类RNA递送、ADC五花八门的设计逻辑、通过不同病毒把DNA送进人体并表达（基因治疗），把活物改造成药（溶瘤病毒、细菌药物）、把不同的干细胞通过不同的手段在不同的位置进行诱导分化......  表｜凯泰资本部分已投项目和他们的New Modality 凯泰资本常说：一代技术，一代企业家，一代消费者，一代投资人。因为经济是技术的表达，所以才有一代代创业家在构建新时代的路上披荆斩棘，追随技术迭代的春风而生生不息。凯泰资本时刻愿与新一代创业家做最长情的陪伴，并也永远感恩所有的相遇。这是因为世界是不确定的，唯一确定的只有变化。而我们也都将在追逐变化的过程中，遇见更好的自己和别样的未来。  08 投资投未来 每个人都知道要投“未来”，但你怎样定义未来？凯泰资本并不想也不能够预测未来。我们反而觉得多说无益：勉强去安放和解释，只会破坏自己的投资纪律。不过关于未来，我们也有着自己的信念： 其一，我们相信“模糊的正确”。2019年9月，凯泰资本天使投资了Totient，一家从患者样本中重建抗体，并运用人工智能技术鉴别筛选其治疗潜力和对应的靶标抗原的初创企业。在官宣Totient投资的文章中，我们的同事写道：“......我们深知其中的风险。对于创新的追求，我们尊重历史，但绝不愿被过去的观念束缚。”2021年6月14日，NASDAQ著名合成生物学医药公司Absci宣布收购Totient，旨在与自身的药物设计平台形成优势互补。 其二，我们相信过程。未来从来不是一笔挥就的：一切违背常识和规律的事情，我们都对此心怀敬畏。因而我们赞美，但选择不去追求一日翻盘屌丝逆袭的神话，因为人间正道在于辛苦耕耘，十年磨剑。  表｜凯泰资本与创业家共同设想的一部分未来 最后，我们相信与众不同。中国医药投资人想必熟悉这样的剧情：一番辛苦耕耘开发的管线，却被创新药大潮裹挟，一众Me-too席卷成We-too，最终淹没沦为Me-worse。国人勤勉而踏实的民族性，可悲如今竟异化为“内卷”式的模仿创新，折磨了彼此，浪费了资源，也客观上造成了此轮生物医药行业的阶段性困境。因此凯泰资本只追求与众不同的创新，虽然孤军奋战不可避免地需要时不时面对失败，但这至少也为世人排除了一个错误答案。与众不同，才有可能产生颠覆式创新。 09 颠覆式创新 颠覆式创新旨在改变游戏规则，寻求破坏式创造和指数级增长。如果你认可21世纪是生物学的世纪，那么生物医药领域真正的颠覆性时刻就一定还未来临。而我们相信，这份颠覆性的力量也蕴藏在庞大的华人生物医药工作者手中。 今年4月，清华大学陈晓媛团队于Nature Reviews Drug Discovery杂志发文《Evolution of innovative drug R&D in China》。这篇靠统计数据“轻松”得来的84分影响因子，背后其实蕴含着一个趋势：中国创新药力量正在全球层面扮演角色。这份力量源于下列事实：1）中国生命科学学者论文数量稳居世界第二，工程师和基础科学家红利依旧；2）我国掌握全球至少五分之一的临床资源；3）前无古人的老龄化和后城市化，既是危机却也孕育了生物医药创新的土壤。而在人类命运共同体的倡议下，中国科学家需要对全人类做出贡献，中国资本亦然。 2021年8月，凯泰资本投资鲸奇生物。这是一家通过基因编辑介导，将胶质细胞直接转分化成多巴胺能神经元，以治疗帕金森病的企业。2021年9月，凯泰资本投资智新浩正。这又是一家旨在将胰岛器官通过组织体外再造培养出来，以实现糖尿病功能性治愈的企业。在一众长效GLP-1类似物争奇斗艳之际，这样的思路可谓颠覆了人们的想象。 毫无疑问，这些方向存在着巨大的风险。我们当然知道CNS领域是新药的墓场，也知道而诱导再生的新治疗方式面临从工艺到用药流程的种种不确定。但是逆水行舟不进则退，舒适区往往便是创新投资领域的英雄冢。 更重要的是，颠覆式创新才真正契合了创新药的投资主题。既然创新药巨大的投资风险不可能永远仅从缥缈的交易价值中找补，那么唯有颠覆式技术，作为旧秩序的破坏者和新秩序的建立者，才能创造额外的规则利益，从而引领整个行业走出内卷的囚徒困境。 前路漫漫，在可见的地方，还有各类肿瘤的群山未完全翻越，还有更普适易用的基因/细胞治疗方法有待开拓，还有更高维度更复杂的多特异性药物需要以新的视角审视，还有人工智能、大数据、算力算法给行业发展带来新的动力。尤其对这个信息爆炸的时代，凯泰资本认为，以阿尔茨海默为代表的一众CNS疾病的研究进展将会深刻变革制药行业。未来总会有勇敢的挑战者，将这些创新药的黑洞变成任颠覆性技术扬帆翱翔的星辰大海。 最后，于当下的市场情绪，我们想说的是，凯泰资本对我国生物医药投资的信心从未动摇。波折与乱象，这些都是寻常。因为世界的本质便是混沌，只是它总藏匿在涌现秩序的背后，给人们些许安全感罢了。但真正的勇敢者们洞悉了本质，却仍不失热爱，依旧凭借着模糊的正确和一腔热血戮力前行。这可能就是创新投资的魅力所在吧。 我们相信，中国创新药市场一直在变得一天比一天更好，只是外界环境有些变化，只是内部秩序有些波动，只是定义下个时代的企业或许才小荷露角，未见真容。“未来已来，只是分布不均。”我们与未来之间，可能也只差一个“你”。 正如互联网早期门户网站的创业家们未曾想到，20年后的“门户”竟是手机屏幕右下角的APP图标。颠覆性技术从来便无从考究，情理之中，却是意料之外。它或许是全新的生物学机制、新的药物形态、人造生命、BT IT的结合......亦或是，屏幕前“你”的灵光一现。 沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春。越是新旧更替之时，越有伟大的企业寒冬砺而不倒，春风吹而又生。因而，此时的我们格外心怀期待，与更多的你结伴而行，向着彼岸的春天。既然生命本就顽强，生命投资也应如是。 凯泰生物医药投资的征途还在继续。 10 期待下一个你 |
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