创伤性脑损伤 (TBI) 是一个主要问题，因为它主要发生在处于生产力高峰期的年轻人中，并且是该人群残疾和死亡的主要原因之一。TBI 的病理生理学是复杂的、动态的、不断变化的，围手术期在重症监护室（ICU）或手术室进行的管理通常旨在避免和纠正全身性和颅内继发性损伤；然而，最新的策略对 TBI 的所有阶段采取了全面的方法。多模态监测的进展显著促进了我们对 TBI 病理生理学不同方面的理解，现在构成了对益处进行详细、合理和有针对性的分析的基础。不幸的是，这些技术进步在许多中等收入国家并不可用。 尽管有这种情况和资源的可用性，理解和正确解释某些基本的生理学原理将有助于制定正确的决定。下面，我们将介绍严重 TBI 急性期遇到的一系列病理生理学原理及其各自的建议（表1）。
低血压是研究最广泛的继发性病变之一，也是对临床结局产生最大负面影响的一种。低血压，无论其强度或持续时间如何，总是会增加急性脑损伤患者的死亡率。在生理水平上，脑血流量 (CBF) 与代谢活动有关，即脑氧代谢率。CBF 的主要决定因素是脑灌注压 (CPP) 和阻力动脉直径 (<50μ ).CPP 是平均动脉压 (MAP) 和脑静脉压之间的差值。由于后者难以测量，因此使用颅内压 (ICP) 作为替代指标。 CBF 通过其阻力血管的内在能力保持正常和稳态，通过一种尚未完全理解的机制改变其直径，称为“脑自动调节”，其中涉及心血管（MAP）、呼吸（PaO2 和 PaCO2）和神经系统因素 。脑自动调节 (CAR) 是一种自然的但有限的生存机制，在一定范围的 CPP (50---150 mmHg) 内有效，超出该范围 CBF 被动遵循 MAP（图 1）。在受伤期间，这种机制会改变，CPP 范围通常会变窄并向右移动。这意味着需要更高水平的 CPP 来维持稳定的 CBF。当 CAR 发生改变或完全丧失时，即使是暂时的，低血压也是有害的，因为降低 CBF 会导致缺血，带来不可逆的灾难性后果。CAR 状态可以在床边使用静态或动态指标进行估计。动态指标包括 Giller 首次提出的瞬时充血反应比，它分析了压迫颈内动脉 3 s 前后大脑中动脉平均收缩速度的变化。当释放压力后收缩速度增加至少为基线的 10%。压力反应指数 (PRx) 也很有用，它测量 ICP 与 MAP 在不同时间段内的自发波动之间的移动相关系数，并且需要特定的软件进行数据收集和解释。当这些变量负相关时，保留 CAR；正相关意味着 ICP 被动地跟随 MAP 的变化，因为没有血管收缩来补偿 MAP 引起的 CBF 增加。同时，最简单的静态指数涉及使用经颅多普勒测量大脑中动脉的平均流速基线和使用去氧肾上腺素或去甲肾上腺素使 MAP 增加 20% 后。CAR 保存表现为增加 MAP 后流速的变化很小或没有变化。监测 CAR 具有预后和治疗益处，因为控制 ICP（渗透疗法、巴比妥酸盐）的策略只有在保留这种生理机制的情况下才会有效。定义 CAR 状态还可以帮助计算最佳 CPP 值。2.系统调查动脉低血压的原因：并不总是由于容量不足脑损伤本身不会引起动脉低血压，也不应该总是归因于血容量不足。必须系统地调查几种与创伤有关的情况（表2）首先，必须排除颅外出血的来源（血胸、气胸、腹盆腔出血、血管破裂）和相关的脊柱创伤。还必须考虑到机械通气和腹腔内高压引起的血流动力学变化以及血液制品或药物的不良反应。
也可能发生下丘脑功能障碍和垂体功能减退，尽管这些在急性期不太常见。最后，评估心脏活动以排除与心肌顿抑或应激性心肌病相关的心脏压塞或心室功能障碍至关重要。a 使用系统的临床评估方案和成像工具来评估损伤（高级创伤生命支持）。肾上腺素能分泌是对损伤的代谢激素反应的关键组成部分，最初有助于维持血流动力学稳定性。然而，持续性分泌表明触发情况尚未解决或添加了另一个有害因素。心动过速是重症患者死亡率的独立预测因子 。鉴于其多因素起源，应调查多种原因：活动性出血、发热、疼痛、激动、谵妄、严重贫血、全身炎症反应、脓毒症和交感神经过度活跃。在另一个极端，不常见的心动过缓与低血压和低心输出量相关时会影响血流动力学。心动过缓的原因包括：电解质紊乱（高钾血症、低钙血症、高镁血症）；体温过低、抗心律失常药物、β-受体阻滞剂或颅内高压 (ICH) 的副作用。4. 不要试图识别“正常”的 CBF 和 CPP 值监测 CBF 的主要目标是维持能源（O2 和葡萄糖）的恒定供应，因为大脑缺乏储备。正常 CBF 为 50 mL/100 g 组织/分钟；然而，这些值可能会有所不同，主要取决于代谢耦合。CBF 的决定因素和调节机制已在上文讨论。在脑损伤期间，CBF 经历 3 个不同的阶段：它在前 24 小时内减少（低灌注），然后增加，超过代谢需求（相对充血），这个阶段持续到大约第五天，然后进入波动的血管痉挛阶段 ，持续到第二周结束。目前还没有确凿的证据来确定严重创伤性TBI疾病急性期的 '正常 'CBF和CPP值，也没有任何证据显示根据年龄、疾病阶段、损伤类型和CAR有无保留的调整的最佳目标值。b 检查CAR。将CPP水平保持在60--70mmHg之间（二级b，脑创伤基金会指南），在正常氧血症（PaO2>70mmHg）和正常碳酸血症（PaCO2 35--40mmHg）的条件下，在急性期进行深度镇静（RASS-3；-4）。ICP是颅内压的结果。根据Monro---Kellie学说，ICP是实质、脑脊液(CSF)和静脉、动脉中所含血液施加的压力的总和。ICP = 实质 脑脊液压力 脑血容量 (CBV) 压力- 胶质细胞：700---900 mL = 45.5%
· 神经元：500---700 mL = 35.5%幕上间隙占 ICP 的 50%，幕下间隙占 30%，其余 20% 对应脊柱间隙.正常值会随年龄、姿势和临床情况而变化。在仰卧位的健康个体中，其范围为 7 至 15 mmHg，站立时降至 -10 mmHg 左右.构成脑实质（神经胶质、神经元）的结构是静态的，只有细胞外液在压力或渗透梯度的作用下才能动态干预以占据不同的隔室，例如血管内空间或脑脊液.CSF 产生或吸收的变化对 ICP 的绝对值没有重大影响。动脉血管室（总 CBV 的 25%）可通过血管舒张或血管收缩改变 ICP。脑静脉中包含的脑脊液和血液（占总血量的 75%）是唯一能够在转移到脊髓隔室时快速有效地降低 ICP 水平的成分.脑静脉是不可压缩的（除了存在 ICH 的情况下）。它们不会以与动脉床相同的方式反应或对相同的刺激作出反应；因此，颅内动力学主要由静脉血流决定，因为从其起源到右心房，该系统是连续的并且没有瓣膜。重要的是要记住，大脑是由硬脑膜的皱襞组成的，例如大脑镰或脑幕。因此，颅腔内的 ICP 并不是均匀的，特别是在存在病变的情况下，从一个空间到另一个空间会出现梯度。此外，大脑并不是与身体其他部位隔离的。主要血管（颈动脉和椎动脉、颈静脉）与胸腔相通，而胸腔又与腹部相通。这三个腔体不是独立运作的；相反，它们处于不断相互作用的状态，以至于腹腔内压力的变化会影响全身血流动力学和胸腔内压力，这反过来又会改变脑静脉回流。这个三室模型对脑损伤至关重要，因为它表明ICP增加的根源往往在颅外（图2）。图2 根据我们的三室模型，造成高ICP的原因。ARDS：急性呼吸窘迫综合征；CBV：脑血容量；CPP：脑灌注压；CSF：脑脊液。CSFP：脑脊液压力；ICP：颅内压；MAP：平均动脉压；MV：机械通气；PEEP:呼气末正压；PTC：脑组织压力；VP：血管压力。6. 避免对治疗决策采取僵化和静态的 'ICP阈值 '态度。没有什么神奇的数字!ICH是一种多因素继发性并发症，在颅脑外伤的病理生理过程中起主要作用，但只是复杂方程中的一个因素——冰山一角。控制ICH虽然很重要，但只是通往最终目的地的步骤之一。ICH 是死亡率的独立预测因子，并且可能因诱发缺血、移位解剖结构移位或引起脑疝而有害。它的定义和开始治疗的阈值是有争议的。传统上，ICH 被定义为在给定的时间内 ICP > 20 mmHg ，通常是 20---30 分钟。然而，这些证据既不是决定性的，也不是被广泛接受的。该值源于基于 50 多年前发布的美国国家创伤昏迷数据库的回顾性研究。最近，脑外伤基金会根据一项单中心研究将阈值更改为 22 mmHg，以识别与临床结果相关的变量。对上述研究提出了几个有充分理由的怀疑，因此被授予低水平证据（IIb）。在特定情况下，如减压性颅骨切除术后或在靠近脑干的挫伤（颞部、前基底）向该方向延伸（水肿、再出血）时，开始或加强治疗的最佳阈值和时间仍有争议；然而，建议采用约15mmHg或更低的阈值。随着症状和图像引导方案的发展，在没有 ICP 监测和没有指定阈值的情况下治疗 ICH，问题变得更加复杂。简而言之，鉴于迄今为止可用的信息不足和低质量证据，很难决定何时开始治疗 ICH。需要对此主题进行具体研究，以使我们能够实现从启发式到确定性的巨大飞跃.达成普遍共识并根据绝对值和持续时间验证 ICH 的定义尤为重要。ICP 值的确定引发了与年龄、出现时间及其与不同类型损伤的关联相关的其他问题。与其关注单个数字，更重要的是确定 ICP 的根本原因并仔细评估其随时间的变化。秩序和系统对于良好的管理是必不可少的；措施应该以顺序和（或多或少）逐步的方式实施，就其产生不良影响的可能性而言，从最小到最激进。必须采取“加法”的方法；换言之，增加一项措施并不意味着应停止前面的措施。评估所采取措施的有效性所需的最短等待时间应为 20-30 分钟。如有必要，考虑进行神经影像学检查（ICP 增加或在没有充分理由的情况下升级治疗），因为必须排除需要手术干预的占位性病变的存在。“一般来说，要达到的目标是：CPP55−70 mmHg 和 ICP < 22 mmHg”。图 3 概述了控制 ICH 的一级治疗方案。对这些措施缺乏反应表明存在难治性疾病，需要进行更高、更具侵略性和潜在风险的治疗步骤（图 3b）。图 3 颅内高压的管理 第一个治疗步骤。A) 控制颅内高压的一线治疗措施。B) 控制颅内高压的二线治疗措施。CT：计算机断层扫描；CPP：脑灌注压；CSF：脑脊液；HS：高渗盐水；ICP：颅内压；MV：机械通气；PtiO2：氧组织压力；SOL：占位病变；SjvO2：颈静脉氧饱和度。 神经保护被定义为旨在保护大脑免受任何伤害的治疗措施，从而增加对攻击的耐受性和患者的生存机会。“生理神经保护”是一组旨在维持基本生理参数平衡的措施，以创造适当的微环境，防止原发性损伤进展并促进组织损伤的修复。改变这些参数将对大脑功能产生负面影响。从实用的角度来看，生理性神经保护包括避免、控制和纠正继发性全身并发症。这是通过遵循“6 Ns” “（稳态）”来实现的（图 4）。b 最好创造一个轻微的“高渗”环境，尤其是在急性期（血浆 Na 145 ~ 155 mEq/L，血糖在 110---180 mg/dL 之间）。创伤复苏的第一个治疗步骤是输液，其目的应是确保足够的血容量并避免低血压。受伤的大脑极易受到液体和电解质失衡的影响。没有关于正常血容量或表明已达到平衡的监测变量的确切定义。一般而言，宏观和微观血流动力学不相关，因此必须同时和先后评估两者。目前优先考虑限制性、分阶段替代平衡、目标导向的液体管理。如果血管加压药有助于实现液体管理目标，则可以在早期使用。关于液体质量，首选应该是生理盐水溶液（相对于血浆稍微高渗）。渗透治疗是颅内高压管理的支柱之一。渗透剂主要通过将液体从间质转移到血管内空间产生浓度梯度而起作用。它们增加 CPP 和 CBF（改善血液流变学），并且它们的血管收缩作用降低了 ICP。甘露醇和高渗盐水溶液是最广泛使用的药剂。两者都具有药理特性：它们是低分子量晶体，在细胞外空间具有相同的分布，以及相似的半衰期。
甘露醇是一种来源于甘露糖的代谢惰性糖，经肾脏排出而不被重吸收。输注后30---40分钟达到峰值效应，作用持续时间为2-12小时。它通常以 0.25 至 1 g/kg 的剂量给药，尽管尚未可靠确定最有效的方案（连续或推注）。320 mOsm/L 的峰值血清渗透压被非证据的设定为甘露醇适应症的限值。
甘露醇在 CPP 低的情况下效果最好，并且还依赖于自动调节和完整的血脑屏障 (BBB)。高渗盐水比甘露醇产生更高的渗透压，因此可以使用较低的剂量。它们增加血容量，独立于 CPP 和 CAR 状态起作用，并且比甘露醇具有更深和更持久的效果（18---24 小时）。它们还发挥正性肌力、抗炎和免疫调节作用，并改善肝脏和内脏血流。目前使用不同的浓度（3.5%、7.5% 和 20%）和方案（连续、推注）。虽然没有一个显示出明显的优势，但通常使用 7.5% 生理盐水以 1.5---4 mL/kg 的速度推注给药。通过测量钠血症来监测治疗效果，当水平达到 160 mEq/L 或更高时暂停给药。辩论正在进行中。选择应基于病理生理学推理，考虑药代动力学、药效学、基础病理学、相关合并症、肾功能，显然还有监测输液的可能性。有症状的低钠血症患者应选择高渗溶液。比较等摩尔剂量甘露醇和高渗溶液对纠正 ICP 的有效性的荟萃分析得出结论，高渗溶液更有效（RR 1.16 CI 1.00---1.36）。然而，由于纳入研究的方法学限制，需要更大和设计更好的试验。0.5 M乳酸钠是一种替代渗透剂。其作用机制、性质和渗透压与3%高渗盐水（1020 mOsm/L）相似，比等摩尔高渗甘露醇或生理盐水的作用时间更长 .该溶液还有两个额外的优点：不含氯，因此不会引起高氯性代谢性酸中毒；乳酸是星形胶质细胞的能量底物，在高代谢需求的情况下特别有益。来自临床试验的数据令人鼓舞。
a 不要在急性期限制液体。制定管理策略。我们推荐«ROSE»（复苏、优化、稳定、撤退）方案。b 监测全身血流动力学变量和组织灌注（乳酸、静脉-动脉 CO2 差）。c 不要使用低渗液体（5% 葡萄糖、乳酸林格溶液、4% 白蛋白）。氧和葡萄糖对于脑细胞的存活是必不可少的。在急性损伤期间，对这些的需求会增加。大脑没有能量储存，因此需要持续、充足的供应来满足需求。氧通过细胞膜，根据浓度梯度（从高到低）进行调动，而葡萄糖需要特定的转运蛋白。氧供对大脑的影响取决于呼吸系统、血液系统和心血管系统的正常功能，这些系统由细胞外液控制和调节。O2 输送取决于两个变量：
其中 DO2c 是脑氧输送；CaO2：动脉 O2 含量，CBF：脑血流量。上面已经讨论了 CBF。CaO2 是溶解在血浆中的氧 (PaO2) 加上与血红蛋白结合的氧 (Hb) 的总和，它显然必须是优质且丰富的。CaO2 = (Hb×1.34×arterialO2) (PaO2×0.003)
细胞外液的质量将决定氧合血红蛋白（占总量的 95%）转移到细胞中的便利性。绘制 O2/Hb 解离曲线将显示 p50 的值，这是血红蛋白 50% 氧饱和时的氧张力。其生理值为 27 mmHg。较高的值表示向右移动，这有利于 O2 组织灌注。促成因素是温度升高、2,3-二磷酸甘油酸、酸中毒和局部 CO2 水平。如果 p50 低于正常值 ，Hb 的解离曲线向左移动，增加了 Hb 对 O2 的亲和力，从而减少了向组织卸载的氧。低温、碱中毒、低碳酸血症和低 2,3-二磷酸甘油酸值导致了这种情况。
如果分析的变量和谐地相互作用，O2 将到达微循环。如果这在功能和结构上都是正常的，它将促进氧输送到细胞，如果可能的话，氧吸收，并使氧达到其最终目标，即线粒体呼吸链（O2 动力学）（图 5）。
图5 氧气途径和脑组织缺氧的原因。CaO2:动脉含氧量；CBF:脑血流；DCD:弥散性皮质抑制；DO2c:脑供氧量；ICP:颅内压；MAP:平均动脉压；SaO2:动脉血氧饱和度；SHAS:交感神经过度活动综合症；V/Q:通气-灌注比。脑缺氧是指脑组织中缺氧，要么是由于机体无法输送足够的氧，要么是由于细胞即使在正确输送氧的情况下也无法利用氧。O2 运输系统的任何组成部分的改变都会损害组织氧合。监测组织 O2 压力 (PtiO2) 仅显示 O2 供应和组织需求之间的平衡。该技术将仅检测 O2 可用性的变化。中断CBF导致缺血性组织缺氧。从病理生理学上看，CBF下降可能是由于CPP下降，而CPP下降又是由低MAP或高ICP引起的。低MAP可能是由于低心输出量或低全身血管阻力 （血管舒张）。低心输出量可能是由于前负荷不足（低血容量、静脉回流受损）、心肌低收缩性或后负荷增加（阻止充分心室排空的情况）。ICP 增加是因为其决定因素的压力增加。实质压力可能是由于占位性病变或实质体积增加（水肿），而 CSF 在不循环或未被充分吸收（脑积水）时会导致 ICP 增加。当 CBV 由于血管舒张或静脉回流受损而增加时，会导致高 ICP。最后，CBF 会因血管收缩（低碳酸血症、药物）、血管痉挛或阻塞（血栓形成、外在压迫、动脉夹层）而降低。脑氧合受损还有其他原因。如果是气体交换不充分的结果，则称为低氧性缺氧。这种情况的标志是低氧血症（低 PaO2）。肺不张、肺炎和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 是最常见的原因。
贫血性缺氧发生在Hb水平过低时，而高亲和力缺氧是在Hb的氧亲和力增加时引发的。这种情况的标志是p50 < 27 mmHg。它是由前面描述的情况和输注缺乏2,3-二磷酸甘油酯并已储存了很长时间的血液所引起。最后，卸载的氧在到达细胞膜和线粒体之前仍然必须穿过间隙空间。当该通路变宽时，例如由于脑水肿，O2 弥散障碍会引发组织缺氧。我们在上面提到，'正常 '的CPP并不能确保组织氧合，因为还有其他因素会影响氧的输送。重要的是要理解，在大脑中，在自动调节范围内，动脉血压与微循环流量的相关性很差。微循环灌注在生理上受血流变化而非动脉血压的调节，而动脉血压又由代谢活动决定。这种关系通过内皮剪切应力产生的局部血管活性物质的释放或作为代谢的终产物（腺苷、钾、一氧化氮）的释放来精细调节。 因此，CPP 和足够的组织氧合不能确保足够的组织灌注或细胞功能。当今可用的监测系统无法检测到一些可导致微循环和细胞缺氧的因素，因此在排除其他可能原因后考虑这些因素非常重要（图 5）：a 分流引起的缺氧：当毛细血管和静脉系统之间的流速增加时会发生这种情况，从而没有足够的时间进行氧卸载。这可能是由动静脉畸形、全身炎症反应综合征 (SIRS) 或脓毒症引起的。b 高代谢缺氧：由脑代谢增加引起。发热、癫痫发作、SIRS 或脓毒症是最常见的原因。c 细胞毒性缺氧：由继发于创伤引起的神经毒性级联激活的线粒体功能障碍、能量底物（葡萄糖）供应不足引发的代谢危机或脓毒症引起。另一个同样重要的考虑因素是缺乏脑组织缺氧的床边标志物或无氧代谢指标。与全身乳酸不同，大脑乳酸的“正常”水平是未知的，大脑乳酸的产生与消耗一样活跃，是脑损伤的主要能量来源之一。目前的证据表明，有氧乳酸的产生增加由肾上腺素能途径（应激性高乳酸血症）刺激，似乎是一种保护性、保存性机制，尤其是当细胞代谢需求增加时。使用 PtiO2 通常不可能找到大脑缺氧的确切来源，一些作者认为这可能是由于存在血管分流、弥散空间增加或细胞毒性。在这些情况下，微透析可能有相当大益处。间质透析液中乳酸/丙酮酸比值增加（>25），经颅多普勒显示ICP和CPP值正常，表明这些“正常”值不适合该特定患者。另一方面，它也可能表明存在由线粒体功能障碍或衰竭引起的非缺血性脑缺氧。同样，在 PtiO2 值正常的情况下，乳酸/丙酮酸比 (>25) 与正常或升高的丙酮酸值是指示性的由于非缺血性线粒体功能障碍引起的代谢危机。c 当氧运输正常后，组织缺氧仍然存在时，应考虑所有原因。由于严重TBI的原尚无特异性治疗方法，临床医生需要预防、避免和治疗继发性并发症。在本文中，我们展示了实现这一目标涉及：1. 了解正常大脑功能的生理原理。2. 基于生理病理学推理的治疗决策，因为在脑损伤期间生理原理会发生改变。3. 在确定改变的起源和所需的治疗时，考虑到大脑和其他身体系统之间的联系。生理神经保护措施是必不可少的。十条生理戒律与多模态监测相结合，将使我们更接近精准医疗。在严重 TBI 的情况下，可以融合从现代监测系统获得的信息，以更深入地了解患者的情况并最大限度地减少决策错误。实施实现不同生理目标所需的措施非常重要，例如表 3 中所示的那些。最后，由于没有神奇的数字或床边监测方法可以可靠地指示起作用的病理生理机制及其影响，临床医生必须依靠全面的临床推理并不断参考临床建议。
|
