隐源性机化性肺炎（COP）文献学习

刘  萌

定义与概述

• 机化性肺炎（OP）是损伤后的肺组织自我修复过程。它可以是隐源性，也可以是对特定肺损伤的应答，在组织病理学水平也可见于多种不同临床背景。

• 可分为隐源性机化性肺炎（COP）和继发性机化性肺炎（SOP）

• COP无明确病因，被归类为特发性间质性肺炎（IIP）。易漏诊，早期识别且治疗及时的话，治愈率高。

• 继发性机化性肺炎可归因于特定原因（如病毒感染、药物毒性、吸入性损伤、放疗或癌症），或者与明确临床背景相关（如结缔组织疾病、误吸、器官移植后或其他间质性肺炎）

继发性机化性肺炎的病因

   

流行病学

• COP确切发病率和患病率尚不清楚。

• 既往回顾性研究发现，过去20年期间，COP的年平均发病率为每10万人中1.10例（冰岛）～每10万例住院患者中6.7例（加拿大）。西班牙一项关于间质性肺疾病的登记系统研究中，发现该人群的COP患病率为5%-10%。

• 年龄：根据世界各地治疗中心发表的37份报道（共1490例COP确诊患者），患者确诊时的平均年龄为50～60岁（范围，17～95岁）；儿童中很少有关于COP的报道。

• 性别：男性发病率略高于女性（男性发病率为52%）。

• 吸烟史：约54%的COP患者从未吸烟，46%既往或当前吸烟；在既往或当前吸烟者中，确诊时有不到15%的人自诉当前吸烟。

病理生理学

• 机化性肺炎的发病机制尚不清楚。从病理角度看，肺组织结构似乎未发生严重破坏。

• COP是炎性和纤维增生过程，以肺泡内纤维增生为特征，经过免疫抑制或抗炎治疗后可逆（有时不可逆）。这一模式与其他纤维化过程形成鲜明对比，特别是普通型间质性肺炎（UIP），UIP不可逆

• 发生发展过程包括：肺泡损伤➡️肺泡腔机化➡️ 重构
  

   

机化性肺炎不同于其他纤维化病程的病理特征

  Masson小体和成纤维细胞灶

临床表现

• 如果推定诊断为感染性肺炎的患者经过抗生素治疗无效，则常怀疑COP 。

• COP的症状通常为亚急性，可在数周至数月期间出现。常见症状包括劳累时会加重的轻度至中度干咳（71%的报告病例）和呼吸困难（62%的报告病例）。

• 据报道，10%～15%的病例出现流感样症状（即鼻塞、头痛、寒战和出汗、咽痛、咳嗽、疲劳、肌痛和发热）。44%的COP病例有发热。咯血的发生率很低（＜5%）。

• 体格检查中最常见的发现是吸气性爆裂音（60%的报告病例）。杵状指很少见（＜3%的病例报告）。在不到5%的COP患者中，体格检查正常。

诊断性评估

结合临床、影像学和病理学专业知识来诊断COP  

实验室检查

• COP患者的实验室检查结果不具有特异性。

• 可伴炎症标志物（如ESR、CRP和白细胞计数）升高。

• 机化性肺炎患者可能在出现相关结缔组织病前数周至数月就诊。

• 因此，如果怀疑结缔组织病，应针对这些疾病进行检测（如抗核抗体、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽、肌酸激酶、抗Scl-70抗体、抗着丝粒抗体、抗双链DNA抗体，以及抗Jo-1抗体和其他抗合成酶抗体）

肺功能检查

• 肺功能检查结果常显示限制性通气障碍和一氧化碳弥散量降低。

• 在多达25%的COP患者中，肺容量正常。

• 除既往或当前吸烟的患者外，气流阻塞不是COP的表现，在治疗有效的患者中，肺功能可恢复正常。

• 休息和运动期间出现动脉低氧血症的情况常见。

BALF分析

细胞学结果提示淋巴细胞性肺泡炎，伴有中性粒细胞和嗜酸性粒细胞计数增加。一旦存在这些细胞类型提示我们调查机化性肺炎的继发性原因（如过敏性肺炎、感染和嗜酸性肺炎）。

COP的临床表现

     

影像学特征

• COP的影像学表现多种多样。

• X线：主要表现为双肺斑片状或弥漫性实变或薄雾影。

• 典型的CT征象：多发性实变影，多分布于双下肺、胸膜下或支气管血管束周围，可单侧或双侧，伴或不伴支气管充气征。

• 其他征象：

  ①结节/肿块型：大小不等，单发或多发，可呈实性、部分实性或磨玻璃样。部分结节或肿块边界不清且有毛刺；也可为边界清楚、直径约8mm的腺泡型结节或边界不清、直径更小、弥漫分布的微结节；

  ②游走性改变；

  ③小叶周围型：小叶间隔增厚，胸膜下可见边界不清的弓形或多边形实变影；

  ④线状和带状影：平行或垂直于胸膜的胸膜下线状和带状影；⑤反晕征或环礁征；

  ⑥进行性纤维化或蜂窝样改变、纵膈淋巴结肿大和胸腔积液等较少见。

   

COP的影像学鉴别诊断

     

组织病理学

• COP常可在未经组织病理学确认的情况下进行治疗。是否活检应进行多学科讨论。组织学改变可能提示继发性机化性肺炎的基础病因（如误吸、血管炎或感染）。

• 在未行活检而采取治疗的病例中，如果临床随访结果与COP诊断不吻合，应重新评估是否有必要行活检。

• COP患者肺活检标本的组织病理学结果显示腔内有疏松结缔组织栓子，累及肺泡腔和肺泡管，也可累及细支气管，肺的基础结构保留。腔内疏松结缔组织栓子常以细柄连接到肺泡壁，并通过肺泡孔从一个肺泡延伸到相邻的肺泡，形成特征性的蝴蝶状结构。肺泡壁可出现轻度慢性炎症（如涉及淋巴细胞和浆细胞）。

• 观察到以下情况时，提示有其他诊断：显著的间质慢性炎症（涉及中性粒细胞或嗜酸性粒细胞）、形态不良的肉芽肿、细支气管周围化生、淋巴样聚集、血管炎、间质纤维化或镜下蜂窝状改变。

  
  

临床分型

 局灶性机化性肺炎

 局灶性机化性肺炎相对少见（见于＜15%的COP患者），患者常无症状。单发病灶通常可通过手术切除治愈。局灶性机化性肺炎必须与肺癌鉴别。

 暴发性疾病

  1.部分机化性肺炎患者表现为快速进展的临床病程（例如，需高流量吸氧和机械通气）。 

  2.在这种情况下，必须排除继发原因，特别是感染、结缔组织病、自身免疫病、药物或环境物

  质暴露、弥漫性肺泡损伤或间质性肺疾病急性加重。

  3.排除感染后，建议静脉给予糖皮质激素治疗。

  4.呼吸衰竭是死亡的主要原因，通常发生在住院后30～50日。

瘢痕机化性肺炎

在一些机化性肺炎病例中，气腔充满松散的纤维黏液样结缔组织，伴有腔内致密嗜酸性纤维化形成，肺基础结构保留。肺实质可见线状纤维带和化生骨形成区。瘢痕变异型似乎预示着纤维化非特异性间质性肺炎，这是一种更顽固的机化性肺炎，应该从形态学上与典型COP鉴别。

急性纤维素性机化性肺炎

急性纤维素性机化性肺炎是一种罕见的肺泡填充性疾病，其特征是斑片状分布。这种变异型可为特发性，也可与其他病程（如弥漫性肺泡损伤、过敏性肺炎、感染、药物毒性、嗜酸性肺炎和结缔组织病）相关。

鉴别诊断

• 感染性：社区获得性肺炎。通常情况下，抗生素治疗无效可提示COP。

• 非感染性：过敏性肺炎（暴露于已知病原体）、嗜酸性肺炎（血液或肺泡嗜酸性粒细胞增多）、肺泡出血（咯血）和血管炎（存在抗中性粒细胞胞质抗体）。

• 肿瘤类：肺淋巴瘤和浸润性黏液腺癌的影像学表现可能与COP相似（斑片状、结节状实变区伴支气管充气征）。

糖皮质激素治疗

• 对于COP导致呼吸障碍的有症状患者，全身糖皮质激素是首选治疗方案。起始剂量为每日0.5～1 mg/kg的泼尼松（根据理想体重计算），最大剂量为每日60 mg。以上述起始剂量用药2～4周。根据临床疗效将剂量逐渐降低至0.25 mg/kg，直至完成4～6个月治疗。在随后6～12个月，如果患者病情稳定或改善，则将口服糖皮质激素逐渐减量至停药。

• 糖皮质激素治疗通常可在24～72小时改善患者病情，先症状改善，影像学表现在诊断后3个月内缓解。建议使用＞20mg/d剂量的泼尼松预防耶氏肺孢子虫感染。

• 对于即将发生呼吸衰竭的重度或快速进展患者，可能需要大剂量甲泼尼松（每日静脉给药500～1000 mg，用药3～5日）糖皮质激素治疗，病情改善（一般在数日内）后可转为口服治疗。

• 但糖皮质激素的剂量和用药持续时间尚无统一标准。

复发：即症状恶化，或者糖皮质激素治疗期间或之后的胸部CT扫描显示特征性新影或残留影恶化

• 不到25%的病例出现疾病复发，复发通常发生在最初就诊后1年内。

• 药物减量过快或停药过早时，可出现复发。复发大多发生于泼尼松减量至≤15 mg/d后。

•  导致复发的因素：

   诊断时间延迟；

  启动治疗时间延迟（出现症状＞2个月后）；

  重度疾病，包括多灶影；胸部影像显示牵拉性支气管扩张；一氧化碳弥散量异常（＜预测值的50%）；

   存在胆汁淤积；

  低氧血症（动脉氧分压＜70 mmHg）；

   组织病理学见到肺泡内大量纤维蛋白沉积或肺实质瘢痕化和重构。

•  复发的治疗方式通常是恢复糖皮质激素用药或增加剂量。一项研究表明，治疗复发时，小剂量糖皮质激素（≤20 mg/d）与大剂量相比，累积剂量较低，副作用较少，且获益相似。建议加量至20mg/d

•  在COP患者中，复发与预后、发病率或死亡率增加无关。

其他治疗

初始使用全身糖皮质激素治疗无效或糖皮质激素不能减至安全剂量，可以考虑使用替代药物。

大环内酯类抗生素

•  病例报告和小规模回顾性病例研究提示，在COP患者中，具有抗炎特性的大环内酯类抗生素（如红霉素或克拉霉素）可作为口服糖皮质激素的辅助方案或替代方案。

• 一项国内研究发现，11例患者接受大环内酯类药物治疗，其中7例达到缓解。

• 推测可能的机制：一项体外研究发现，从COP患者支气管肺泡灌洗液中收集的肺泡巨噬细胞产生大量的促炎细胞因子，这些细胞因子可以被大环内酯类化合物抑制。

• 大环内酯类抗生素通常用药3～6个月或更长时间，并在停止治疗期间密切监测，以防复发。

• 大环内酯类药物单独使用效果不佳，且适当的剂量和持续时间有待确定。

硫唑嘌呤或环磷酰胺

• 硫唑嘌呤或环磷酰胺不推荐用于COP患者，只有其他疗法均失败的极少数情况例外。

• 对于肾功能正常的患者，硫唑嘌呤的起始剂量为每日1～2 mg/kg（每日1次口服），最大剂量为每日150 mg。建议从每日50 mg的剂量开始，在2～4周期间缓慢增加剂量，治疗持续至少3个月。

• 考虑到环磷酰胺的相关毒性作用，应在6个月后停药。

吗替麦考酚酯和其他药物  

• 吗替麦考酚酯是淋巴细胞增殖抑制剂，在纤维化肺疾病（包括COP）治疗中，越来越多地被用作糖皮质激素助减剂。

• 多见于病例报告中：环孢素、利妥昔单抗和静脉给予免疫球蛋白也被用于治疗快速进展性疾病或糖皮质激素耐药性机化性肺炎（通常与糖皮质激素合用），并获得了有效的临床疗效。

预后

•  COP患者的预后和治疗效果一般都很好。影像学上有气腔影的患者比有网状影的预后好。对于住院患者，住院时间通常不到3周；疾病得到确诊并启动糖皮质激素治疗后，病情通常快速改善（通常在72小时内，很少＞10日）。

• 在机化性肺炎患者中，需要机械通气并导致死亡的进行性呼吸衰竭罕见。

• 因COP死亡的患者比例＜10%，而且死亡原因通常与COP无关。5年生存率超过90%。

• 在继发性机化性肺炎患者中，死亡率较高，死因通常是基础疾病。

机化性肺炎不同于其他纤维化病程的病理特征

Masson小体和成纤维细胞灶

• 机化性肺炎：出现基底膜间隙的肺泡上皮损伤不太广泛，也不太严重；

• 机化性肺炎的康复与疏松结缔组织芽（包含炎症细胞和成纤维细胞）周围的再上皮化相关，能够恢复肺泡毛细血管膜连续性和肺泡单位完整性，是其可逆的原因。而UIP中是紊乱或延迟的上皮化；

• 在UIP中，成纤维细胞灶似乎驱动了不可逆的纤维化过程，而机化性肺炎中的纤维黏液样病变是可逆的；两者中，虽然成纤维细胞增殖率是相似的，但在机化性肺炎的肺泡内芽中，凋亡活性较高。

• UIP和机化性肺炎在细胞外基质（ECM）的产生、沉积和蛋白质水解方面存在差异。在机化性肺炎中，MMP-2的凝胶溶解活性显著高于正常肺组织和UIP中。在UIP中，肺结构被广泛重构，TIMP-2（促进肺泡腔内ECM不可逆沉积）占主导地位；

• 在UIP中，由于结缔组织的持续沉积和肺泡塌陷，肺实质收缩并机械变形。上述沉积和肺泡塌陷促发了在该疾病中观察到的永久性组织重构。

TIMP-2：金属蛋白酶组织抑制因子；

MMP-2：基质金属蛋白酶

END