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《2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》发布以来得到国内很多专家的好评。该指南综述了近段时间心力衰竭（简称心衰）管理的主要进展，从预防到治疗进行了全面更新。同时，强调了射血分数的动态演变过程，提出多次监测后再分类，增加了“射血分数改善的心力衰竭”这一概念。 基于此，小编邀请了哈尔滨医科大学附属第一医院心血管病医院名誉院长李为民教授，就“关于心力衰竭的新治疗方案与理念”为题进行分享。  哈尔滨医科大学附属第一医院心血管病医院名誉院长李为民教授 作者简介 主任医师、二级教授、博士生导师； 哈尔滨医科大学心血管疾病研究所所长、哈医大一院心血管病医院名誉院长、终身教授，享受国务院特殊津贴； 卫生部有突出贡献专家、中国心衰中心联盟主席、中国老年心血管防治联盟副主委、中国老年医学会高血压分会副会长 、心血管分会常委； 中国心血管代谢联盟理事会理事、美国心脏病学院院士。 问题一：近年来，在射血分数下降的心衰（HFrEF）治疗中，“新四联”【β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素转换酶受体抑制剂/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、醛固酮受体拮抗剂（MRA）、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2抑制剂）】齐头并进，给患者带来新的希望。 请问这些药物是如何发挥作用的，以及用药时需要注意什么？ 在慢性心衰的治疗中，长期规范的药物治疗是基石，也是重点。随着对于心衰病理生理机制的不断探索，心衰的药物治疗从“强心、利尿、扩血管”的血流动力学治疗策略，逐渐转变为神经内分泌拮抗治疗策略。如今，心衰药物治疗又迎来以ARNI类药物和SGLT-2抑制剂为代表的新格局时代。尤其是SGLT-2抑制剂，通过其利钠和渗透性利尿功能，降低患者血容量和心脏容量，从而有利于心室重塑和抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）。 此前，英国格拉斯哥大学心血管与医学科学研究中心的John J.V.McMurray教授和美国著名的心衰专家、贝勒大学的Milton Packer教授在Circulation杂志发表的文章提出了心衰基础治疗流程的排序原则。 1.每种药物类别的治疗获益大小与其他药物产生的获益无关。 2.基础药物以小剂量起始可有效降低病死率和住院率，低剂量依那普利、卡维地洛和依普利酮均能够对心衰患者的死亡和住院风险产生有意义的影响。 3.增加新药物产生的获益，其幅度要大于现有药物滴定剂量。 4.正确的排序可以提高药物安全性和患者的耐受性，ARNI可以降低RAAS抑制剂的肾功能不全风险，而SGLT-2抑制剂和ARNI均可以降低MRA的高钾血症风险。 5.在开始治疗后的30 d内，可以观察到上述基础治疗的获益。因此，应在4周内逐步完成四类药物的添加。 基于上述原则，提出新“三步法”。 1.第一步：同时开始使用β受体阻滞剂和SGLT-2抑制剂。 2.第二步：1~2周后加用ARNI。如果收缩压＜100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），先用ARB再用ARNI。如果患者有严重低血压，考虑第二步用MRA。 3.第三步：1~2周后若血钾正常且肾功能未严重受损，加用MRA。 在4周内完全启用此4类药物，此后再稳步增加至目标剂量。《2022 ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南》虽未阐述上述四类药物的具体应用顺序，但明确了“先联合再加量”的原则，说明这一用药策略已成为共识。患者若无禁忌证，遵循指南进行治疗是根本原则，这样能给予患者最佳治疗。此外，治疗过程中应重视个体化用药，关注药物应用禁忌证，特殊患者特殊对待。 问题二：据了解，沙库巴曲缬沙坦在降压机制方面，不仅有抑制升压系统的机制，还具有增强降压系统的机制。 请您具体介绍下沙库巴曲缬沙坦的降压机制，以及效果如何？ 沙库巴曲缬沙坦是由ARNI沙库巴曲和血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦按摩尔比1:1组成的新型单一共晶体，是心血管领域首个双活性物质的共晶体。 共晶结构可使沙库巴曲与缬沙坦的吸收与消除速率相近，保障两者药效发挥同步一致性，而且较复方制剂，其具有药物成分构成比恒定、贮存稳定性好、可显著提高药物溶解度和口服生物利用度等多重优势。在降压机制方面，沙库巴曲缬沙坦可同时增强利钠肽作用、抑制RAAS活性，能够发挥全面降压效应。 其中，利钠肽系统可通过三种途径发挥降压作用。 1.肾性机制：利钠肽可以排钠利尿，降低血容量，通过管球反馈抑制RAAS，提高肾小球滤过率。 2.血管机制：利钠肽可促进血管平滑肌舒张、抵抗血管收缩，并作用于心肌细胞，抑制心脏重构。 3.神经内分泌机制：利钠肽可同时抑制RAAS和交感神经系统。而缬沙坦可阻断血管紧张素Ⅱ-1型受体，抑制醛固酮的释放，调节肾脏对钠的重吸收作用，同时对交感活性、加压素分泌和血管收缩也有一定的抑制作用。 因此，与传统的五大类降压药物相比，沙库巴曲缬沙坦降压机制更为先进，可全面作用于血管扩张、排钠利尿、RAAS抑制及交感神经抑制等多个靶点，在抑制升压系统的同时，还能增强降压系统，发挥1+1＞2的降压效应和更强的靶器官保护作用。 问题三：维拉西呱是作为一款获批治疗近期心衰失代偿经静脉治疗后病情稳定、射血分数降低的症状性慢性心衰成人患者的用药，其靶点和以往有所区别。 请您简单介绍下维拉西呱的主要靶点。 维立西呱是一种全新机制的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，于2022年5月18日在我国获批用于近期心衰失代偿经静脉治疗后病情稳定的射血分数降低（射血分数＜45%）的症状性慢性心衰成人患者，以降低发生心衰住院或需要急诊静脉利尿剂治疗的风险。 维立西呱的作用机制不同于既往的心衰药物，针对细胞-信号通路障碍，可以直接刺激sGC，同时可增加sGC对一氧化氮的敏感性，修复受损的NO-sGC-cGMP通路。在指南指导的药物治疗（GDMT）的基础上，维立西呱能够进一步改善心衰患者预后，显著降低心血管死亡或首次心衰住院风险的复合终点10%，且无论基础治疗是否包括ARNI，患者获益保持一致。 心衰治疗新理念：早期多通路联合治疗。《2021 ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》《2021 ACC专家共识决策路径：优化心力衰竭的治疗》以及《2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》均推荐起始联合治疗，以防止心衰进一步加重，最大限度的改善患者预后。换言之，以“低剂量联合”的方式起始使用，已证明可改善心衰预后的药物，再根据患者耐受情况进行个体化滴定。此外，在心衰C期，更重要的是防止心功能的进一步恶化，因此，应更加重视维立西呱和Omecamtiv mecarbil（一种选择性心肌肌球蛋白激活剂）的使用 问题四：众所周知，SGLT-2抑制剂抑制剂被称为明星降糖药，可以改善2型糖尿病（T2DM）血糖情况。但现有呼声，可将其作为心衰治疗的新理念。 请您谈一谈该药物是如何降低心血管事件以及降低心衰住院发生率的。 1.SGLT-2抑制剂治疗心血管获益的传统潜在机制可见如下。 （1）利尿、降压作用：SGLT-2抑制剂是通过抑制肾脏近曲小管处钠-葡萄糖共转运体2，进而抑制原尿中钠离子和葡萄糖的重吸收，使钠离子和葡萄糖的排泄增多，进而起到渗透性利尿的作用。由此带来平均每日300～400 ml的液体负平衡，可以额外降低血液容量，减轻心脏前负荷，减少心肌氧耗量。除了通过减少血液容量来降低前负荷外，SGLT-2抑制剂还可通过降低T2DM患者动脉血压和改变其血管功能来降低心脏后负荷。在最近的一项临床试验中，证实SGLT-2抑制剂可降低T2DM患者24 h收缩压和舒张压水平。同时，SGLT-2抑制剂可以明显改善T2DM患者动脉内皮功能和主动脉僵硬指数，进而诱导血管舒张，降低血压并改善心脏后负荷状态。 （2）血细胞比容增加：研究显示，SGLT-2抑制剂治疗与肾脏促红细胞生成素生成、红细胞质量和血细胞比容增加有关。但是，在这些领域中，SGLT-2抑制剂治疗显现的适度改善，并不可为在大型临床试验中观察到的显著益处带来明晰的解释，仍需进一步探究SGLT-2抑制剂治疗心血管获益所涉及的关键作用途径。 （3）体重减轻、血糖控制改善：据推测，体重降低和血糖控制改善可能是SGLT-2抑制剂治疗中显现的心脏保护作用产生的基础。然而，对此尚存在一些关键因素值得讨论。既往研究显示，SGLT-2抑制剂治疗可通过胰高血糖素使胰岛素比例增加、促进脂质动员，进而减轻体重，这被认为是与SGLT-2抑制剂治疗带来的心衰病死率降低相关的机制之一。另有研究显示，在应用SGLT-2抑制剂的T2DM患者中，体重减轻总量为2.7 kg。同时，对于T2DM前期患者，体重同样出现了下降。但是，目前尚无证据支持在未合并T2DM的情况下，SGLT-2抑制剂的应用可引起心衰患者的体重减轻。 （4）减轻心室重构：抑制心肌纤维化、炎症和氧化应激。目前，心室重构是较为公认的导致心功能不断恶化的病理生理基础。RAAS及交感神经系统等神经内分泌活化、氧化应激、炎症反应、纤溶活性改变会造成内皮细胞损伤、心肌细胞缺血再灌注损伤与细胞外基质异常增多，引起心室重构。 2.SGLT-2抑制剂临床获益的新型潜在机制为心肌能量代谢改善、心肌离子稳态改善、脂肪因子调节改变、自噬。 问题五：当心脏瓣膜病（VHD）合并心衰时，为防止心衰恶化和不良临床结局的发生，治疗管理方面应如何入手，以哪个疾病为主？ 《2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》提出，对于心衰患者，VHD应按照其临床实践指南以多学科的方式进行管理，以防止心衰恶化和不良临床结局。对于慢性严重继发性二尖瓣反流（MR）的HFrEF患者，推荐对与左室功能障碍相关的继发性MR进行任何干预前，优化GDMT。 1.MR：无论是否存在VHD，GDMT适用于所有HFrEF患者。GDMT优化可改善与左室功能不全相关的继发性MR，并避免介入需要。 《2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》强调，在二尖瓣干预前，优化GDMT和重新评估MR非常重要。尽管进行了GDMT，但仍存在持续性重度继发性MR的患者可能从手术或经导管修复中受益，这取决于临床情境。 因此，当考虑二尖瓣干预时，与多学科心血管团队（包括具有心衰专业知识的心脏病专家）进行以患者为中心的沟通至关重要。 COAPT试验显示，与单独使用GDMT相比，使用经导管二尖瓣缘对缘修复联合GDMT治疗患者的心衰和全因病死率显著降低。而MITRA-FR试验显示，在降低病死率或住院率方面，经导管二尖瓣缘对缘修复与GDMT相比没有任何受益。 具体而言，经导管二尖瓣缘对缘修复在已进行GDMT但症状持续存在、经食管超声心动图显示解剖结构适当且LVEF介于20%～50%、左室舒张期末内径≤70 mm和肺动脉收缩压≤70 mmHg的患者中被证明有益，仍需进一步的观察和研究其他情况。 2.主动脉瓣狭窄：在症状性主动脉瓣狭窄患者中，经导管和外科主动脉瓣修复术可改善生存率、症状和左室功能。然而，经导管主动脉瓣植入术与外科主动脉瓣置换术的选择是基于共同决策、适应证和风险-受益特征评估。 在TAVR UNLOAD试验中，正在评价GDMT在非重度主动脉瓣狭窄合并HFrEF的患者中是否受益。 3.三尖瓣反流：继发性三尖瓣反流的严重程度可能呈动态变化，这取决于右室功能与肺动脉高压，治疗方面需要关注基础病因，如肺动脉高压、右室衰竭和HFrEF。 总之，转诊至多学科团队考虑干预，可能对难治性三尖瓣反流患者有帮助。
文丨哈尔滨医科大学附属第一医院李为民教授、王红老师（博士研究生） 编排丨付雨杰 |
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