首次！注入年轻的脑脊液，或能逆转大脑衰老

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当大脑衰老了，它所处的液体环境都会不利于它生存。如果将这个环境变 ' 年轻 '，或者只是改变其中的某种分子，能逆转大脑的衰老吗？近期，一项发表于《自然》研究认为，是可以的。

撰文 | clefable

审校 | 二七

正常情况下，我们的脑子不会进水，但里面确实有水，大概有 150~270 毫升。这些水无色、透明、质地像血浆一样，它们也被称为脑脊液，充盈着大脑和脊髓，由侧脑室、第三和第四脑室的脉络丛产生。而为了维持体积稳定，多余的脑脊液也会被脊髓排出。

大脑里的水

《科学》杂志在 2013 年和 2019 年各发表了一篇有关脑脊液清洁能力的研究。这 2 项研究相互补充，发现当人们晚上睡着时，平常充盈在大脑组织周围的脑脊液会顺应睡眠周期，通过一些小通道进入大脑组织中。它们就像 ' 清洗剂 ' 一样，不断流过、冲刷神经组织，带出白天在其中堆积的有害蛋白质，例如 β- 淀粉样蛋白。

脑脊液正在清洗神经组织 （图片来源：维基百科）

而对脑脊液功能更充分的解释，来自于 2020 年的一篇综述性研究，文章认为脑脊液不仅是一个保护大脑的液体缓冲垫、离子缓冲液和废物池，它还是中枢神经系统的一部分，能让我们更全面地理解这一特殊的、让人类具有智能的系统。

脑脊液会跟随着大脑组织一起发育、衰老。在发育早期，脑脊液中携带的信号分子能促进神经祖细胞的增殖、分化。而当人衰老时，脑脊液也会发生变化，最明显的就包括炎症蛋白增加、生长因子（例如脑源性神经营养因子 BDNF）减少。BDNF 能增强神经突触的可塑性（有利于记忆形成），促进海马体等脑区的神经发生以及神经元发育和分化。由此可见，衰老后，大脑中的液体环境越来越不利于神经元的生存了。

那如果将衰老的脑脊液替换成年轻的脑脊液，个体的记忆等大脑功能能改善吗，或者说能逆转大脑衰老吗？近期，一项发表于《自然》的研究详细解答了这一问题。这项研究的通讯作者、美国斯坦福大学的神经学家 Tony Wyss-Coray 从 20 世纪 90 年代开始研究大脑衰老，当时他意识到对大脑影响最直接的是脑脊液，但当时的技术并不允许他直接进行脑脊液相关的研究。

Tony Wyss-Coray 教授（图片来源：美国斯坦福大学官网）

随后，Wyss-Coray 便转为研究人体内的另一种液体——血液。2014 年，他和同事们有了一项惊人的发现：老年小鼠和年轻小鼠的血液系统连接在一起后，年轻的血液能改善老年小鼠的大脑功能。而最近的这项新研究中，文章的第一作者 Tal Iram 通过精细的手术技巧，使得脑脊液研究成为可能。这些突破性的研究在逆转大脑衰老的同时，也揭示了真正发挥关键作用的分子，而这或许能帮助我们治疗和衰老相关的多种大脑疾病。

Tal Iram，博士后研究员（图片来源：美国斯坦福大学官网）

注入年轻的脑脊液

新研究中，脑脊液的提供者是10 周大的小鼠，它们刚刚成年，而接受者是20 个月大的小鼠，它们已经进入了中老年。研究人员从年轻小鼠的脑中获得了 90 微升左右的脑脊液（其中的免疫细胞已被去除），并在 7 天的时间里，以每小时 0.5 微升的速度注射到老年小鼠的脑中。共有 8 只老年小鼠经历了这一过程，这里称为 YM-CSF 组。说明一下，成年小鼠的脑脊液通常是 40 微升左右，并会以 1.98 微升 / 每小时的速度更新。由此可见，老年小鼠的脑脊液并没有完全被年轻小鼠的脑脊液替换。而作为对照，他们还给 9 只老年小鼠注射了人造脑脊液（为 aCSF 组）。

前一部分实验的流程，图片来源于研究论文

为了测试老年小鼠海马体的学习和长期记忆能力，早在以上过程开始的 2 天前，研究人员就让其中的老年小鼠遭受了伴随有声音、闪光的足部电击，并作为实验开始的第 1 天，随后的 3~10 天注射脑脊液，在 3 周之后，重复电击实验。如果小鼠听到声音和看到闪光后，能想到马上会有电击，就代表它们形成了长期记忆。

从结果来看，YM-CSF 组的老年鼠确实记住了 3 周前的实验，而且在感知到声音和闪光后，它们的身体因恐惧僵硬的速度更快。而 aCSF 组小鼠的僵硬速度几乎等同于首次接受实验的老年小鼠，它们没有记住。这个现象说明，年轻的脑脊液确实让老年小鼠的学习和长期记忆能力更强了。

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对 2 组老年鼠海马体的 RNA 测序（DNA 会转录成 RNA，RNA 又会被翻译成蛋白质，因此测量 RNA 能了解基因的表达情况）显示，aCSF 组和 YM-CSF 组的基因表达已经存在很大的差异，共涉及 271 个基因，115 个基因的表达量降低，156 个基因的表达量增加。其中增加比较显著的是少突胶质细胞（oligodendrocyte）会表达的基因。这种细胞能经过复杂的增殖、迁徙和分化过程，最终形成包裹轴突的绝缘髓鞘。

轴突上包裹的髓鞘的厚度能决定电信号传递的快慢，对大脑处理、整合信息，以及学习和记忆过程有极其关键的影响。而髓鞘的损失也和认知能力降低，以及多种疾病有关，如多发性硬化症。

而实验中基因表达增强也显示了，改变后，脑脊液中的成分能促进老年小鼠中这类细胞的分化，增加成熟的少突胶质细胞的可塑性。但从小鼠的整个大脑来看，脑脊液带来的改变并不明显，但对海马体的影响比较明显，相比于此前，其中增殖的少突胶质细胞增加了 2.35 倍。

实验还测试了健康的年轻人（24.6 岁）和老年人（69 岁）的脑脊液对老年小鼠的影响。年轻人和年轻小鼠的脑脊液促进少突胶质细胞增殖的能力相当，而老年人的脑脊液效果只有前两者的一半。而随着少突胶质细胞逐渐成熟，海马体中髓鞘的密度会增加，被包裹的轴突也会增多。这些都充分说明了年轻的脑脊液中，有些成分可能促进少突胶质细胞的增殖、分化和成熟，或者抵消了抑制剂（存在于老年小鼠脑脊液中）的影响。

与人造脑脊液（aCSF）相比，注入年轻小鼠的脑脊液（YM-CSF）能让老年海马体中髓鞘的密度增加更多，被包裹的轴突也更多。（图片来源于研究论文）

一顶一百

为了找出发挥关键作用的物质，研究者开始用年轻人的脑脊液（来自于 3 位捐献者）培养小鼠的少突胶质细胞，并标记了细胞新产生的 RNA。在脑脊液的诱导下，细胞最先大量表达的是血液效应因子（serum response factor，SRF）。这种转录因子在骨骼肌、心脏和神经元中广泛存在，能诱导细胞的增殖、移动和分化。研究人员发现，少突胶质细胞的增殖过程被触发正是依赖 SRF 以及其下游的信号通路。除此之外，SRF 也能促使一些和衰老、阿尔茨海默病形成相关的基因下调。

脑脊液中可能有上百种蛋白能诱导了细胞产生 SRF 和后续的过程，那最为关键的分子是什么呢？结合实验数据和脑脊液蛋白组数据库，研究人员获得了 35 个潜在的 SRF 诱导分子，并逐一测试这些蛋白质的诱导能力，结果发现了成纤维细胞生长因子 8（Fgf8）和 Fgf17，对 SRF 的诱导活性和剂量明显相关。在上述的实验中，研究人员就发现注射一次年轻的脑脊液，并不能促进老年小鼠的少突胶质细胞增殖等。

研究人员推测的小鼠脑部的改变过程（图片来源于研究论文）

在所有可能的诱导分子中，他们最关注的是 Fgf17，这个分子有 2 个特点：在大脑中十分丰富，且会随着大脑衰老而减少。当研究人员用浓度为每毫升 40 ng 的 Fgf17 培养少突胶质细胞时，细胞确实开始增殖和分化。为了证明 Fgf17 也能在体内发挥同样的效果，研究人员像注射脑脊液一样，将 Fgf17 和 Fgf8 注射进了小鼠的大脑中。

结果证明，Fgf17 能促进海马体中少突胶质细胞的增殖，而 Fgf8 不行。实际上，Fgf17 也几乎能完全重现年轻的脑脊液对老年小鼠记忆力的有益影响，提高小鼠的长期记忆能力。当这种分子被抑制后，小鼠的认知能力会受损，少突胶质细胞的增殖等过程也会被抑制。

从年轻小鼠的脑脊液到找到其中真正关键的分子，这个过程有点类似于大海捞针。不过现有技术的加持下，这个过程也变得容易一些。美国波士顿儿童医院和哈佛大学医学院的神经学家 Maria Lehtinen（未参与这项研究）表示：' 这是第一项证明注入年轻小鼠的脑脊液能真正改善认知功能的研究，这是一个真正的里程碑。'

无疑这项突破性的研究，打开了逆转大脑衰老的一扇门，但如何应用研究中的发现来治疗和衰老相关的神经系统疾病，以及真正逆转人类的大脑衰老，还有待更深入的研究。