CK注：偶尔会碰到怀疑到代谢性问题的此类患者，感觉很复杂，没敢挑战.....
WE14 l 2021 l 32 肾结石 编译：陈康
主要内容 - 性别、年龄、种族和患者的地理位置等多种因素决定了肾结石的患病率。
- 多种单基因遗传性疾病导致肾、骨和肠的钙处理改变，或甲状旁腺和肾小管细胞的钙传感受体的钙传感发生变化，由此导致高尿钙和结石形成。
- 所有患者，即使是单个结石患者，都应至少接受一次基本评估，以排除结石形成的全身性病因。
- 增加液体摄入是一项简单的措施，对减少结石生长和新结石形成有很大影响。
概述
肾结石是一种常见疾病，每年每1000人中发生率超过1例。在2000年，仅在美国，这就导致了近200万次就诊，估计每年的费用在20-55亿美元之间。在工业化国家，女性患病率约为7%，男性约为11%，并且似乎随着时间推移而增加【Eur Urol. 2012;62:160–165；Kidney Int.
2003;63:1817–1823】。肾结石发病率在30-50岁达到峰值， 并且患病率随着年龄的增加而增加，直至70岁左右。美国肾结石的患病率从1970年代末的近3%增加到1990年代的近5%，这远非基因组改变所能解释的，表明饮食和/或环境的改变至少是患病率增加的部分原因【Comprehensive Clinical
Nephrology. 5th ed. Philadelphia: Elsevier; 2015:688–702】。结石可由草酸钙、磷酸钙、尿酸、磷酸铵镁(鸟粪石)或胱氨酸单独或联合组成。多种病原微生物决定所形成结石的类型。有症状的结石往往局限于肾小管和收集系统，但也常见于输尿管和膀胱内。草酸钙结石的复发率在5年时约为10%-30%，10年时为50%，胱氨酸、尿酸和鸟粪石的复发率更高【J Am Soc Nephrol.
2014;25:2878–2886；Lancet. 1980:651；J Nephrol. 2017;30:227–233】。肾结石会导致相当高的并发症发生率。肾绞痛的剧烈疼痛可导致频繁住院、冲击波碎石术或侵入性手术。尽管肾结石很少成为终末期肾病(ESRD)的原因，但在不同人群中，它与慢性肾病(CKD)有关。肾结石患者的主动脉钙化增加，即使是轻度CKD也与显著的不良心血管事件有关，尤其是男性，中风增加，尤其是女性。导致肾结石患者骨折的骨密度显著降低。深入了解结石形成的相关机制有助于指导适当的治疗，已知这种治疗可显著降低结石形成的发生率及其相关发病率。
许多因素决定结石的患病率，包括性别、年龄、种族、肥胖和地理分布。男性比女性更易患肾结石。在美国，黑人、西班牙裔，
和亚裔美国人患结石的可能性比白人低得多。肥胖与肾结石形成的风险相关【J Am Med Assoc.
2005;293:455–462；J Urol. 2015;193:864–868；J Urol. 2014;192:1694–1699】。体重超过220磅或体重指数(BMI)大于30的人患结石的可能性高于体重低于150磅或BMI在21.0-22.9者【J Nephrol. 2014;27:371–376】。地理因素似乎也影响美国的结石形成，患病率从南到北呈下降趋势， 在某种程度上，从东到西也如此。在美国东南部，更多的阳光照射可能是该地区肾结石发病率增加的原因【Am J Epidemiol. 1996;143:487–495】。日晒会使出汗导致的不敏感液体流失增加，从而导致尿液更浓缩。尽管日晒增加会增加血清25-羟基维生素D [25(OH)D]的水平，但没有证据表明1，25-二羟基维生素D [1，25(OH)2D]的水平随后会增加，也没有任何证据表明高尿钙会恶化。除地理因素外，遗传素质也可能影响所形成的结石类型。例如，在地中海和中东国家，尿酸结石在所有病例中所占比例高达75%，但在美国仅占不到10%。在美国形成的结石有70%以上是钙基结石【Mayo Clin Proc. 2015;90:1356–1365】。不太常见的是磷酸铵镁(鸟粪石/ struvite或感染)结石，约占形成结石的10%-25%,以及胱氨酸结石，源于一种常染色体隐性疾病，仅占形成的所有结石的约2% (图1)。
饮食和药物也可以显著影响结石的形成。一个戏剧性的例子是，某时期中国婴儿肾结石的爆发是由于摄入了婴儿配方奶粉和奶粉中的三聚氰胺。有意添加三聚氰胺以提高浓缩物的表观蛋白质含量，导致肾脏中形成大颗粒，并在许多情况下由于梗阻性尿路疾病导致肾结石和肾衰竭。多种其他饮食因素对肾结石的形成和预防均有显著影响(参见以下讨论)。
当尿液相对于结石的特定成分过饱和时，就会形成肾结石。饱和度取决于结石成分的化学游离离子活性。例如，尿钙浓度的增加或尿量的减少会增加尿中钙离子的游离离子活性。尿pH值也可以改变化学游离离子的活性。低尿pH值会增加尿酸离子的游离离子活性，但会降低钙离子和磷酸盐离子的活性。柠檬酸盐与钙离子结合形成可溶性复合物，会降低未结合的柠檬酸盐和钙的游离离子活性。当化学游离离子活性增加时，尿液变得过饱和/ oversaturated。在这种情况下，新的结石可能会形成，而已有结石可能会生长。如果游离离子活性降低，尿液会变得不饱和，结石不会生长，甚至可能溶解。平衡溶解度产物是溶液中结石成分的化学游离离子活性，在此浓度下结石既不生长也不溶解。结石是通过同质或异质成核过程形成的。在均匀成核过程中，逐渐过饱和最终导致形成小簇，这些小簇继发于相同分子的聚集。这些团簇生长形成永久固相或晶体。异质成核是指在不同晶型的表面或在其他不同物质(如细胞)上形成晶体。在体内，这种类型的成核比均匀成核更常见，因为在存在固相的情况下，晶体在较低的过饱和度下形成。然后，小晶体可能会聚集成具有临床意义的较大结石。晶体通常锚定于肾小管上皮细胞；这为成长留出了更多的时间。晶体的这种锚定发生在肾乳头，在以磷灰石形式存在的间质磷酸钙区域上方，称为肾钙斑/Randall plaque (图2)。磷灰石晶体似乎起源于细段髓袢中管状细胞的基膜，并延伸到间质中而不损伤细胞本身或填充管状腔。磷灰石晶体和有机物质的组合从髓袢管状基底膜环延伸至乳头状尿上皮表面，在那里草酸钙晶体或其他晶体可以粘附并形成结石。如果结石将这种锚定物破坏到尿路上皮表面，那么它将被尿液携带通过输尿管并进入膀胱。如果结石较小(直径一般< 5 mm)，则可能通过时伴有轻微不适；然而，如果它已经充分生长，这种迁移可能是极其痛苦的，如果结石是足够的大小，它甚至可能完全阻塞输尿管导致单侧肾脏无功能。图2 可见一块附着的结石(成对箭头)落在白色斑块区域(单箭头)，并与小面积的白色斑块(单箭头)和黄色斑块(三角箭头)混合。 
Kidney Int. 2010;78:310–317 肾结石形成的一个重要因素可能是尿液中结晶抑制剂的水平或活性不足【The Kidney. 9th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2012:1455–1507】。尿桥蛋白/ Uropontin、焦磷酸盐、柠檬酸盐和肾钙蛋白是内源性产生的物质，已证明可抑制钙结晶。抑制剂的量或活性的差异被认为是具有相似程度的尿过饱和的人中结石形成的可变性的原因【.Kidney Stones: Medical and Surgical Manage-ment. Philadelphia:
Lippincott-Raven; 1996:323–335】。临床上，大多数医生通过检测单位时间内主要结石形成元素的排泄速率(如每24小时mg 或mmol )，评估结石形成者尿液的潜在致石性。然而，很明显，尿液的致石潜力最好由过饱和程度决定。现在已有根据尿液中各种元素的浓度和尿液的pH值计算饱和度的计算机程序(例如，Quest
Diagnostics、Mayo Clinic和Litholink是检测尿液离子排泄和计算过饱和的实验室)，可更准确地确定结石形成的风险。任何平均饱和度的计算都低估了最大过饱和，因为全天水和溶质排泄的小时变化可能会导致结石形成。饮食因素对排泄离子的浓度有很大影响。简单地指导患者增加液体摄入似乎对减少结石的生长和形成有相当大的影响。肾钙排泄因钠排泄的增加而增加，高钙患者对钠负荷的钙尿反应往往比对照组受试者更大。饮食性钠限制导致的尿钠排泄减少可使钙排泄减少并降低含钙肾结石的过饱和。建议患者将每日钠摄入量限制在最高3000mg(130 mEq)以降低高尿钙【Comprehensive Clinical
Nephrology. 5th ed. Philadelphia: Elsevier; 2015:688–702；Williams Textbook of Endocrinology. 13th ed. Philadelphia: Elsevier;
2016:1365–1384；N Engl J Med. 2002;346:77–84】。已知适度降低动物蛋白水平(约每天1.0 mg/kg)对肾结石患者有益。动物蛋白通过多种机制促进结石形成。当动物蛋白被代谢时，会发生轻度代谢性酸中毒。为了缓冲过量的氢离子，钙会从骨中再吸收，从而导致钙的过滤负荷增加【Am J Physiol Renal Physiol. 2003;285:F811–F832】。代谢性酸中毒还会直接降低肾小管钙的重吸收，从而进一步增强高尿钙。此外，动物蛋白中所含氨基酸的代谢会生成硫酸根离子，与钙离子偶联形成不溶性复合物【Am J Physiol Renal Physiol. 2003;285:F811–F832】。柠檬酸根是一种碱，可作为泌尿系统结石形成的抑制剂。柠檬酸盐与钙形成可溶性复合物，降低草酸钙和磷酸钙的过饱和。在代谢性酸中毒期间，柠檬酸盐被近端重吸收，减少了尿液中的排泄量。低钾血症也可导致柠檬酸盐排泄减少。动物蛋白诱导的尿柠檬酸盐减少可促进草酸钙和尿酸结石的形成。事实上， DASH（停止高血压的饮食方法）饮食似乎降低了形成肾结石的风险【Kidney Int.
1991;39:1193–1205；Am J Kidney Dis. 2014;63:456–463】。果糖已经成为美国加工食品中普遍存在的甜味剂。在大型食物问卷调查研究中，这种糖与发生肾结石的显著风险相关。虽然机理尚不清楚，但果糖是唯一能增加尿酸生成的碳水化合物，果糖代谢可增加结石形成【Kidney Int. 2008;73:207–212】。几项研究表明，在肾结石患者中，饮食中含有与年龄和性别相适应的钙含量是有益的。摄入的钙会与肠内草酸盐结合，减少其吸收并随之减少肾脏排泄【Kidney Int. 1996;49:200–208 (Erratum: Kidney Int 50:341,1996)】。在一项长期前瞻性试验中，Borghi等将高尿钙男性结石患者随机分配到低钙饮食或钙含量正常但钠和动物蛋白含量低的饮食中。两组男性均被指示限制草酸盐的摄入，每天喝2-3 L水。与低钙饮食组的男性相比，正常钙、低钠和低动物蛋白饮食组的肾结石复发率显著降低，草酸排泄和草酸钙过饱和减少更大【N Engl J Med. 2002;346:77–84】。因此，患者应保持与年龄和性别相适应的钙摄入量。应强烈劝阻饮食中的钙限制，因为它不仅会增加结石形成的风险，还会产生显著的骨脱矿质和骨质疏松症发生的风险【Kidney Int. 2011;79:393–403；Am J Med.
1982;72:25–32；Nephrol Dial Transplant.
2002;17:1396–1401】。请注意，尽管饮食中的钙摄入量与肾结石发病率的降低有关，但以补充剂形式摄入的钙会加剧老年妇女结石的形成。男性和女性的推荐膳食摄入量为19-50岁的元素钙1000mg ，此年龄段之后为钙1200mg 【Dietary Reference Intakes for
Calcium and Vitamin D. Washington, DC: National Academies Press; 2011】。青少年每天应摄入钙1300mg 。应避免钙过量，因为钙和维生素D联合补充已被证明可显著增加绝经后妇女患肾结石的风险【N Engl J Med. 2006;354:669–683】。特发性高尿钙(IH/ Idiopathic hypercalciuria)是指在正常血钙水平且无高尿钙继发原因的情况下，尿钙排泄过多。IH是引起含钙肾结石最常见的原因。该疾病具有家族性；最初认为它表现出常染色体显性遗传模式，但几乎肯定是多基因的。IH导致高尿钙的机制尚不清楚。据推测，IH包括三种不同的疾病:肠道钙吸收过多、肾小管钙重吸收减少和骨脱矿质增强。在高尿钙结石形成大鼠的遗传株中，高尿钙似乎是由于过多的肠内维生素D受体导致钙转运所有位点(包括肾、肠和骨)的钙转运普遍紊乱所致【Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24:336–344；Kidney Int. 2006;69:1586–1592.】。在人类中，最近的观察结果还表明，IH可能是一种钙稳态的全身性疾病，伴有钙转运调节障碍。了解钙稳态有助于阐明IH的潜在机制。尿钙稳态在胃肠道、肾脏和骨中受激素甲状旁腺激素(PTH)和1，25(OH)2D调节(关于钙稳态的更多讨论，另见公众号内钙磷代谢内容)。体内大约99%的钙都包含在骨矿物质中。健康、非妊娠、非骨质疏松成人的每日骨吸收和骨形成量应相等，允许少于1%的骨钙与细胞外液交换。高浓度的PTH和1，25(OH)2D均通过破骨细胞介导的骨吸收刺激钙从骨矿物质中释放。钙净流入细胞外液是通过胃肠道吸收实现的，这是通过1，25(OH)2D依赖和非依赖机制实现的。尽管PTH似乎对GI钙吸收没有直接影响，但该激素水平的升高会刺激1，25(OH)2D的产生，进而导致吸收增强。血清钙和1，25(OH)2D水平升高会向甲状旁腺提供负反馈，从而导致PTH分泌减少。细胞外液中约60%的钙不与蛋白质结合，由肾小球自由过滤。其中约80%-85%在近端小管被动再吸收。在PTH刺激下，大部分剩余钙在髓袢升支粗段(TAL/ the thick ascending limb)和远端皮质小管中被重吸收。最终，这些重吸收机制导致尿钙排泄低于每日过滤钙负荷的2%【Lancet. 1998;352:306–311】。除妊娠和哺乳期间外，在健康、非骨质疏松的成人中，尿钙排泄(以及汗液中损失的任何钙)精确地等于净肠钙吸收。肠、肾或骨中钙转运的失调可导致高尿钙。例如，胃肠道对钙的过度吸收会导致血清钙瞬间升高。血清钙的这种增加会抑制PTH的分泌，而PTH的分泌与肾脏过滤后的钙负荷增加一起，会导致高尿钙。过量的1，25(OH)2D具有增加肠钙吸收的类似作用，但也由于骨吸收增强而导致钙流入细胞外液。即使在低钙饮食或隔夜禁食的情况下，结果也是高尿钙。过量的1，25(OH)2D也会抑制PTH分泌，从而进一步减少肾小管对钙的重吸收。如果肾脏钙重吸收的原发性缺陷导致高尿钙，则存在刺激PTH和1，25(OH)2D合成的血清钙浓度下降。1，25(OH)2D增加导致肠钙吸收和骨吸收增加。即使采用低钙饮食或隔夜禁食，肾脏的钙流失仍会持续。高尿钙也可因肾脏磷酸盐重吸收缺陷而发生。由此产生的低磷酸盐血症会导致1，25(OH)2D生成增加，从而刺激肠道对磷和钙的吸收。血清钙和1，25(OH)2D增加会抑制PTH的合成和释放。在PTH抑制的情况下，钙的滤过负荷增加会导致高尿钙。过量1，25(OH)2D导致的骨吸收增强会增加血清钙浓度，进而进一步抑制PTH的产生。在这种情况下，滤过的钙负荷增加会导致高尿钙。因此，高尿钙有几种潜在机制。人类或动物数据是否支持某种机制优先于其他机制？从临床治疗的角度来看，是否值得区分每个疑似IH患者的各种潜在机制？Lemann汇总了对IH患者和正常钙控制受试者进行的大量钙平衡研究的结果，并对钙摄入量结果进行了标准化【Disorders of Bone and Mineral Metabolism.
New York: Raven Press; 1992: 685–706】。他发现，IH受试者的肠道钙吸收明显较高。Bushinsky等【The Kidney.
9th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2012:1455–1507】及Coe等【Rector Jr FC,
eds. The Kidney. Philadelphia: WB Saunders; 1819–1866】还从已发表的代谢平衡研究中收集了数据，并比较了高钙和正常钙成人的肠道钙净吸收量和尿钙排泄量。他们还注意到IH受试者的肠钙吸收增加，但发现尿钙排泄增加的程度更大，因此许多患者处于净负钙平衡状态。虽然这些数据证实，肠内钙吸收增强可能在IH的发病机制中起作用，但研究者无法明确这是原发性缺陷，还是继发于其他病变，如肾小管钙重吸收的原发性调节障碍。其他人认为，肠道钙吸收增加，加上肾钙重吸收减少，表明钙稳态存在更普遍的缺陷。尽管如此，钙吸收增强的发现使得骨吸收增强不太可能成为IH的主要机制，因为骨吸收导致的血清钙浓度增加会抑制1，25(OH)2D介导的肠钙吸收。在大多数已发表的研究中，IH患者的血清1，25(OH)2D水平高于正常尿钙对照受试者【The Kidney. Philadelphia: WB Saunders; 2008:1299–1349；Semin Nephrol. 1996;16:375–388；J Clin
Invest. 1977;59:756–760】。Kaplan等确定，约三分之一的IH患者的1，25(OH)2D水平高于对照值，且肠道钙吸收不适当的因1，25(OH)2D水平而偏高【J Clin Invest. 1977;59:756–760】。这些研究支持1，25(OH)2D介导的肠钙吸收或肾小管钙重吸收的原发性缺陷是IH高尿钙的主要机制。据报告，IH患者的PTH水平正常或略低于对照组【Kidney Int. 1991;39:1193–1205；Am J Med. 1982;72:25–32】。这一发现反对将肾小管钙重吸收减少作为IH的主要缺陷，因为通过这一机制，高尿钙会导致血清钙水平低和PTH分泌刺激。该发现也不支持许多研究中观察到的PTH水平升高是血清1，25(OH)2D水平的刺激因素的假设。然而，这与IH的其他潜在机制是一致的。已采用多种方法评估IH患者的骨量，包括放射光密度检测法、定量计算机断层扫描(CT)、双能X线吸收法和单光子吸收法等。对IH患者的研究通常显示，与对照值相比，骨矿物质密度降低【Am J Med.
1982;72:25–32；Kidney Int. 2003;63:662–669】。研究未能揭示骨矿物质密度轻度降低的统一机制。1，25(OH)2D调节改变与该发现一致，因为1，25(OH)2D对骨吸收的作用将通过激素刺激的肠钙吸收增加而减轻。以往确定IH患者是否倾向于GI钙吸收过多(吸收性高尿钙)或肾脏排泄过多(肾脏渗漏)被认为是重要的【Kidney Int. 2005;68:22642273；J Clin Invest. 1974;54:387–400】。肾脏钙排泄过多的患者处方噻嗪类利尿剂，被认为具有主要吸收问题的患者处方低钙饮食处方。Coe等在一项对24名IH患者和9名对照受试者给予低钙饮食(2mg/kg/天)超过1周的研究中，削弱了该方法的有效性【Am J Med. 1982;72:25–32】。尿液和血液检查显示血清钙水平正常，IH患者的PTH水平轻度降低，1，25(OH)2D水平无差异。引人注目的发现是，尽管所有正常尿钙受试者排泄的钙在低钙饮食时会降至更低，但在24名IH受试者中有16名的尿钙排泄量超过了摄入量。因此，接受低钙饮食的大多数IH患者处于净负钙平衡。排泄过量钙的患者和不排泄的患者之间没有明确的界限。相反，在伴和不伴IH的患者中，尿钙排泄存在平稳的连续性，似乎不受钙离子激素的影响。从治疗的角度来看，这些发现使得在临床上区分人类IH机制的需要以及在这些患者中的任何一个中处方低钙饮食都显得已经过时。这一点很重要，因为低钙饮食会导致骨矿物质密度危险地降低，尤其是在女性中。如前所述(参见“结石形成的发病机制”)，低钙饮食似乎还会增加复发性结石形成。因此，没有获益，此外，建议低钙饮食以防止IH患者复发性结石形成存在一些有充分报告的风险。为了更全面地解释IH在人类中的作用机制，有研究建立了这种疾病的动物模型【Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24:336–344.；J Am Soc Nephrol. 2015;26:3001–3008；Calcif
Tissue Int. 2014;94:531–543】。通过高尿钙Sprague-Dawley大鼠的最高尿钙后代的100多代连续近亲交配，建立了一个排泄尿钙是对照Sprague-Dawley大鼠10倍以上的大鼠品系(图3)。
所有数据均来自已发表的研究。 与对照组Sprague-Dawley大鼠相比，遗传性高尿钙大鼠在1，25(OH)2D的较低饮食水平下吸收的钙要多得多。当这些高尿钙大鼠喂食非常低钙的饮食时，与类似治疗的对照组大鼠相比，它们的尿钙排泄量保持升高，表明肾钙重吸收缺陷或骨吸收增加，
或两者都有，同样类似于在人类中的观察结果。当暴露于增加量的1，25(OH)2D时，来自这些高尿钙大鼠的骨比对照大鼠的骨释放更多的钙，并且它们的骨矿物质密度低于对照大鼠。对喂食低钙饮食的遗传性高尿钙大鼠施用双膦酸盐显著减少了尿钙排泄。此外，在清除研究期间观察到肾钙重吸收的原发性缺陷。文献报告已经证明，除肠道外，高钙尿症大鼠的骨骼和肾脏的维生素D受体和钙受体的数量都增加了【J Am Soc Nephrol. 2005;16:1300–1308；J Am
Soc Nephrol. 2006;17:1292–1304；Kidney Int. 1997;51:1540–1547；Kidney Int. 1999;55:234–243】。研究表明，假设维生素D和/或钙受体数量增加可能是大鼠高尿钙的潜在机制【J Clin Invest.
1993;91:661–667】。由于高尿钙大鼠的血清1，25(OH)2D水平正常，维生素D受体水平较高表明这些受体对1，25(OH)2D饱和不足。已经对1，25(OH)2D会导致高钙尿大鼠尿钙增加的假设进行了检验【Am J Physiol Renal Physiol. 2013;304:F718–F726】。注射1,25(OH)2D后，对照组和高钙尿大鼠的尿钙均增加；然而，高钙尿大鼠+1,25(OH)2D者尿钙增加超过对照组，表明增加数量的维生素D受体在高钙尿大鼠诱导更大的生物反应。尿钙的增加只能来自肠道和/或骨。为了确定尿钙过多是否主要来自饮食或骨吸收增加，进一步研究在喂食低钙饮食的遗传性高钙结石形成(GHS)大鼠中，1，25(OH)2D是否会增加尿钙【Am J Physiol Renal Physiol. 2013;305:F1132–F1138.】。在这种含有1，25(OH)2D的低钙饮食中，对照组中的尿钙增加；然而，尿钙在高钙尿大鼠中再次显著增加。在伴或不伴1，25(OH)2D的低钙饮食的高钙大鼠中，尿钙远远超过每日钙摄入量，这意味着骨矿物质的损失。为了确定骨吸收在这些高钙尿大鼠尿钙增加中的作用，进一步验证假设:低钙饮食加上双膦酸盐阿仑膦酸盐对骨吸收的抑制，将消除GHS大鼠中增强的1，25(OH)2D诱导的高尿钙【Am
J Physiol. 2014;306:F1081 –F1087】。阿仑膦酸盐消除了对照组中1，25(OH)2D诱导的尿钙增加。然而，在高尿钙大鼠中，阿仑膦酸钠可降低但未消除1，25(OH)2D诱导的高尿钙，表明在GHS大鼠中，最大化阿仑膦酸钠不能完全防止1，25D诱导的骨吸收。这些结果证实了骨吸收增加在GHS大鼠高尿钙中的作用。为了研究维生素D受体数量增加对1，25(OH)2D骨反应的影响，给予高尿钙大鼠和对照组大鼠喂食大量钙，并每天注射1，25(OH)2D或赋形剂【Calcif
Tissue Int. 2014;94:531–543】。对于1，25(OH)2D，高尿钙大鼠存在矿化缺陷和骨矿物质密度损失，超过了对照组的变化，导致高尿钙增加，表明这些骨更容易骨折。1，25(OH)2D对高尿钙大鼠的增强作用表明增加数量的维生素D受体具有生物活性，并支持该假设，即在这些基线高尿钙大鼠中，其增加数量的维生素D受体仍然可用于外源性1，25(OH)2D的刺激。这些研究表明，高尿钙大鼠中维生素D受体数量的增加可能是其高尿钙的潜在机制，这种情况也可能发生在人类中。已有研究表明，IH患者的循环单核细胞中维生素D受体的数量增加【Kidney Int. 2000;57:550–560；J Bone Miner Res. 2005;20:447–454；J Clin
Endocrinol Metab. 2004;89:4937–4943】。因此，高尿钙大鼠似乎存在全身性钙稳态异常。它们吸收更多的肠内钙，再吸收更多的骨，并且不能充分再吸收滤过的钙。因为每只高尿钙大鼠都会形成肾结石，所以将其描述为GHS大鼠【Kidney Int. 2006;69:1586–1592；Kidney Int. 2000;57:550–560】。在确定IH的遗传方面的困难，部分来自于影响结石形成的许多其他因素，如饮食、环境和性别。由于IH患者有一半报告有结石家族史，且男性患者的父亲或儿子常患有该疾病，因此认为遗传不是隐性或X连锁的【J Am Soc Nephrol. 2015;26(3):543–551】。许多单基因遗传性疾病(见后面的讨论)可导致高尿钙，因为它们是由各种突变引起的，这些突变会导致肾、骨、肠以及肾和甲状旁腺的钙敏感受体水平上的钙处理发生变化。鉴于有证据表明IH是一种复杂性状，有多种途径形成高尿钙表型，它很可能是一种多基因疾病，具有位点异质性和可能的多基因修饰【Am J Nephrol. 2014;40:499–506】。Lieske等发现，遗传因素似乎解释了对结石形成至关重要的离子排泄方面20-36%的个体间差异【Clin J
Am Soc Nephrol. 2014;9:943–950】。尽管从治疗角度来看，试图诊断特定患者IH的确切病因可能并不关键，但确定特定家族中IH的病因对于试图阐明IH遗传学的研究人员至关重要。【The
Kidney. 9th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2012:1455–1507】全基因组关联研究发现，与磷酸盐载体NPT2a和NPT2c、claudin 【Nephrol Dial Trans-plant. 2009;24:2117–2123】、水通道蛋白I及其他相关基因与钙肾结石有关【Am J Nephrol.
2014;40:499–506】。许多单基因疾病会导致高尿钙，从而导致肾结石或肾钙质沉着症。【The Kidney. 9th ed. Philadelphia: WB
Saunders; 2012:1455–1507】- 常染色体显性低血钙症(由钙敏感受体的激活突变引起)、
- Lowe眼-脑-肾综合征/ Lowe oculocerebrorenal syndrome
后续内容将更详细地描述几种通过影响肾脏中表达的基因而导致高尿钙的疾病。世界上有几个家族有近端肾小管功能障碍的X连锁疾病，表现为多种疾病的组合，包括【DNA
Cell Biol. 2017;36:1151–1158；Kidney Int.
2016;90:430–439；SpringerPlus. 2015;4:492；N Engl J Med. 1999;340:1177–1187】：一些受影响的人有近端肾小管重吸收氨基酸、葡萄糖或磷酸盐缺陷的证据。在大多数患者中，PTH往往较低，1，25(OH)2D值较高。接受肾移植的患者中，异常完全消退，这一发现表明是肾小管疾病，而非全身过程。在所有家庭中，遗传模式与X连锁隐性疾病一致，男性患者的受影响程度高于女性患者。后者通常受影响最小，但会将这种疾病传播给一半的男性后代。随着时间的推移，各种疾病——美国报告的X连锁隐性肾结石、英国的Dent病、意大利的X连锁隐性低磷血症性佝偻病以及日本的低分子量蛋白尿伴高尿钙和肾钙质沉着症——都与影响大多数患者中编码Cl–/H+交换剂ClCN5的基因和/或编码肌醇多磷酸盐5-磷酸酶(OCRL1)的基因的突变有关，这两种基因都位于X染色体上。这些基因的缺陷是如何导致这些近端肾小管疾病的，目前尚不清楚。巴特综合征由至少五种遗传突变引起，主要为常染色体隐性突变，可导致Henle环的TAL处氯化钠消耗。巴特综合征是一种由布美他尼/ bumetanide敏感性nkcc
2(Na-K-2Cl共转运体)、ROMK(肾髓质外钾通道)、CaSR(钙敏感受体)和CLC-Kb(电压门控氯离子通道)或CLC-Kbβ亚单位barttin突变引起的常染色体疾病。这些基因均在TAL中表达，会导致钠转运缺陷，从而导致跨管电位差降低，从而导致TAL中的细胞旁钙重吸收减少。随后的血管内容积减少也会诱发醛固酮介导的代谢性碱中毒。因此，巴特综合征类似于高剂量呋塞米给药(靶向NKCC2)，与Gitelman综合征的不同之处在于高尿钙、肾钙质沉着症和肾结石见于巴特，而Gitelman未发现。一种常染色体显性遗传形式的Bartter型由肾小管细胞钙敏感受体的功能增益突变引起。这种突变导致钙重吸收减少，以及低PTH水平引起的低钙血症。维生素D和钙补充治疗可加重这种疾病中的结石疾病。家族性低镁血症伴高钙尿和肾钙质沉着症是一种常染色体隐性遗传疾病，可导致低镁血症、高钙尿、肾结石和远端肾小管酸中毒(dRTA)。随后还会出现多尿和严重肾钙质沉着症，进行性肾衰竭在儿童晚期较为常见。该遗传疾病会导致紧密连接蛋白claudin-16和claudin-19中任一种的产生缺陷，这两种蛋白结合在一起促进TAL中的细胞旁钙和镁转运以及肾钠重吸收。目前，对于此类高尿钙或进展为肾衰竭没有有效的治疗方法。dRTA是由功能失调的α-闰细胞引起的，会导致酸排泄缺陷。这种不能充分酸化尿液的情况会导致代谢性酸中毒、低柠檬酸血症、低钾血症、高尿钙、肾钙质沉着症和结石。代谢性酸中毒会导致骨中钙和磷的再吸收。钙和磷酸盐的过滤负荷增加，以及尿液pH值和低柠檬酸尿症（低枸橼酸尿症），为磷酸钙结石的形成创造了有利条件。虽然dRTA有继发性原因，如干燥综合征和使用碳酸酐酶抑制剂(如乙酰唑胺/ acetazolamide)，但dRTA也有多种遗传原因【Intern Med J. 2013;43:1330–1334；Nephrol Dial Transplant. 2012;27:3691–3704】。有些是常染色体隐性遗传，也可能导致听力损失；另一些是常染色体显性遗传。靶向碳酸酐酶II的dRTA的一种形式会导致石骨症和脑钙化【Nephrol Dial Transplant. 2012;27:3691–3704】。dRTA患者在摄入酸负荷后无法将其尿液pH值降低至5.5以下。尽管血清碳酸氢盐水平轻度降低甚至正常，但患者的尿液柠檬酸盐水平极低。遗传性低磷血症性佝偻病伴高尿钙是一种常染色体形式的低磷血症性佝偻病，临床表现为继发于肾性磷酸盐消耗的低磷血症。该疾病由溶质载体家族34，成员3 (SLC34A3)突变引起，该基因编码Na+依赖性磷酸盐共转运体2c (NPT2c)。这些患者出现低磷酸盐血症诱导的1，25(OH)2D水平升高，从而导致肠钙吸收增加并导致高尿钙。口服磷酸盐可缓解骨痛、肌无力、肢体畸形和佝偻病。
肾结石的临床表现各不相同，从常规影像学检查无症状发现的肾结石到通过输尿管时疼痛难忍的肾结石，再到可显著损害肾功能甚至导致ESRD的巨大梗阻性鹿角形结石。结石疾病的严重程度取决于导致结石形成率的致病因素以及结石的类型、大小和位置。在其最经典的形式，肾结石表现为肾绞痛。这种突然发作的不适会随着时间的推移而加剧，转化为难以忍受的严重胁腹疼痛，只有通过结石通过或清除才能缓解。随着结石向输尿管膀胱交界处移动，疼痛通常沿腹部向前移动，并向下移动至腹股沟、睾丸或大阴唇。可能出现肉眼血尿、尿急和尿频、恶心和呕吐。肾结石还可能导致腹痛迟钝、定位不良。在没有干预的情况下通过肾结石的概率取决于其大小，大小为5 mm或更小的肾结石的概率约为70%，而5-7 mm之间的结石有60%的概率，7-9
mm之间的结石有48%的概率，9 mm或更大的结石有25%的概率自然通过。几项研究(包括一项大型荟萃分析)表明，肾结石与CKD增加有关，与其他风险因素无关，如结石形成者中发现的糖尿病和高血压；然而，至少有一项其他研究未发现CKD的风险增加。一项法国研究估计ESRD因肾结石的发病率约为每年每百万人口3.1例【Nephrol Ther. 2005;1:301–310】，而一项加拿大研究表明，尽管只有0.8%的ESRD患者患有肾结石，但任何既往结石发作均与ESRD风险增加相关(危险比2.16)【BMJ. 2012;345:e5287】。结石形成者导致单侧肾损失的常见原因是鹿角形结石， 高结石负荷、感染和输尿管梗阻【Kidney Int. 2003;64:2204–2213】。然而，在最近对10，000多名患者进行的研究中，未发现肾结石与偶发CKD之间存在关联【Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:2023–2029】。据认为，由结石引起的CKD是由输尿管梗阻导致实质损害引起的【Curr Opin Nephrol Hypertens. 2013;22:390–396】。大多数数据来自动物模型，并表明单侧输尿管梗阻会引起强烈的肾血管收缩，从而降低肾血流量和肾小球滤过率(GFR)【Am J Physiol. 1980;238:F205–F209】。透钙磷石/ Brushite (CaHPO4)结石形成者发生皮质纤维化的风险增加【Kidney Int. 2005;67:576–591】，此类患者中肾钙斑(Randall斑块)的形成与导管堵塞、集合管细胞死亡， 以及炎症【Kidney Int.
2006;69:1313–1318】。鹿角形结石患者的肾活检标本显示广泛的炎症和巨噬细胞浸润【BJU Int.
2011;108:1336–1345】。其他结石形成疾病，如原发性高草酸尿症、胱氨酸尿症和登特病，都与肾实质中的晶体形成有关，推测这将触发随后的炎症和CKD【Kidney Int. 2006;69:1313–1318】。某些疾病可导致弥漫性肾实质钙化，称为肾钙质沉着症。钙化通常为磷酸钙或草酸钙，可能存在于皮质或髓质。结石相关肾钙质沉着症最常见的原因是原发性高草酸尿症和髓质海绵肾。尽管普遍认为多发性结石患者值得彻底调查肾结石的原因，但对单发结石患者进行评估的必要性存在争议。这可能是由于难以确定结石评估的成本效益比以及所报告的结石复发率存在较大差异。美国国立卫生研究院召开了几次协商一致会议，以解决与肾结石预防和治疗有关的问题【J Am Med Assoc. 1988;260:977–981】。小组确定，所有患者，即使是患有单一结石的患者，都应至少接受一次基本评估，以排除系统性病因机制。结石数量或大小增加(代谢活性结石)的患者、所有儿童、所有非草酸钙结石形成者以及通常不容易形成结石的人群需要更完整的代谢评估【J Am Med Assoc. 1988;260:977–981】。表1列出了基本评估的要素【Comprehensive Clinical Nephrology. 5th ed.
Philadelphia: Elsevier; 2015:688–702；Williams Textbook
of Endocrinology. 13th ed. Philadelphia: Elsevier; 2016:1365–1384】- 四氢脱氧皮质醇/ Tetrahydrodeoxycortisol、尿游离皮质醇和25-羟基维生素D水平(如适用)
Comprehensive
Clinical Nephrology, 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2015:688–702 除了通常从新患者获得的病史外，对结石形成者的评估包括结石病史以及对饮食、液体摄入和生活方式的全面审查。还需要进行特定的实验室研究和放射影像学检查。结石史从结石事件的发生开始:第一次结石发生的年龄、形成结石的大小和数量、通过的频率、结石类型(如果已知)，以及结石是均等地发生在双肾还是单侧。此外，还应报告患者每次发作的症状，以及手术干预的必要性和反应。该信息不仅有助于判断结石疾病的严重程度，还可提供患者肾结石起源的线索。例如，幼年开始的肾结石可能是由遗传性代谢紊乱引起的，如原发性高草酸尿症或胱氨酸尿症。较大的鹿角形结石很难根除，尽管频繁进行手术干预，但仍有复发趋势，这些结石更可能由鸟粪石(NH4MgPO4.6H2O)而非草酸钙组成。使用碎石术时胱氨酸结石不能完全崩解，通常需要采用替代手术方式进行结石清除。对于倾向于仅在一个肾脏中形成结石的患者，应探索该肾脏先天性异常的可能性，如巨肾盏或髓质海绵肾。疾病史中寻找可导致肾结石的全身性疾病。例如，任何可导致高钙血症的疾病，如结节病或某些恶性肿瘤，也可能导致高尿钙。与吸收不良相关的多种GI疾病(如sprue/口炎性腹泻、Crohn病)可基于肠内高草酸尿症导致草酸钙肾结石。痛风或胰岛素抵抗患者更可能出现尿酸结石(表2和3)【Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004;13:181–189；Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:1409–1415】。 - 肠内草酸尿(Enteric
oxaluria、尿草酸60-100mg/天)
- 空肠回肠旁路术/ Jejunoileal
bypass
- 1型和2型原发性高草酸尿症(草酸80–300mg/天)
Comprehensive Clinical Nephrology, 5th ed.
Philadelphia, PA: Elsevier; 2015:688–702. - 变形杆菌、假单胞菌、嗜血杆菌、耶尔森氏菌、解脲支原体、克雷伯氏菌、棒状杆菌、沙雷氏菌、柠檬酸杆菌、葡萄球菌等
Comprehensive Clinical Nephrology, 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2015:688–702 如前所述，有几种结石疾病是遗传性的，因此家族史是基本评估的重要组成部分。IH似乎是一种家族性疾病。尽管确切的染色体和基因尚未确定，但遗传模式几乎可以肯定是多基因的。儿童期或成年早期出现的结石可能与常染色体隐性遗传疾病有关，如胱氨酸尿和原发性草酸尿。这些遗传性疾病将在后面关于胱氨酸和原发性高草酸尿症治疗部分有所涉及。尿酸结石在世界某些地区的高患病率提示了遗传和环境风险因素。导致尿液过度酸性或高尿酸血症的基因已涉及其中【Kidney Stones: Medical and Surgical Management. Philadelphia:
Lippincott-Raven; 1996:859–881；Am J Nephrol.
2005;25:154–160；Kidney Stones: Medical and Surgical
Management. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996:759–772；Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:943–950；Am J
Nephrol. 2014;40:499–506；】。药物治疗可通过多种方式促进结石形成。例如，含钙补充剂可增加钙的吸收量和随后的排泄量【N Engl J Med. 2006;354:669–683】。袢利尿剂可直接促进肾小管钙的排泄，并与服用该药物的新生儿的肾钙质沉着症有关【Pediatr Int. 2010;52:51–56；Kidney Int.
2000;58:2102–2110】。乙酰唑胺/Acetazolamide是一种弱利尿剂，可诱发轻度代谢性酸中毒和碱性尿，这是磷酸钙结石形成的有利条件。其他尿酸性药物，如水杨酸盐和丙磺舒，也与尿酸结石有关【Am J Med. 2007;120:221–224】。某些晶体或结石可能完全由沉淀的药物组成。此类药物包括静脉注射阿昔洛韦、三氨蝶呤/ triamterene、茚地那韦/ indinavir和各种磺胺类药物，如磺胺嘧啶。草酸是维生素C的代谢终产物，大剂量会增加草酸的排泄，并可能导致结石形成(表4)【Drugs. 2004;64:245–275；Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1453–1460】。 Comprehensive Clinical Nephrology, 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2015:688–702
职业和生活方式是社会史中与结石形成相关的方面。例如，外科医生和旅行推销员往往会尽量减少液体摄入，以避免全天尿频。不自觉的液体流失也可能加剧肾结石，并可能与就业(如建筑工作)或爱好(跑步、园艺)有关。评估过程中会对患者的饮食和液体摄入进行全面审查。要求患者回顾他们在所有餐和小吃中吃的东西。特别注意高钠食物(快餐、罐头食品、加盐或酱油)的摄入和动物蛋白的消耗量(见后面的讨论)。还要求患者列出四五种最喜欢的食物或小吃，以评估他们是否也在食用草酸盐或嘌呤含量高的食物。许多患者被医生错误地建议避免食用含钙食物。如前所述，这样做会增加结石形成的风险，还可能导致骨脱矿质，这是患有结石的女性的一个严重问题【Kidney Int. 1996;49:200–208 (Erratum: Kidney Int 50:341,1996)；N Engl J Med. 2002;346:77–84；N Engl J
Med. 1993;328:833–838】。对于大多数肾结石患者，体格检查结果正常。然而，在一些患者中，这些发现可能揭示了与结石疾病相关的全身性疾病。例如，肠外瘘可能与Crohn病有关，Crohn病是肠内高草酸尿症的常见原因。使用留置导管的截瘫患者可能易受产脲酶微生物的频繁尿路感染以及随后的鸟粪石形成的影响。痛风相关痛风石患者可能出现高尿酸血症和尿酸结石形成。虽然从病史和体格检查中收集到了有价值的信息，但如果没有实验室数据，通常很难确定患者肾结石的代谢原因。尿液分析是一种简单且廉价的检测，可提供大量信息。通常，不同类型晶体的存在可提示下伏结石的类型(图4)。例如，尿酸和草酸钙结石在酸性pH值下生长更为有利，持续的高尿pH值可能提示磷酸钙或鸟粪石肾结石。如果比重较高，可证实液体摄入不足的怀疑。血尿常出现于活动性结石疾病中。在这种情况下，尿液的显微镜检查可能会发现特征性晶体。细菌和脓尿与高尿pH值(6.5)一起出现是鸟粪石病的特征。应在这种情况下获取用于培养的尿液样本。因为即使菌落计数低(50，000个菌落形成单位)，也可能产生足够的脲酶来形成鸟粪石，所以应特别指示微生物实验室鉴定该生物体，并在菌落计数低的情况下检查是否存在产生脲酶的细菌。
(A)草酸钙。(B)尿酸盐。(C)胱氨酸。(D)鸟粪石。 应对尿液样本进行定性胱氨酸筛查。将硝普钠加入到含有浓度大于75 mg/L胱氨酸的样本中时，尿液会变成紫红色【Semin Nephrol.
1996;16:435–447】。基础评估中推荐的血液检查包括电解质(钠、钾、氯化物、碳酸氢盐)、尿酸、钙、磷和血清肌酸酐，以确定肾功能。如果血清钙水平升高或处于正常的上限，或如果血清磷水平降低或处于正常的下限，还应确定血清PTH水平正常，以排除原发性甲状旁腺功能亢进。低血清碳酸氢盐水平提示低柠檬酸血症，如肾小管性酸中毒(RTA)或乙酰唑胺摄入。在可能的情况下，应对有新肾结石病史的患者或患有长期结石疾病的患者进行结石分析，这些患者注意到临床表现或所通过结石的颜色、形状或质地存在差异。了解结石的成分有助于医生确定病史和特定尿液研究的某些元素。在大多数情况下，必须将结石送往外部实验室进行检查。X射线衍射晶体学和红外光谱学是目前可用于结石分析的最准确方法【Kidney
Stones: Medical and Surgical Manage-ment. Philadelphia: Lippincott-Raven;
1996:323–335】。各种放射学检查有助于确定结石负担的位置和程度，并可能阐明导致结石形成的泌尿生殖系统异常(图5)。对于急性肾绞痛，未增强螺旋CT已取代静脉肾盂造影(IVP)作为检测和定位肾结石的最佳检测方法。螺旋CT已被证明在检测肾脏和输尿管中的所有类型的结石方面比IVP更敏感(95%)和特异(98%)【Nat Rev Urol. 2016;13:654–662】。此外，它可以更准确地揭示与结石无关的腰痛和血尿的原因，并且它避免了使用静脉注射造影剂。辐射暴露是CT和IVP的缺点，接受螺旋CT的患者暴露量可能是IVP的三倍。因此，应谨慎使用，尤其是在肾绞痛频繁发作的年轻患者中。螺旋CT的执行时间更短，这在急诊科环境中是一个潜在优势，但其成本更高。一些机构正在探索使用低剂量CT，其辐射暴露量约为常规CT的三分之一，具有相似的敏感性和特异性【Nat Rev Urol. 2016;13:654–662】。
(A)在输尿管膀胱交界处的肾脏、输尿管和膀胱X光片上可看到放射性肾结石。 (B)右肾肾盂可见一较大结石。 CT后应进行腹部平片(x光片)检查，包括肾脏、输尿管和膀胱(KUB)。普通胶片有助于检测结石成分。由钙、胱氨酸和鸟粪石组成的结石不透射线，在KUB上可见，而由尿酸和黄嘌呤组成的可透射线结石则不是。对于必须避免暴露于辐射或造影剂的患者(如孕妇和儿童)，肾脏超声是一种有用的检测方法。对于检测肾结石，其敏感性(84%)几乎与螺旋CT相同，但特异性(53%)较低【J Endourol. 2017;31:786–792】。输尿管结石在超声上很难观察到。初步接受超声检查的疑似肾结石急诊科患者的总辐射暴露量低于初步接受CT检查的患者，在严重不良事件、错过的重要诊断、疼痛评分或随后的急诊科就诊或住院方面没有任何差异【N Engl J Med. 2014;371:1100–1110；J Urol.
2017;197:710–714】。IVP可用于检测某些可能导致肾结石的泌尿生殖系统异常，如髓质海绵肾和肾盏异常。IVP的另一个优点是，在急性肾绞痛发作期间，由施用的造影剂产生的渗透性利尿可有助于排泄结石。IVP的一个主要缺点是暴露于射线照相造影剂。对于造影剂肾毒性风险较高的患者，应避免使用造影剂，如：一旦知道患者患有某种类型的结石，可在随访中使用特定检测。例如，已知患有无症状钙结石的患者可在6-12个月后进行KUB检测，以评估结石大小或数量是否增加。然而，由于辐射暴露，重新成像应仅限于检测结果将改变治疗的患者。如果已经规定了最大限度的饮食和药物治疗，那么通过检查结石的生长或移动，对无症状患者几乎没有什么益处完整评估包括整个基础检查和24小时尿液采集，以检测常见固相成分的钙、草酸、柠檬酸、钠、尿酸盐、磷、肌酐和尿过饱和的体积和水平(表5)。肌酐用于评估采集的充分性:男性每天应排泄约15-20 mg/kg的肌酐，而女性每天应排泄10-15 mg/kg的肌酐。还应在已知患有胱氨酸结石的患者中或在先前的尿液研究尚未确定是否存在该氨基酸过度排泄的患者中检测胱氨酸。应指示患者在进行常规活动并摄入典型液体和膳食的当天采集尿液。第一天清晨的尿液标本被丢弃；在此之后，在容器中收集接下来24小时的所有尿液(包括第二天早晨的样本)。理想的24小时尿液采集包括检测和报告表5中所列成分的每日排泄量，还包括报告草酸钙、磷酸钙和尿酸的过饱和。应指示患者在采集前约5天停用多种维生素，以防止维生素对尿样产生任何抗氧化作用。在大多数情况下，采集容器中含有酸或抗生素，或作为防腐剂与第一份尿样一起添加。某些实验室要求对所检测的不同因素使用各种防腐剂。医生应询问其实验室，完整评估需要多少次24小时尿液采集以及需要哪些防腐剂。将这一过程简化为单次尿液采集，在此过程中进行所有检测并计算所得的过饱和度可从几个国家实验室获得，几乎可以肯定地提高了依从性，或许还能提高过饱和度计算的准确度【Kidney Int. 1997;51:894–900】。
a. 进行过饱和分析的不同实验室的理想值可能不同。 需要进行全面评估的患者如下:所有儿童、非白人患者(在美国通常不容易患肾结石的人群)、非钙结石形成者和代谢活性结石疾病患者(代谢活性结石是指在1年内体积或数量增加的结石)。
肾绞痛急性发作的治疗通常包括对不能自然消退的大结石进行手术治疗。尺寸小于5 mm的结石有68%的机会自然通过，而大于5 mm但小于10 mm的结石的自然结石通过率小于50%【J Urol. 2007;178:2418–2434】。大部分大于10 mm的结石以及许多大于5 mm的结石需要手术干预，以缓解肾绞痛、输尿管梗阻或临床活动性结石疾病的其他症状。随着较新的、侵入性较小的泌尿外科治疗的出现，很少进行开放性手术取石。- 经皮肾镜取石术(PNL/ percutaneous nephrolithotomy)
- 体外冲击波碎石术(ESWL/ extracorporeal shock wave
lithotripsy)
- 输尿管镜取石术(URS/ ureteroscopic removal of stones)。
所用的确切手术方法根据结石在肾脏或输尿管中的位置、大小、成分、各种患者因素和外科专业知识而有所不同。PNL包括将一根粗针穿过侧面进入肾收集系统。扩张尿路，使用器械破裂并取出结石。尽管PNL比URS和ESWL更具侵袭性，但在清除大(>
2 cm)或鹿角形结石以及碎石术中不能很好破碎的结石方面更有效。大的感染结石，如鸟粪石结石，需要完全清除，最好用PNL治疗。ESWL涉及将体外碎石机发出的声波聚焦到肾结石上。脉冲将结石破碎成更小的结石或“砾石”，更容易自然通过。新一代碎石机不需要水浴，通常需要较少的镇痛。小于约15 mm的肾结石、近端输尿管结石、上极和中极肾结石，以及不含胱氨酸或1水草酸钙的肾结石对ESWL的反应最好。因为荧光透视法通常用于观察手术过程中不透射线的结石，所以尿酸结石患者的ESWL可能更复杂。凝血病患者和孕妇中相对禁用ESWL。在BMI值较高的患者中可能不太成功，因为要获得最佳的成功，需要较低的皮肤至结石距离。最近的荟萃分析发现，PNL治疗大多数输尿管结石优于ESWL，因为它可延长无结石率并减少再次治疗的需要。然而，它与更多(尽管通常较小)并发症和更长的住院时间有关。输尿管镜检查是一种半刚性或柔性镜通过膀胱进入输尿管的检查方法，对于许多输尿管结石，尤其是输尿管远端结石和较大的近端结石，是手术取石的主要方法。体内碎石术可以添加到URS，直接破碎可视化的结石。最常用的设备之一是钬:YAG(钇-铝-石榴石/ yttrium-aluminum-garnet)激光碎石机，它结合了气压弹道碎石和超声碎石来破碎结石。这导致手术后的无结石率较高。- “线性石路”形成（steinstrasse/ stone street），大结石碎裂后阻塞输尿管的小结石线状堆积。
另一种已被证明可缩短结石通过时间的疗法是药物清除治疗。对于直径小于10 mm的输尿管结石，如果肾功能正常、无感染或明显梗阻迹象且疼痛可得到控制，可采用药物排出疗法治疗最长6周。几种药物在缩短结石通过时间和帮助较大结石通过方面显示出获益。最近的一项试验发现，坦索罗辛(0.4mg/天)和硝苯地平(30mg/天)在减少4周内达到结石清除率的进一步治疗需求方面无效【Lancet. 2015;386:341–349.】。然而，荟萃分析显示α肾上腺素能阻断剂如坦索罗辛、特拉唑嗪(2-5mg/天)或多沙唑嗪(4mg/天)有获益【BMJ. 2016;355；Cochrane Database Syst Rev. 2014;4:CD008509】。这些药物的作用是减少输尿管平滑肌痉挛，使输尿管蠕动更有效地将结石移动通过。添加皮质类固醇还可通过减少输尿管炎症和减少结石所在输尿管的肿胀来帮助结石通过。在一项对照研究中，将这些治疗与涉及安慰剂【J Urol. 1994;152:1095–1098】或标准治疗(如解痉治疗、非甾体抗炎药或镇痛药)的对照组进行了比较。在比较α肾上腺素能受体阻断剂与钙通道阻断剂的研究中，在一些研究中发现α肾上腺素能阻断剂坦索罗辛比硝苯地平具有更高的结石通过率和更快的结石排出。两种药物通常耐受良好，尽管坦索罗辛组中低血压可能较少。选择性α-1A受体阻滞剂西洛多辛/ silodosin (8mg/天)对输尿管远端结石的排出率明显高于坦索罗辛【Urolithiasis.
2018;46:211–218.】。建议进行频繁随访和偶尔进行超声成像，以确保患者在等待结石通过期间无并发症。
药物预防性治疗是药物管理的支柱，本章其余部分将重点介绍结石复发的预防。大多数患者(无论结石类型如何)都应接受有关液体和饮食调整的一般建议，以防止进一步的结石形成。这些非药物干预措施(包括增加液体摄入以及限制饮食中的钠和动物蛋白)可以降低结石形成的发生率，这一结果被称为“结石临床效应（the stone clinic effect）”。在一项研究中，此类干预措施使5年内的结石复发率降低了40%【J Urol. 1996;155:839–843】。非特异性治疗的主要方法涉及饮食措施(参见“结石形成的发病机制”部分中的饮食讨论):增加液体摄入以将尿量提高至约2-2.5 L，将钠摄入减少至小于3000mg/天(130 mEq)，将动物蛋白摄入中度减少至约1.0mg/kg/天，以及可能食用某些柠檬酸盐含量较高的水果或果汁。不再建议限制饮食中钙的摄入，因为这不仅会导致骨矿物质含量降低，而且可能通过减少肠内草酸钙吸收和增加尿草酸排泄来增加结石复发率【Kidney Int. 1996;49:200–208 (Erratum: Kidney Int 50:341,1996).】。在膳食摄入的回顾性研究中，发现女性和男性都随着膳食钙摄入的增加而减少了结石的形成。然而，钙补充剂与女性患结石的风险增加有关。因此，应建议患者保持与年龄和性别相适应的膳食钙摄入量，最好不加补充剂。代谢活性结石疾病患者的最佳疗法是针对患者的特定代谢异常。在处方肾结石治疗药物之前，所有患者都应采用前面提到的非特异性措施进行治疗。在进行任何治疗干预之前，一些临床医生通过放射学检查(KUB、螺旋CT、IVP或超声检查)评估患者现有的结石负荷。如果存在结石，任何随后的结石排石不一定表明治疗失败，因为患者可能只是排出了治疗前形成的结石。然而，必须对照与放射学检查相关的费用和辐射暴露对该方法进行权衡。个人意见是，除非结果会改变后续治疗，否则不获取无症状患者的基线或随访X光片。基本和完整的评估有助于指导临床医生选择此处讨论的特定治疗方法。大多数肾结石(∼70%)含有钙(见图1)。其中超过三分之一由单独的草酸钙组成，另有7%由单独的磷酸钙组成。其余为草酸钙与尿酸盐或磷酸钙的混合物。结石呈灰色、棕色或棕褐色，且很少长得大于1至2cm【Semin Nephrol.
1996;16:364–374】。
持续性高尿钙患者常受益于噻嗪类利尿剂。这类药物价格低廉，在减少尿钙排泄和结石形成方面极其有效【Kidney Int. 1988;33:1140–1146】。为了最大限度地发挥噻嗪类药物的疗效，患者必须食用限钠饮食。尿钙排泄与钠排泄平行(图6)，降低钠消耗对降低高尿钙至关重要。氢氯噻嗪通常用于治疗高血压，而氯噻酮/ chlorthalidone则更适合用于治疗高尿钙，因为它的半衰期更长，每天只需给药一次。起始剂量为25 mg，可增加至50 mg。对于身材娇小的患者或低血压的患者，可使用12.5 mg开始治疗。
尿中钙和钠的排泄几乎呈线性关系，因此在治疗高尿钙时，饮食中钠的限制势在必行。 Am J Physiol. 1961;200:1099–1104 噻嗪类药物的副作用包括血脂水平升高和高血糖。对于值得关注的患者，例如患有高胆固醇血症、其他心脏风险因素或血糖水平升高的患者，吲达帕胺(1.25–2.5mg)是一种有效的替代药物【J Cardiovasc
Pharmacol. 1993;22:S78–S86】。与噻嗪类药物相比，该药物对血脂和血糖的影响较小。低钾血症是噻嗪类药物治疗的另一个常见副作用。应建议患者增加富含钾食物的膳食摄入量，并在开始药物治疗后7-10天检查钾水平。低钾血症不仅会导致心脏和神经肌肉问题，还会导致低柠檬酸血症——结石形成的另一个风险因素。可选择的补充剂是含碱的钾，如柠檬酸盐或碳酸氢盐作为伴随的阴离子。柠檬酸钾可制成液体或蜡基质(wax-matrix)片剂。蜡基质形式是优选的，因为许多患者发现液体不可口。然而，吸收障碍患者可能更好地吸收液体形式的柠檬酸钾。蜡基质配方中的柠檬酸钾可制成5-和10-mEq片剂；单剂量或分剂量20-40
mEq/天补充通常是足够的。可能需要检测后续的钾和碳酸氢盐水平，以进一步调整剂量。因为柠檬酸盐是一种碱，所以这种药物会导致代谢性碱中毒，尤其是与噻嗪类利尿剂一起服用时。在这种情况下，可能需要一种替代的钾补充剂(例如氯化钾)。如果低钾血症持续存在，或如果需要大剂量的补充精神药物，患者可通过添加一种保钾利尿剂获益。通常避免使用三氨蝶呤，因为它会沉淀成结石。阿米洛利的起始剂量为5 mg，或与噻嗪类药物合用。使用新药物治疗4周后，应重复24小时尿液采集，以评估治疗在降低钙水平方面的疗效。还应检测24小时尿钠和柠檬酸盐水平。可能需要增加噻嗪类药物的剂量，以将钙排泄量降至低于3-4mg/kg/天。如果钠排泄量居高不下并伴有尿钙排泄量增加，则可能需要进一步的饮食咨询，以减少饮食中的钠。如果尿柠檬酸盐或血清钾水平保持较低，可能需要额外的柠檬酸钾【Am J Med. 1985;79:284288】。草酸主要由乙醛酸的内源性代谢产生，其次为抗坏血酸。某些尿草酸盐来源于膳食，如大黄、可可、坚果、茶和某些绿叶蔬菜。吸收的草酸盐以不变的方式排泄到尿液中，并相对于草酸钙升高尿液过饱和。作为唯一的代谢异常，高草酸尿症仅占所有钙基结石的约5%，但它通常与导致过饱和增加的其他尿液异常一起存在【Urol Res.
2010;38:147–160】。- 与肝酶缺乏相关的内源性草酸生成过多(原发性高草酸尿症)。
由于乙二醇(ethylene glycol，在汽车中用作防冻剂)被代谢为草酸盐，因此在患者摄入乙二醇后，经常会观察到肾结石以及严重的代谢性酸中毒和肾衰竭【The Kidney. 9th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2012:1455–1507.】。饮食性草酸尿。饮食性草酸尿导致尿草酸水平轻度升高(40-60mg/天)。许多高草酸盐食物是水果、蔬菜和坚果，通常被认为在大多数饮食中是有益的。在一项回顾性分析中，尽管DASH饮食中草酸盐含量较高，但与食用有显著差异的饮食的患者相比，食用类似DASH饮食的患者的结石较少【Semin Dial. 2008;21:38–42】。饮食中钾和钙的含量也较高，钠的含量较低，这些因素可能比草酸盐更能预防结石的形成。应向饮食性高草酸尿症患者提供一份审查后的高草酸食物的详细清单(表6)。患者对列表的限制程度以尿过饱和和常识为指导，特别是因为许多结石患者也可能患有高血压和糖尿病，并受益于富含水果和蔬菜的饮食。- 绿色蔬菜(羽衣甘蓝、蒲公英、菊苣、莴苣、羽衣甘蓝、韭菜、芥菜、欧芹、酢浆草、菠菜、芥菜、豆瓣菜)
Comprehensive
Clinical Nephrology, 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2015:688–702 当患者食用草酸盐含量高的食物时，应提示患者摄入含钙食物，如一杯牛奶。牛奶中的钙会与饮食中的草酸盐结合，并可能阻止其吸收。在患有严重饮食性高草酸尿症伴活动性结石疾病的患者中，可在高草酸盐餐的同时服用两片或三片碳酸钙片剂(500-650mg/片)。然而，考虑到钙补充剂与普通人群中女性肾结石之间的关联，应谨慎进行(参见前面的非特异性治疗部分)。肠源性草酸尿导致的尿草酸盐水平(60-100mg/天)高于饮食性高草酸尿。与正常结肠功能相关的胃肠道吸收不良状况，如Crohn病、口炎性乳糜泻/ celiac sprue、空肠旁路、慢性胰腺炎和胆道梗阻，可导致肠内草酸尿。在这些疾病中，吸收不良的脂肪酸与肠腔内的钙结合，使更多的“游离”草酸盐可供结肠吸收。此外，由于暴露于吸收不良的胆汁盐，结肠粘膜变得对草酸盐更具渗透性。在可能的情况下，主要的治疗方法是对潜在疾病进行治疗。例如，无谷蛋白饮食可显著降低与口炎性腹泻相关的高草酸尿症。对于其他疾病(如外科短肠综合征)，没有具体的治疗方法可行。在这种情况下，可通过对脂肪性腹泻进行一般治疗(如低脂饮食、消胆胺和中链甘油三酯)来减少吸收不良和草酸盐吸收。与饮食性草酸尿患者一样，应随餐提供限制草酸盐饮食和碳酸钙。由于慢性腹泻，这些患者存在尿量低、低血钾、低钾和低镁血症的重大风险。酸性浓缩尿也易导致尿酸结石的发生【N Engl J Med. 1980;303:657–661；Lancet.
1969;2:395–397】。必须强调额外的液体摄入，并且经常处方柠檬酸钾(这些患者中液体形式的吸收通常更好，但耐受性差)和镁补充剂。镁似乎是结石形成的抑制剂，以每天两次口服400mg 的氧化镁或每天三次口服0.5至1.0克的葡萄糖酸镁的形式提供【Kidney
Stones: Medical and Surgical Manage-ment. Philadelphia: Lippincott-Raven;
1996:883–903】。由于肝酶缺陷，原发性高草酸尿症(PHO/ Primary hyperoxaluria)会导致肾结石，从而导致这些患者体内大量内源性草酸生成和排泄【J Am Soc Nephrol. 2018;29(6):1615–1623；Int
J Surg. 2016;36:649–654.】。PHO不仅会导致严重的高草酸尿症(80-300mg/天)，还会导致大量器官和组织(如心脏、骨髓、肌肉和年轻时的肾实质)中广泛沉积草酸。心肌病、骨髓抑制和肾衰竭可能随之而来。在1型PHO (80%的病例)中，肝酶缺陷是丙氨酸乙醛酸转氨酶(AGT)，缺陷是由AGT基因AGXT中发现的几个突变之一引起的。在一些1型PHO患者中，吡哆醇(维生素B6)可增加酶活性，从而减少草酸生成。在2型PHO (10%的病例)中，患者由于GRHPR基因突变而缺乏D-甘油酸还原酶和乙醛酸还原酶。3型PHO是由于编码线粒体4-羟基-2-氧代戊二酸醛缩酶的HOGA1基因缺陷所致，构成PHO的其余病例【N Engl J Med. 2013;369:649–658】。所有PHO患者都应采用降低草酸钙过饱和的措施进行治疗，如足量补液、柠檬酸钾、镁和正磷酸盐/ orthophosphate【J Am Soc Nephrol. 2018;29(6):1615–1623】。正磷酸盐是草酸钙结晶的有效抑制剂，但GFR低于50mL/分钟的患者应避免使用。吡哆醇和正磷酸盐联合用药改善了PHO I和II患者20年的肾存活率，从20%提高到74%【Nat Rev Nephrol. 2012;8:467–475】。草酸杆菌是一种依赖草酸盐进行代谢的肠道细菌。在小型研究中，向PHO 1型患者补充这些细菌的益生菌导致尿草酸排泄量轻微减少【Nephrol Dial Transplant. 2011;26:3609–3615；Pediatr
Nephrol. 2017;32:781–790】。如果这些细菌上市，可能会为PHO治疗提供额外的治疗。肾功能衰竭的PHO患者可能受益于肾移植，因为透析在草酸盐清除方面不如功能正常的肾脏有效。肾移植术后应继续采取一般措施治疗PHO，以防止草酸钙沉积引起的同种异体移植物快速丢失。最终，对于1型PHO患者，肝移植可提供缺失的AGT，且具有治愈性，尤其是在发生终末期肾衰竭之前进行肝移植。有些患者需要进行肝肾联合移植。高达15%的高尿酸血症患者有钙结石。与纯草酸钙结石患者相比，这些患者的尿尿酸水平通常升高，但尿钙和草酸水平正常【J Nephrol. 2018;31:189–196】。它们与纯尿酸结石患者的区别还在于它们的尿pH值往往更高。尿酸促进钙结石形成的机制尚不清楚。术语异质成核(heterogeneous nucleation)或外延用于描述在尿液中存在的尿酸晶体晶格周围优先形成草酸钙晶体。最近，这种机制受到了质疑。Grover等的报告表明，在尿液或类似溶液中加入尿酸钠会增加草酸钙的结晶，会形成更致密、更聚集的沉积物，且不存在尿酸盐晶体，草酸钙过饱和也不会增加【Clin Sci(Lond). 1993;85:303–307】；作者将其归因于“盐析”——一种通过添加不同的电解质/盐来降低电解质(或盐)在溶液中的溶解度(或增加离子活性)的过程。因此，不仅尿液中的钙和草酸盐浓度会增加钙和草酸盐的活性系数，尿酸盐浓度也会增加。该理论将解释为什么别嘌呤醇通常是治疗顽固性草酸钙肾结石的有效疗法，即使没有高尿酸血症【Am J Med. 2007;120:380】。另一个潜在机制(但未被研究证实)是尿酸盐可能降低泌尿结石抑制剂的浓度或活性。无论是何种机制，尿酸钠形式的尿酸对草酸钙晶体的形成都很重要。治疗通常包括饮食嘌呤限制和增加液体摄入。如果这些措施仍无法控制尿尿酸水平，可添加100-300mg/天的别嘌呤醇【N Engl J Med.
1992;327:1141–1152】。柠檬酸盐通过与钙结合形成可溶性复合物，减少了草酸钙和磷酸钙的沉淀，因此是尿液中钙结晶的最重要抑制剂。在一些患者中，低柠檬酸血症是24小时尿液采集中发现的主要代谢异常。低柠檬酸血症的风险因素包括高蛋白摄入、低钾血症、代谢性酸中毒、运动、感染、饥饿以及使用雄激素或乙酰唑胺治疗。男性的尿柠檬酸盐浓度往往低于女性，这可能是男性结石形成发生率较高的原因。此外，肾结石女性的尿柠檬酸盐浓度低于未形成结石的女性。尽管每天尿液中柠檬酸盐排泄低于320 mg/L被定义为低柠檬酸血症，但肾结石的风险是尿柠檬酸盐浓度的连续函数【Kidney
Int. 2008;73:489–496】。在治疗基础疾病(如调节饮食蛋白质摄入)的同时，还会处方柠檬酸钾或柠檬酸钾-镁，这两种配方均可有效预防钙结石，即使对于非低柠檬酸血症患者也是如此。钾盐优于柠檬酸钠，因为钠排泄会促进钙排泄，从而导致高尿钙。同样，由于增加了适口性，蜡基质制剂中的柠檬酸钾优于液体制剂。分次给药可能需要大量(30-75 mEq/天)以将尿柠檬酸盐浓度升高至320mg/天以上。应密切监测钾和碳酸氢盐水平，尤其是CKD患者。如果随后发生代谢性碱中毒或高钾血症，可能有必要减少剂量。dRTA(1型)是一种远端肾小管氢离子排泄受损的疾病，导致非阴离子间隙代谢性酸中毒和持续碱性尿。酸中毒导致骨中钙和磷的释放，以及近端肾小管对柠檬酸盐的重吸收增强和肾小管对钙的重吸收减弱。最终结果是过滤负荷增加、钙和磷的排泄增加、严重低柠檬酸血症和尿pH值升高，所有这些都会促进磷酸钙沉淀。肾钙质沉着症或肾实质钙化在这种情况下很常见。dRTA患者的24小时尿柠檬酸盐水平通常低于100 mg。治疗包括补充柠檬酸钾或碳酸氢钾，以治疗代谢性酸中毒和低柠檬酸血症。通常需要服用大剂量的这些药物:1-3 mEq/kg/天，分两次或三次服用。肾钙质沉着症是钙沉积在肾实质内的过程。有两种形式:营养不良性钙化和转移性钙化。在营养不良性钙化中，钙沉积源于继发于肿瘤、梗死或感染的组织坏死。可在肾移植排斥反应、肾皮质坏死、慢性肾小球肾炎、乙二醇毒性、获得性免疫缺陷综合征相关感染和Alport综合征的背景下观察到。一般而言，在营养不良性钙化中，血清钙和磷水平正常，磷酸钙沉积主要发生在肾皮质。在转移性钙化中，患者经常出现血清钙和磷水平升高或尿pH值升高。这种情况下的钙化更常见于肾髓质。常见原因包括：- 原发性甲状旁腺功能亢进(或任何导致血清钙水平升高的疾病)；
- 乙酰唑胺、两性霉素B、口服磷酸钠肠制剂和三氨蝶呤的给药。
超声检查和CT扫描很容易发现髓样和皮质实质钙化，即使在平片检查之前也是如此。治疗包括尽可能治疗潜在的疾病。否则，应尝试旨在降低高钙血症、草酸中毒和高磷血症的措施【Kid-ney Stones:
Medical and Surigical Management. Philadelphia: Lip-pincott-Raven; 1996:369–435】。尿酸结石在地中海国家比在美国更常见。然而，在美国，尿酸结石的发病率似乎与肥胖症的流行同步上升。肥胖和代谢综合征与胰岛素抵抗有关，胰岛素抵抗会导致尿液pH值非常低。尿酸结石通常为圆形、光滑和黄橙色。由于它们是射线可透的，因此在平片上不可见，但可通过超声检查或CT检测或在IVP上作为填充缺陷检测。尿酸是一种嘌呤代谢产物，在细胞内也大量存在。大多数尿酸结石患者的尿pH值降低，而其他不太常见的原因是尿量低或尿尿酸水平升高。与尿酸结石相关的因素见表3。尿液pH值低是导致尿酸性肾病的主要原因。随着尿液pH值从5.3升高至6.5，尿酸的溶解度增加了6倍(图7)。因此，降低尿液pH值的条件容易使患者发生尿酸结石。慢性腹泻疾病期间碳酸氢盐的损失和富含动物蛋白的饮食的较高酸负荷会导致酸血症，并导致酸性尿pH值。在四项研究中，每名尿酸结石患者的尿pH值均低于6.0 。低尿pH值会导致形成溶解性差的尿酸，而非可溶性更高的尿酸盐阴离子，因此易患尿酸结石，即使排泄的尿酸总量未高于正常值。
介绍未解离尿酸、总尿酸和尿pH值之间的关系。 未解离尿酸的溶解度极限用彩色线(∼100mg/L)表示。考虑了两个假设的尿pHs(两个箭头)。在低尿pH值(如5.0)下，即使是适量的总尿尿酸也会超过其溶解度。在高尿pH值(如6.5)下，即使是大量高尿酸血症也能得到良好的耐受。 Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004;13:181–189
尿酸结石患者通常体重较大，胰岛素抵抗和2型糖尿病的发病率较高。与非尿酸性结石形成者相比，大多数患者的尿pH值明显较低。据认为，胰岛素抵抗会导致产氨和铵排泄受损，从而导致在较低的尿pH值下，尿氢离子与除氨之外的阴离子排泄增多。摄入大量饮食嘌呤或动物蛋白的患者可能出现高尿酸血症。嘌呤含量高的食物包括器官肉、贝类、某些鱼类、肉提取物、酵母、肉汁和高汤(表7)。高尿酸血症如痛风、骨髓增生性疾病、肿瘤溶解综合征和某些先天性代谢错误(如葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症、Lesch-Nyhan综合征)也可导致尿酸的尿过滤负荷增加。水杨酸盐和丙磺舒等某些药物也是高尿酸血症，可使患者易患尿酸性结石。- 某些蔬菜:芦笋，花椰菜，菜豆，扁豆，利马豆，蘑菇，豌豆，菠菜
Comprehensive
Clinical Nephrology, 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2015:688–702 尿酸结石患者的治疗从非特异性措施开始，如增加液体摄入，将尿量维持在3 L/天左右。降低动物蛋白饮食通常是有益的，因为内源性酸生成的减少会升高尿pH值。理想情况下，尿pH值应升高至约6.5-7.0，这一水平可溶解现有晶体和结石。但是，应注意防止尿液pH值升至7.0以上，以将磷酸钙结石的风险降至最低。低果糖饮食也可能有利于降低尿酸水平和高尿酸血症(参见“非特异性治疗”一节中的讨论)。可能需要每天两次或多次口服30
mEq剂量的柠檬酸钾，以充分升高尿pH值，从而降低尿酸过饱和(参见可用柠檬酸钾制剂中的“高尿钙”和“低柠檬酸尿症”)。如果尽管服用了高剂量的柠檬酸钾，尿pH值仍不能充分升高，或如果处方剂量导致高钾血症，可开始使用碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺。使用这种药物会导致碱性尿和轻度全身性代谢性酸中毒，其模式与1型RTA相似。尿pH值应保持在7.0以下，以避免磷酸钙沉淀。硝嗪纸/ nitrazine paper处方允许患者在一天的不同时间监测尿pH值，并相应调整柠檬酸钾的摄入量。高尿酸血症患者的处方是低嘌呤饮食，以减少尿酸的产生。尽管进行了饮食干预，但高尿酸血症常持续存在，尤其是在细胞代谢紊乱的患者中。在这种情况下，别嘌醇的起始剂量应为100mg/天，根据需要增加至300mg/天。虽然碳酸氢钠能有效地碱化尿液，但应避免使用，因为额外的钠排泄会促进尿酸钠的形成，从而可能导致进一步的晶体形成(参见前面的高尿酸血症内容)。鸟粪石结石也称为三磷酸盐结石（triple phosphate stones）、磷酸铵镁结石（magnesium ammonium phosphate stones）和感染结石。尽管仅占形成的所有结石的约10%-15%，但大多数鹿角形结石(延伸超过单个肾盏的大结石)由鸟粪石组成。这些结石倾向于迅速增大至较大尺寸，尽管接受了治疗仍会复发，并导致显著的发病率(和潜在的死亡率)，这也导致了“结石癌（stone cancer）”的称谓。必须存在产脲酶细菌（urease-producing bacteria）的感染才能形成这些结石，因此可能发生严重的肾感染以及脓毒症和肾功能丧失。表3列出了与鸟粪石结石相关的因素。与其他类型的结石相反，鸟粪石在女性中的发生率高于男性，这主要是因为女性对尿路感染的易感性增加。因尿潴留或感染而有发生鸟粪石风险的其他群体包括老年人和神经源性膀胱、留置导尿管、脊髓损伤或泌尿生殖系统异常的患者。使没有结石分析，也应怀疑患有大结石的患者有鸟粪石结石、碱性尿pH值(∼7.0）和尿素酶生成性尿细菌的存在。早期发现和治疗对于预防巨大的潜在发病率至关重要。鸟粪石的形成取决于铵离子和碱性尿pH值的存在——临床上只有通过产脲酶细菌的作用才能满足这些条件。尿液中的铵、镁和碳酸盐磷灰石[Ca10(PO4)6CO3]与磷酸盐结合，在此情况下磷酸盐以三价形式存在。 大量细菌，包括革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌，以及支原体和酵母菌种，均与脲酶的产生有关。经常分离脲酶的细菌包括变形杆菌、嗜血杆菌、棒状杆菌和尿素血浆。尽管大肠杆菌经常作为泌尿道病原体发挥作用，但未显示其产生脲酶，因此与鸟粪石的发生无关。尽管细菌菌落计数较低，但可能存在足以刺激结石形成的脲酶生成。因此，即使菌落计数低于100，000菌落形成单位，也应特别要求微生物实验室进行细菌鉴定和敏感性检测。如果未分离出细菌，但怀疑存在脲酶产生菌，则应订购解脲支原体（Ureaplasma urealyticum）的特殊培养物，解脲支原体是一种分枝杆菌，通常在常规培养基上生长不良。 要根除鸟粪石结石，需要早期、积极的药物和泌尿科管理。适当的抗生素治疗是必要的，但必须与长期细菌抑制和完全手术或医疗取石相结合。ESWL通常足以粉碎小于2 cm的结石，但对于较大的结石，通常需要经皮肾镜取石术或两种手术的组合。应根据所回收的任何结石碎片的培养继续使用抗生素。抗生素治疗约2周后，当尿液培养无菌时，应将抗生素剂量减半。抑制性抗生素应继续按此剂量给药，直至每月监测培养物连续3个月保持无菌状态。此时，只要每月获取监测尿培养物持续1年，就可以停用抗生素。除抗菌治疗外，药物治疗可能涉及脲酶抑制和化学溶解。在化学溶解/ chemolysis中，通过肾造口管或输尿管导管用酸性溶液冲洗肾脏。尽管随着微创外科技术的出现，目前很少使用该方法，但该方法可用于溶解残余结石碎片。10%的溶石素酸/ hemiacidrin (最常用的溶液)由碳酸、柠檬酸、d-葡萄糖酸组成，pH为3.9。化学溶解的使用一直存在争议，因为过去曾报告有较高的死亡率。并发症发生率和死亡率主要是由于器械引起的脓毒症、局部细菌或真菌感染以及尿上皮刺激，而不是药剂的毒性。当用作手术切除的辅助药物时，化学溶解可降低结石和感染的复发率。由于旧文献中报告了多种技术、结石负荷和合并症，手术的安全性仍存在疑问，但通过密切监测血清镁水平、肾盂内压、感染和血流阻塞，其可能在大型鸟粪石的治疗中发挥辅助作用。脲酶抑制已被证明可延缓结石生长并防止新结石形成。它不会减少细菌数量，也不能根除现有结石。与抗微生物治疗相结合，主要用作无法接受明确手术治疗的患者的姑息治疗。最常用的药物是乙酰异羟肟酸(AHA/ acetohydroxamic acid)。这些药物需要足够的肾清除率才能发挥疗效，GFR小于60的患者禁用。CKD会增加这些药物副作用的发生率，这些副作用很多，限制了它们的使用。导致停用该药物的副作用包括神经系统症状、胃肠道不适、脱发、溶血性贫血和皮疹。幸运的是，随着药物的停用，副作用都可消失。AHA也具有致畸作用。AHA的起始剂量为250
mg，每日两次，口服。如果耐受良好持续约1个月，则剂量增加至250
mg，每日3次口服。胱氨酸尿症是一种常染色体疾病，可能是隐性或显性的，外显率不完全，但不应与导致广泛细胞内胱氨酸积累的更严重和衰弱性疾病胱氨酸病/ cystinosis相混淆【J Med Genet. 2005;42:58–68】。该疾病是由于2号染色体上SL3A1基因的突变或19号染色体上SCLC7A9基因的突变引起的，两者均导致肾小管重吸收减少和二元氨基酸胱氨酸、鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸的尿排泄过量【BMC Genomics. 2017;18:550】。如果不是胱氨酸的溶解度低(约300 mg/L)，遗传缺陷可能不会被注意到。表3列出了与胱氨酸结石相关的因素。胱氨酸转运无肾小管缺陷的患者每天排泄约30-50 mg胱氨酸，可溶于正常日尿量。而疾病杂合子患者的排泄量约为400mg/天，而纯合子的排泄量通常超过600mg/天【Semin Nephrol. 1996;16:435–447】。尽管当尿液pH值大于6.5时胱氨酸的溶解度显著增加，但这种情况下产生的过量会导致胱氨酸晶体沉淀并聚集为胱氨酸结石。结石通常发生在患者10-30岁。结石可增大至较大尺寸，并可表现为鹿角形结石或多发性结石。由于胱氨酸的含硫量，它们是不透射线的。对于儿童期起石、肾结石频繁复发且有丰富家族病史的患者，应怀疑患有该疾病。尿液中存在经典的六边形胱氨酸晶体可以验证诊断。因为这些结晶在稀释尿或碱性尿中可能不明显，所以使用硝普钠/ nitroprusside试验进行定性筛查可以更好地确认胱氨酸尿症的存在(浓度大于75 mg/L)。应随后对24小时尿样进行胱氨酸定量检测，以确定结石形成的风险并指导治疗。治疗的目的是将尿胱氨酸浓度降低至溶解度限值(300 mg/L)以下。建议患者大量饮水。例如，胱氨酸排泄量为750mg/天的患者，理想情况下应饮用足够的液体，以将尿量增加至3 L/天以上。应避免大量饮用牛奶，因为乳制品和高蛋白食物含有大量甲硫氨酸，甲硫氨酸是一种必需氨基酸，是胱氨酸的前体。因为胱氨酸在较高的pH值下更易溶解，所以鼓励饮用果汁，因为它们会使尿液碱化。此外，还规定使用柠檬酸钾(详见高尿钙和低柠檬酸尿症章节)，以保持尿液pH值在6.5至7.0之间。大约50%的胱氨酸结石是混合性结石。胱氨酸尿症患者常伴有其他代谢缺陷，如高尿钙、低柠檬酸尿症和高尿酸尿症。因此，在这种情况下，有必要对所有结石形成成分进行完整的24小时尿液采集，以充分治疗肾结石。限制饮食中的钠也是有益的【N Engl J Med.
1986;315:1120–1123】。如果这些措施不足以控制结石的形成，或者尿胱氨酸浓度过高，不足以实际摄入足够的液体，则可添加称为胱氨酸结合巯基药物(CBTDs/ cystine-binding thiol drugs)的螯合剂。升高尿液pH值会提高硫醇类药物的疗效。d-青霉胺是一种CBTD治疗，通过与胱氨酸形成更易溶解的化合物来降低胱氨酸浓度。然而，这种药物与许多严重的副作用有关，限制了其使用。其他CBTDs，如硫普罗宁、α-巯基丙基甘氨酸和布西拉明，现在可以降低胱氨酸浓度，且副作用更少。
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内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？ 慢性疾病和常见病会有大量的临床研究证据，临床决策应尽量利用有价值、高强度的证据。一个好的指南或者共识，会按照一定的标准汇聚证据，会有多个该领域内的专家共同讨论，这样会极大的避免个人经验中的偏见，得到相对客观的、更有利于患者的诊治方案。结合指南或共识的个人诊治经验可能更有效。对于少见病和罕见病，共识的地位更加突出。这些疾病患者在诊治时会有自发的簇集效应，尤其在目前信息传递和搜索都非常便捷的情况下更是如此。具有特定罕见病诊治经验的专家并不多，并且需要耗费巨大的经历大量搜索文献以指导诊治，因此罕见病相关共识对于临床可遇而不可求的某些场景更为弥足珍贵。PS：想入专业群的内分泌专科医生可以加微信CK-ENDO；仅限内分泌专科医生；加微信请标明身份：XX医院-科室-姓名-职称，否则拒绝加群，入群后也请将群内昵称改为：XX医院-科室-姓名。专业群仅限内分泌专科医生交流学习，暂不对其他科室人员或患者开放。其实能忍受上面如此枯燥的专科内容并且看到这个“PS”的，基本只剩下内分泌的专科医生了 ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你 何为CK医学/CK医学Pro？“CK”即Chen Kang的首字母组合；两个公众号是内分泌专业公众号，是CK个人公众号，所涉及的科普也多数是专业版内容；进一步的信息，可百度搜索“Chen kang 内分泌”
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