野火烧不尽！Nature揭示大肠癌干细胞休眠的调节机制 | 热心肠日报

今天是第2231期日报。

Nature：细胞-基质界面调节人结肠癌干细胞的休眠

Nature[IF:69.504]

① 开发活体遗传谱系追踪系统，发现化疗前LGR5+癌症干细胞（CSC）表现出休眠状态；② 休眠的LGR5+细胞表达p27，活体成像显示化疗期间，LGR5+p27+细胞持续存在，随后克隆扩增；③ COL17A1在休眠LGR5+p27+细胞中上调，COL17A1是一种增强半桥粒的细胞粘附分子；④ COL17A1敲除的类器官失去休眠LGR5+p27+亚群，对化疗敏感；⑤ 化疗通过激活FAK-YAP破坏COL17A1并打破LGR5+p27+细胞的休眠，去除YAP信号则抑制了化疗耐药细胞退出休眠状态并延迟肿瘤再生。

Cell-matrix interface regulates dormancy in human colon cancer stem cells
07-07, doi: 10.1038/s41586-022-05043-y

【主编评语】Nature近期发表的文章，开发出一个活体遗传谱系追踪系统，可对异种移植的人结直肠癌类器官中的单个细胞进行纵向追踪，发现化疗前就已经存在处于休眠状态的LGR5+p27+细胞，其在化疗期间持续存在。LGR5+p27+细胞上调COL17A1，敲除COL17A1则失去休眠亚群，即细胞-基质界面在维持休眠具有重要作用。（@章台柳）

CAPOX方案用于II/III期结肠癌辅助治疗，奥沙利铂的治疗时长可缩短至3个月

Journal of Clinical Oncology[IF:50.717]

① 纳入1788名II/III期结肠癌患者，II期患者接受mFOLFOX6方案（氟尿嘧啶、奥沙利铂、亚叶酸）辅助治疗，III期患者接受mFOLFOX6或CAPOX方案（卡培他滨、奥沙利铂）辅助治疗；② 患者随机分为两组，奥沙利铂治疗时长分别为6个月或3个月；③ 6个月治疗组的神经病变发生率显著高于3个月治疗组；④ 3个月治疗组的3年无病生存期非劣于6个月治疗组；⑤ 亚组分析显示，在接受CAPOX方案辅助治疗的患者中，3个月治疗组的3年无病生存期非劣于6个月治疗组。

Oxaliplatin (3 months v 6 months) With 6 Months of Fluoropyrimidine as Adjuvant Therapy in Patients With Stage II/III Colon Cancer: KCSG CO09-07
06-30, doi: 10.1200/JCO.21.02962

【主编评语】在结肠癌的辅助治疗中，奥沙利铂导致的神经病变极大地影响了患者的生活质量。Journal of Clinical Oncology上发表的一项3期临床试验结果，在接受辅助治疗的II/III期结肠癌患者中，相比于6个月的奥沙利铂治疗，3个月的奥沙利铂治疗可显著降低神经病变发生率；且在接受CAPOX方案辅助治疗的III期结肠癌患者中，与6个月的奥沙利铂治疗相比，3个月的奥沙利铂治疗的3年无病生存期非劣。（@aluba）

Nature子刊：Mex3a+结直肠癌细胞介导化疗复发

Nature Cancer[IF:23.177]

① 结直肠癌患者来源的类器官其是从高度增殖的LGR5+肿瘤细胞中扩增而来；② 次最佳生长条件诱导CRC细胞表达MEX3A基因，获得LGR5+潜在表型，并获得对化疗的内在耐药性，能产生类器官；③ CRC小鼠模型中，Mex3a+细胞对肿瘤转移的贡献较小，但化疗后，Mex3a+细胞长生大细胞克隆，导致复发；④ Mex3a+细胞在化疗后立即下调WNT/干细胞基因程序，并采取类似于YAP+胎儿肠祖细胞的瞬态状态；⑤ 相反，Mex3a缺陷细胞向杯状细胞样表型分化，无法抵抗化疗。

Mex3a marks drug-tolerant persister colorectal cancer cells that mediate relapse after chemotherapy
06-30, doi: 10.1038/s43018-022-00402-0

【主编评语】Nature Cancer近期发表的文章，发现次最佳的生长条件诱导结直肠癌干细胞表达Mex3a，这种状态的细胞可抵抗化疗，介导肿瘤复发。（@章台柳）

国内团队：新型环状RNA circEZH2可促进结直肠癌

Molecular Cancer[IF:41.444]

① 结直肠癌（CRC）患者肿瘤中环状RNA circEZH2表达上调，其表达水平与肿瘤进展及患者预后相关；② CircEZH2不仅可以促进体外CRC细胞的增殖与迁移，而且也可促进体内CRC的发生、生长和转移；③ CicrEZH2可直接结合m6A阅读器IGF2BP2，抑制其泛素化降解；④ 同时，cicrEZH2也可与miR-133b互作抑制其表达，并上调其靶蛋白IGF2BP2水平；⑤ CRC中，circEZH2/IGF2BP2轴可增强m6A修饰的CREB1 mRNA稳定性，提高CREB1蛋白表达，从而促进CRC进展。

CircEZH2/miR-133b/IGF2BP2 aggravates colorectal cancer progression via enhancing the stability of m6A-modified CREB1 mRNA
06-30, doi: 10.1186/s12943-022-01608-7

【主编评语】环状RNA (circRNA) 异常表达可加重人类恶性肿瘤的发生和发展，但其潜在机制未知。近日，南京医科大学、成都医学院以及老年医学研究所，发表在Mocecular Cancer的研究，通过高通量测序筛选结直肠癌（CRC）和邻近正常组织中异常表达的circRNA ，并通过一系列功能研究表明，新型环状RNA circEZH2在调节CRC进展中的具有关键作用，并可通过降低circEZH2/miR-133b/IGF2BP2/CREB1调节轴以缓解CRC。（@圆圈儿）

Nature子刊：ALDH1B1抑制剂可靶向结直肠癌

Nature Chemical Biology[IF:16.174]

① ALDH1B1是一种促进结直肠癌和胰腺癌的线粒体酶；② 双环咪唑啉和胍是靶向ALDH1B1活性位点的抑制剂，两者的分子相互作用和效力类似；③ 双环咪唑啉和胍都能抑制细胞中的ALDH1B功能，但胍可以避免咪唑啉的非靶向线粒体毒性；④ ALDH的铅异构体选择性胍基拮抗剂具有蛋白质组广泛的靶向特异性，且选择性地阻止结肠癌球体和类器官的生长；⑤ 在结肠癌细胞中，ALDH1B激活代谢和翻译途径，维持干细胞状态并促进肿瘤进展。

Targeting colorectal cancer with small-molecule inhibitors of ALDH1B1
07-04, doi: 10.1038/s41589-022-01048-w

【主编评语】醛脱氢酶（ALDHs）的某些亚型是干细胞样肿瘤细胞生存所必需的，是非常有希望的癌症药物靶点。Nature Chemical Biology近期发表的文章，证明ALDH1B1是癌症治疗的潜在靶点，同时发现胍类是靶向ALDH1B1活性位点的抑制剂，且抑制结肠癌球体和类器官的生长。（@章台柳）

无创呼气试验或可用于结直肠癌的分诊

Gastroenterology[IF:33.883]

① 纳入1432例受试者，接受结肠镜/手术之前进行无创呼气试验，利用气相色谱-质谱法检测挥发性有机物（VOC），预测是否患结直肠癌（CRC）；② 其中结肠镜检查正常357例，良性病变188例（痔疮或憩室病），炎症性肠病106例，低、中、高危息肉348例、67例、204例，大肠腺癌162例；③ 基于VOC和BMI构建模型用于区分CRC和非CRC患者，预测CRC的灵敏度、特异性和阴性预测值分别为79%、86%和97%；④ 用于预测的VOC主要来自烷烃、醇、酯和含硫化学基团。

Diagnostic performance of a non-invasive breath test for colorectal cancer: COBRA1 study
07-05, doi: 10.1053/j.gastro.2022.06.084

【主编评语】鉴定结直肠癌风险患者可以简化转诊途径。基于检测挥发性有机化合物（VOCs）的呼吸测试是一种理想的分诊工具，具有非侵入性、简单易行、所有种族患者均可接受的特点。Gastroenterology近期发表了COBRA1临床研究的结果，纳入1432例受试者，接受结肠镜/手术之前进行无创呼气试验。利用VOC构建预测模型，对CRC的检测灵敏度和特异性达到79%和86%。但这项研究的局限在于，严格的质量控制标准导致15%的样本被排除在外，这表明需要进一步改进呼吸采集和样本处理方法。（@章台柳）

风险因子+时间性=更精确的胰腺癌早期诊断

Gut[IF:31.793]

① 纳入28137例胰腺导管腺癌（PDAC）和261219例配对对照进行巢氏病例对照研究；② HbA1c、肝脏标志物、白细胞和血小板升高，PDAC的风险增加，且BMI和血红蛋白呈U型关系；③ 五年内趋势显示，PDAC前BMI下降，HbA1c升高，2-3年前开始早期渐进变化，1-2年前出现后期快速变化；④ PDAC一年前，肝脏标志物和血液计数（白细胞、血小板）显示单相快速增加；⑤ 近期确诊为胰腺囊肿、胰腺炎、2型糖尿病以及开始某些降糖和调酸治疗与PDAC的最高风险相关。

Temporality of body mass index, blood tests, comorbidities and medication use as early markers for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC): a nested case–control study
06-27, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326522

【主编评语】Gut近期发表的文章，对预测胰腺导管腺癌（PDAC）风险增加的各项因子开始变化的时间进行检测，发现HbA1c、肝脏标志物、白细胞和血小板升高，预示着PDAC风险增加。而BMI和HbA1c的变化在PDAC发生3年前就已经显现，肝脏标志物和血液计数（白细胞、血小板）的变化则在PDAC发生1年前开始显现。这项研究为提早诊断PDAC提供了精确的时间线索。（@章台柳）

Nature Reviews：多胺在整合机体代谢和抗肿瘤免疫方面的作用（综述）

Nature Reviews Cancer[IF:69.8]

① 多胺在调节抗肿瘤免疫反应方面发挥重要作用，可能有助于“冷”肿瘤的存在，引起免疫检查点阻断沉默；② 微生物群和相关组织间互作会形成肿瘤微环境，其中多胺代谢、含量和功能会根据微生物群组成、膳食多胺的可用性和组织对其周围微环境的反应而发生显著改变；③ 多胺、多胺代谢、微生物群和饮食相互联系，建立多种肿瘤微环境，促进癌症发生和发展；④ 利用多胺代谢和功能可进行靶向治疗，包括特异性增强抗肿瘤免疫反应。

Polyamines in cancer: integrating organismal metabolism and antitumour immunity
04-27, doi: 10.1038/s41568-022-00473-2

【主编评语】多胺具有抗炎、免疫抑制等特性，降低多胺水平可提高抗肿瘤免疫反应。此外，多胺代谢也一直是癌症治疗药物的潜在靶点。近日，最新发表在Nature Reviews Cancer的综述回顾了多胺、多胺代谢、微生物群和饮食相互联系进而建立促进癌症发生和发展的肿瘤微环境的多种方式，并讨论了利用多胺代谢和功能可进行靶向治疗以期带来可观效果，其中包括特异性增强抗肿瘤免疫反应。总之，该研究可能会为癌症的精确防治提供了新思路。（@九卿臣）

免疫检查点阻断导致针对菌群的致病性免疫反应增强

PNAS[IF:12.779]

① CTLA-4阻断情况下，分离出一种新的皮肤共生菌，其可以促进irAEs的病理学，重现人类皮肤炎症性疾病的特征；② CTLA-4阻断条件下，共生菌在皮肤的定植促进异常的共生菌特异性T细胞反应；③ CTLA-4阻断+共生菌定植导致的皮肤炎症性疾病是由共生菌特异性T细胞产生IL-17所驱动；④ CTLA-4阻断异常促进针对微生物群的炎症性记忆T细胞反应，即使CTLA-4阻断没有持续进行。

Immune checkpoint inhibitors unleash pathogenic immune responses against the microbiota
06-21, doi: 10.1073/pnas.2200348119

【主编评语】免疫检查点抑制剂（ICIs）具有显著的临床效果，但同时也伴随着免疫相关不良事件（irAEs）。这些炎性副作用的病因尚不清楚，但其几乎影响所有器官，其中最常见的是皮肤和胃肠道等菌群定植的部位。PNAS近期发表的文章，构建出重现人类皮肤炎症性疾病特征的小鼠模型，发现免疫检查点阻断导致共生菌特异性炎症性T细胞反应增强，导致长期持续的炎症性反应。（@章台柳）

感谢本期日报的创作者：章台柳，aluba，芥末，点点