抗PD-1免疫治疗缘何致肠炎？钟超团队Nature子刊揭示新机制 | 热心肠日报

今天是第2225期日报。

钟超团队Nature子刊：PD-1信号调控肠道稳态的新机制

Nature Metabolism[IF:19.865]

① PD-1缺陷使小鼠肠道菌群失调，并加剧DSS诱导的结肠炎；② 结肠炎期间，小鼠结肠的淋巴组织诱导细胞（LTi）活化，伴随其PD-1表达升高（与肠道菌群有关），从而促进其生成IL-22，对结肠炎发挥保护作用；③ 机制上，PD-1信号促进活化的LTi发生代谢重塑，增强糖代谢和脂肪酸合成，而PD-1缺陷导致LTi的脂肪酸氧化异常升高，从而抑制了LTi活化及其IL-22生成；④ 通过药物或遗传方法抑制过度的脂肪酸氧化，可恢复PD-1缺陷LTi的IL-22生成。

PD-1 signaling facilitates activation of lymphoid tissue inducer cells by restraining fatty acid oxidation
07-04, doi: 10.1038/s42255-022-00595-9

【主编评语】抗PD-1免疫治疗是备受瞩目的癌症疗法，然而阻断PD-1信号也可能引发结肠炎等不良治疗反应，其原因尚不明确。Nature Metabolism最新发表了来自北京大学钟超课题组的研究成果，在这一问题上取得了突破。该研究表明，在结肠的淋巴组织诱导细胞（一类3型天然淋巴细胞）中，PD-1信号通过促进细胞代谢重编程、限制过度的脂肪酸氧化，来增加其细胞因子IL-22的生成，从而发挥抑制肠道炎症、调节肠道菌群稳态的作用。这些发现为抗PD-1免疫疗法如何引起结肠炎等不良反应提供了新的机制见解和潜在的治疗靶点。（@mildbreeze）

Nature子刊：GPR65通过感知pH变化调控肠道炎症

Nature Immunology[IF:31.25]

① GPR65 Ile231Leu变体可增加小鼠对细菌诱导结肠炎的易感性；② 机制上，GPR65 Ile231Leu变体或GPR65敲除可抑制Th17细胞及Th22细胞的分化，降低IL-22的产生，并通过cAMP–CREB–DGAT1轴调节Th17细胞及Th22细胞的脂代谢；③ 表达GPR65 Ile231Leu变体的CD4+ T细胞及髓系细胞可恶化小鼠结肠炎；④ 在树突细胞中，GPR65 Ile231Leu变体可在酸性pH下增加IL-12和IL-23的产生，并降低内溶酶体融合及蛋白水解，从而增强抗原呈递能力。

pH sensing controls tissue inflammation by modulating cellular metabolism and endo-lysosomal function of immune cells
06-06, doi: 10.1038/s41590-022-01231-0

【主编评语】Nature Immunology上发表的一项研究结果，发现pH感知受体GPR65的敲除或Ile231Leu突变可增加小鼠的结肠炎易感性。机制上，GPR65的功能缺失或敲除可抑制Th17细胞及Th22细胞的分化，降低IL-17A及IL-22的产生，并影响Th17细胞及Th22细胞的脂代谢；同时促进树突细胞在酸性条件下产生IL-12及IL-23，并抑制内溶酶体融合及蛋白降解，从而增强抗原呈递能力。（@aluba）

Nature Reviews：一文读懂IBD患者的抑郁与焦虑（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]

① 抑郁及焦虑是IBD的常见并存病，但因研究人群及评估工具的异质性，不同研究报道的患病率差异较大；② IBD与焦虑及抑郁之间的关联是双向的，背后的机制包括：促炎细胞因子的增加、迷走神经信号、肠道菌群失调、大脑信号及形态的变化；③ 抗抑郁药物及行为疗法不仅能有效地治疗焦虑及抑郁，还可缓解IBD症状或降低IBD复发风险，但证据有限；④ 部分研究报道了IBD治疗药物对焦虑及抑郁的缓解作用，但不清楚是否与IBD疾病活动度的缓解相关。

Depression and anxiety in inflammatory bowel disease: epidemiology, mechanisms and treatment
06-22, doi: 10.1038/s41575-022-00634-6

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了IBD与焦虑及抑郁之间的关联及背后机制，讨论了心理压力对IBD发病及病程的影响，最后概述了抗抑郁药物及行为治疗对IBD的作用，以及IBD药物治疗对精神疾病的影响。（@aluba）

主动治疗药物监测并不能给IBD患者带来益处

Gastroenterology[IF:33.883]

① 纳入9项使用TNF-α拮抗剂治疗IBD的随机对照试验（涉及1405名患者），对比常规管理与主动治疗药物监测（TDM）的影响；② 在无法维持临床缓解的风险上，两组未见显著差异，且与疾病类型无关；③ 疾病持续时间、同时使用免疫调节剂、基线时的疾病活动度和随机分组前的优化治疗均不影响该结果；④ 在发生抗药抗体或严重不良事件的风险上，两组也未见显著差异，但主动TDM更有可能增加用药量；⑤ 主动TDM并不能给IBD患者带来临床益处。

Proactive Therapeutic Drug Monitoring vs. Conventional Management for Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis
06-23, doi: 10.1053/j.gastro.2022.06.052

【主编评语】Gastroenterology上发表的一项荟萃分析结果，总结了9项随机对照试验的数据后发现，在接受TNF-α拮抗剂治疗的IBD患者中，相比于常规管理，主动治疗药物监测并未带来临床获益，反而可能增加用药量。（@aluba）

慢性炎症性皮肤病患者的IBD风险

British Journal of Dermatology[IF:11.113]

① 纳入123,614名特应性皮炎患者、83,049名银屑病患者、18,135名斑秃患者、9,003名白癜风患者，6,806名化脓性汗腺炎患者及2,376,120名对照，中位随访718天；② 化脓性汗腺炎患者的溃疡性结肠炎（UC）及克罗恩病（CD）风险均显著升高，HR分别为2.30及2.70；③ 银屑病患者的CD（而非UC）风险显著升高（HR=1.23）；④ 特应性皮炎、斑秃及白癜风患者的IBD风险无显著差异。

Occurrence of inflammatory bowel disease in patients with chronic inflammatory skin diseases: a cohort study
06-19, doi: 10.1111/bjd.21704

【主编评语】British Journal of Dermatology上发表的一项队列研究结果，纳入超过24万名慢性炎症性皮肤病患者及近240万名对照，发现化脓性汗腺炎患者的溃疡性结肠炎及克罗恩病风险显著升高，而银屑病患者的克罗恩病风险显著升高。（@aluba）

肖英平+陶诗煜+杨华：丁酸梭菌的胞外囊泡调节肠道稳态并缓解小鼠结肠炎

Microbiology spectrum[IF:9.043]

① 在DSS诱导的结肠炎小鼠中，丁酸梭菌可抑制体重减少、降低疾病活动度评分、减小结肠长度、降低组织学评分、改善肠道屏障功能、减少致病菌（埃希氏菌属/志贺氏菌属）、增加产丁酸盐菌；② 移植丁酸梭菌处理后的小鼠的粪便菌群或无菌粪便滤液，也可缓解DSS诱导的小鼠结肠炎，说明丁酸梭菌通过调节肠道菌群及代谢产物发挥作用；③ 丁酸梭菌产生的胞外囊泡可保护肠道屏障功能，改善肠道菌群稳态，从而缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。

Clostridium butyricum and Its Derived Extracellular Vesicles Modulate Gut Homeostasis and Ameliorate Acute Experimental Colitis
06-28, doi: 10.1128/spectrum.01368-22

【主编评语】丁酸梭菌可在结肠炎小鼠中起保护作用，但背后的机制尚未明确。浙江省农业科学院的肖英平、杨华与华中农业大学的陶诗煜作为共同通讯作者在Microbiology spectrum上发表的一项最新研究结果，发现丁酸梭菌可通过其胞外囊泡调节肠道菌群及代谢产物，以改善肠道屏障功能，从而缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。（@aluba）

抗炎药物处理后的自体菌群代谢产物在小鼠的溃疡性结肠炎中起保护作用

Pharmaceutics[IF:6.525]

① 收集IL-10敲除小鼠（慢性UC模型）的粪便菌群进行体外培养，利用装载了M13（具有抗炎及促进结肠愈伤的作用）的天然脂质纳米颗粒（M13/nLNP）处理；② M13/nLNP可改变UC小鼠的肠道菌群及其代谢产物的组成，使其从炎症性向抗炎性方向转变，并在NF-κB报告细胞系中验证了其抗炎作用；③ 口服M13/nLNP处理后的代谢产物，可在UC小鼠的慢性炎症中起到保护性作用。

Prevention of Ulcerative Colitis by Autologous Metabolite Transfer from Colitogenic Microbiota Treated with Lipid Nanoparticles Encapsulating an Anti-Inflammatory Drug Candidate
06-10, doi: 10.3390/pharmaceutics14061233

【主编评语】调节肠道菌群组成可能用于治疗肥胖、代谢综合征、溃疡性结肠炎（UC）等面型疾病，但粪菌移植可能带来感染风险。Pharmaceutics上发表的一项最新研究结果，将溃疡性结肠炎（UC）小鼠模型的自体粪便菌群在体外培养，并利用装载了抗炎药物的脂质纳米颗粒进行处理，可获得具有抗炎作用的菌群代谢产物，经口服后可在UC中起保护作用。（@aluba）

上海九院：牙周炎可恶化小鼠的肝纤维化

Journal of Clinical Periodontology[IF:7.478]

① 在CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型中，通过结扎诱导牙周炎（LIP），并移植牙周炎患者的龈下菌斑（PL）；② 相比于CCl4组小鼠，LIP+PL+CCl4显著上调血清丙氨酸转氨酶及肝脏羟基脯氨酸的水平，并增加肝纤维化的区域，同时显著升高促纤维化基因的表达及TGF-β的蛋白水平；③ 牙周炎增加肝纤维化小鼠的免疫细胞（Kupffer细胞、B细胞及Th17细胞）的肝脏累积，上调肝脏炎症基因的表达并激活NF-κB通路；④ 牙周炎可改变肝纤维化小鼠的口腔及肝脏菌群。

The combination of experimental periodontitis and oral microbiota from periodontitis patients aggravates liver fibrosis in mice
06-17, doi: 10.1111/jcpe.13682

【主编评语】上海交通大学附属第九人民医院的段胜仲团队与宋忠臣团队在Journal of Clinical Periodontology上发表的一项最新研究，发现在CCl4诱导的肝纤维化小鼠模型中，诱导牙周炎+移植牙周炎患者的口腔菌群，可通过促进炎症并改变肝脏菌群，从而恶化肝功能损伤及肝纤维化。（@aluba）

成人型食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征

Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice[IF:11.022]

① 评估了42名成人（83.3%女性）诊断为食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征患者的自然病程；② 主要症状是腹泻（92.9%）、腹部绞痛（71.4%），59%的患者有呕吐，最常见的诱因食物是贝类和鱼；③ 对15名患者进行了21次食物激发实验（OFC），6名患者在平均17.8个月后实现耐受；④ 与OFC前比，OFC后白细胞和中性粒细胞绝对数分别增加了3045个/μl、2736个/μl，但血清胰蛋白酶、C反应蛋白、嗜酸粒细胞、血小板数值没有明显改变。

The natural course of adult-onset food protein-induced enterocolitis syndrome
06-23, doi: 10.1016/j.jaip.2022.06.013

【主编评语】近年来，越来越多的人被诊断为成人型食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征（FPIES）。成人型FPIES与儿科FPIES病症明显不同。本文主要探讨成人FPIES的自然进程，值得医护等相关人员参考。（@Bingbing）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，苗钟化，aluba，WK红叶