ZDAY86：中药制剂与剂型（十九）药物新型给药系统与制剂新技术（一）

      各位好，我是小周，今天我们讲药物新型给药系统与制剂新技术，简单的说就是新型给药系统就是缓控释制剂、靶向药物，制剂新技术就是环糊精、微囊微球和固体分散技术。今天我们主要讲新型给药系统，这里的重点是缓控释制剂的特点，适宜药物，以及靶向制剂的相关知识点。

知识点：

一、药物新型给药系统
（一）缓释、控释制剂
　　缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物。
　　控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物。
1.缓释、控释的特点
       与普通制剂比较，缓释、控释制剂有以下特点。

（1）药物治疗作用持久、毒副作用小、用药次数显著减少。

（2）药物可缓慢地释放进入体内，血药浓度的“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度治疗范围（治疗窗）之内以维持疗效。

2.不宜制成缓释、控释制剂的药物
（1）生物半衰期（t1/2）很短（小于1小时）或很长（大于24小时）的药物。
（2）单服剂量很大（大于1g）的药物。
（3）药效剧烈、溶解度小、吸收无规律、吸收差或吸收易受影响的药物。
（4）需在肠道中特定部位主动吸收的药物。
3.缓释、控释制剂的释药原理
　　主要有控制溶出、扩散、溶蚀或扩散溶出相结合，也可利用渗透压或离子交换机制。
4.缓释、控释制剂的类型
　　按照给药途径不同，缓释、控释制剂的类型主要有以口服给药为主的释放、控释制剂，同时也包括眼用、鼻腔、耳道、阴道、直肠、口腔或牙用、透皮或皮下、肌内注射及皮下植入等缓释、控释制剂。

　　常见的缓释制剂类型如下。
（1）骨架型缓释、控释制剂：将药物分散在水溶性、脂溶性或不溶性骨架材料中，药物靠扩散、溶蚀作用或扩散与溶蚀共同作用而释放药物的一类缓释、控释制剂。
　　常用的骨架材料有：
①水溶性骨架材料，如羧甲基纤维素（CMC），羟丙基甲基纤维素（HPMC），聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等；
②脂溶性骨架材料，如脂肪、蜡类物质等；
③不溶性骨架材料，如聚乙烯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯和硅橡胶等。
　　水溶性骨架材料和脂溶性骨架材料制成的缓释、控释制剂在体内释放药物，兼有扩散与溶蚀两种作用；不溶性骨架材料制成的缓释、控释制剂释放药物仅有扩散作用。
（2）膜控包衣型缓释、控释制剂：主要有缓释的微囊、微球、微丸等。

（3）乳剂分散型缓释制剂：水溶性药物可制成W/O型乳剂。
（4）注射用缓释制剂：系将药物制成油溶液型或混悬液型注射剂。
（5）缓释膜剂：多聚物膜对药物的释放具有延缓作用。　　

（6）渗透泵式控释制剂：系指利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。本类制剂常以渗透泵片口服给药，片芯由水溶性药物与水溶性聚合物或其他辅料组成，外面用水不溶性的聚合物如醋酸纤维素、乙基醋酸纤维素等包半透膜衣，用适当方法（如激光）在半透膜衣上打上小孔，消化液中的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，片芯内外维持恒定的渗透压差，药物从内向外由小孔持续恒速渗出，类似“泵”样作用，直到片芯内药物溶解释放完全为止。
        由于胃肠道中的离子不能通过半透膜，故渗透泵型片剂的释药速度与pH无关，在胃与在小肠中的释药速度相等。
（7）胃滞留型缓释、控释制剂：系指通过黏附、漂浮或膨胀等作用定位（滞留）于胃中释放药物的口服定位释药系统。又称胃内滞留给药系统。

（二）靶向制剂
　　靶向制剂系指药物与载体结合或被载体包裹能将药物直接定位于靶区，或给药后药物集结于靶区，使靶区药物浓度高于正常组织的给药体系。
1.靶向制剂特点
　　靶向制剂可使药物浓集于靶组织、靶器官、靶细胞及其周围，提高疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。
2.靶向制剂的分类
（1）按靶向的部位，靶向制剂可分为：
一级靶向制剂：系指达特定的靶组织或靶器官。
二级靶向制剂：系指进入靶部位的特殊细胞（如肿瘤细胞）释药，而不作用于正常细胞。
三级靶向制剂：系指作用于细胞内的某些特定的靶点的靶向制剂。

（2）按靶向作用方式，靶向制剂分为：
1）被动靶向制剂：即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。被动靶向的微粒经静脉注射后其在体内的分布首先取决于粒径的大小，小于100nm的纳米囊或纳米球可缓慢积集于骨髓；小于3μm时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细管床以机械滤过方式截留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
　　微粒的表面性质对分布起重要作用。这类靶向制剂常见的有微囊、微球和脂质体。
2）主动靶向制剂：用修饰的药物或药物载体作为“导弹”将药物定向地输送到靶区。主动靶向制剂包括前体药物和经过修饰的药物载体两大类。
　　修饰的药物载体主要有：

①修饰的脂质体：如长循环脂质体，脂质体经表面修饰后，可避免单核巨噬细胞吞噬，延长在体内循环时间；

免疫脂质体，即在脂质体表面接上某种抗体，具有对靶细胞分子水平上的识别能力，可提高脂质体的靶向性；糖基修饰的脂质体，即不同糖基结合在脂质体表面，导致脂质体在体内产生不同的分布。

②修饰的微球：免疫微球。③其他，如修饰的微乳、修饰的纳米球等。

3）物理化学靶向制剂：

①磁性制剂

②栓塞靶向制剂。

③热敏靶向制剂。

④pH敏感靶向制剂等。

练习题：

1、关于缓释、控释制剂的说法，错误的是

A. 缓释制剂给药后血药浓度较为平静

B. 渗透泵可以均匀地恒速释放药物

C. 药效作用剧烈的药物宜制成控释制剂

D. 肌内注射药物的混悬液均有缓释作用

E. 胃漂浮片可提高药物在十二指肠的疗效

2、（多选）不宜制成缓释制剂的药物有

A. 半衰期>24 小时

B. 药物剂量>1g

C. 在肠道内有特定主动吸收部位的药物

D. 药效剧烈且吸收无规律的药物

E. 易受生理因素影响的药物

3、借助油相对药物分子的扩散产生屏障作用而缓释的是

A. 膜控包衣型

B. 渗透泵型

C. 乳剂分散性

D. 注射混悬液型

E. 骨架分散型

答案与解析：

1、 C

本题主要考查新型给药系统，即缓释、控释制剂的特点。药效作用剧烈的药物不适宜制成控释制剂（C错，为本题正确答案）。缓释制剂给药后血药浓度较为平静（A对），是由于药物可缓慢地释放进人体内，血药浓度的“峰谷”波动小。渗透泵可以均匀地恒速释放药物（B对），是由于渗透泵式控释制剂是利用渗透压原理制成。肌内注射药物的混悬液均有缓释作用（D对），是由于在注入人体后，混悬的药物粒子向注射部位体液中分配或溶解的延缓作用而达到缓释作用。胃漂浮片可提高药物在十二指肠的疗效（E对），是由于胃漂浮片可通过黏附、漂浮或膨胀等作用定位于胃中释放。

2、ABCDE

本题考查的是不宜制成缓释、控释制剂的药物。不宜制成缓释、控释制剂的药物：（1）生物半衰期很短（小于1小时）或很长（大于24小时）的药物（A对）。（2）单服剂量很大（大于1g）的药物（B对）。（3）需在肠道中特定部位主动吸收的药物（C对）。（4）药效剧烈、溶解度小、吸收无规律（D对）、吸收差或吸收易受影响的药物（E对）。

3、 C

本题考查缓释制剂中的乳剂分散型。乳剂分散型缓释制剂（C对）：水溶性药物可制成W/O型乳剂，借助油相对药物分子的扩散具有一定的屏障作用而达到缓释目的。膜控包衣型（A错）缓释、控释制剂：通过控制包衣膜厚度、膜孔的孔径及其弯曲度等来达到延缓与控制药物释放速度的目的。由于胃肠道中的离子不能通过半透膜，故渗透泵型片剂（B错）的释药速度与pH无关，在胃与小肠中的释药速度相等。注射混悬型（D错）注入人体后油中药物或混悬药物粒子，向注射部位体液中分配或溶解的延缓作用而达到缓释目的。骨架型（E错）缓释、控释制剂：将药物分散在水溶性、脂溶性或不溶性骨架材料中，药物靠扩散、溶蚀作用或扩散与溶蚀共同作用而释放药物的一类缓释、控释制剂。

小周药师说：

第一部分缓控释制剂，除了掌握缓控释制剂的基本定义，是否恒速释放是其一个重要的概念区分。哪些药物不适合制成缓释制剂，一个是半衰期很长或者很短的药物，很长本身就是缓释，很短立刻就被吸收，所以不行。二是单次服用剂量很大的药物。三是药效剧烈，溶解度小，吸收无规律的药物，四是在小肠特定部位吸收的药物。 此外，缓控释制剂的水溶性，脂溶型及不溶性骨架材料也需要了解。第二部分靶向制剂，最重要的了解主动靶向和被动靶向的定义。一级二级三级靶向制剂所对应的器官，细胞和细胞内物质。