*仅供医学专业人士阅读参考
该病例是一位初诊即伴多发转移的激素敏感性前列腺癌（mHSPC）老年患者。初诊时患者存在较为明显的肿瘤全身症状及贫血情况，肿瘤恶性程度高且转移负荷大，甚至出现了骨髓转移。在给予阿帕他胺+雄激素剥夺治疗（ADT）后，患者前列腺特异性抗原（PSA）进行性下降，最终甚至降至无法测出。联合治疗实现了PSA的快速、深度应答。为mHSPC关键治疗阶段患者实现长生存奠定了基础。
病例回顾
▎基本情况
男性患者，56岁。
2021年11月患者因“自觉乏力2月余”入院就诊。
入院时患者无明显尿频、尿急、尿痛症状，无肉眼血尿，无腰腹痛。起病以来体重下降5kg。
入院专科检查（直肠指诊）：前列腺II°大，质韧，中央沟变浅，双侧叶均可触及质硬结节，无触痛，肛门括约肌功能良好，退出指套无染血。ECOG评分 0分。
既往史：患者无基础疾病病史。
入院实验室检查：tPSA＞100ng/ml、fPSA＞50ng/ml、CA153：46U/ml、NSE：25.74ng/ml。
▎治疗经过
入院完善MRI检查提示：前列腺两侧叶占位性病变，恶性肿瘤可能性大。PI-RADS评分5分。
图1 患者入院MRI检查
PET-CT检查提示：1.前列腺前缘偏右侧代谢增高，恶性病变不除外，建议进一步专科检查。2.骨骼及骨髓代谢弥漫性增高，多考虑为恶性病变转移可能性大。3.左肺尖、右肾上极改变，无代谢增高。4.余处未见异常。
骨ECT检查提示：全身骨骼多发显像剂分布不均匀浓聚灶，以中轴骨为著多考虑为恶性病变骨转移改变，请结合临床相关检查。
入院安排患者行前列腺穿刺术。术后病理显示：前列腺腺癌（两侧叶）；HJI：Gleason5+4=9分、ACDEG：6分；AMACR（P504s）（+）、CK（H）（-）、Ki-67（20%+）。
图2 前列腺穿刺活检结果
▎疾病诊断
mHSPC伴多发骨转移、骨髓转移，肿瘤分期：T3aN0M1b期。
治疗方案及疗效评估
患者虽然年龄相对较轻且无基础疾病，但存在较为明显的肿瘤全身症状及贫血情况，肿瘤恶性程度高且转移负荷大，出现骨髓转移。依据《2021 CSCO前列腺癌诊疗指南》及《NCCN 前列腺癌临床实践指南》对于高瘤负荷mHSPC患者的药物治疗选择推荐，医疗组为患者选择了ADT+阿帕他胺联合治疗策略。
患者于2022年01月07日起使用ADT+阿帕他胺240mg QD联合治疗。2022年02月08日治疗一月后随访复查，患者tPSA由治疗前＞100ng/ml下降至7.89ng/ml，下降幅度＞93%。2022年03月09日实施联合治疗2个月后，患者tPSA更是降至0.09 ng/ml的极低水平，下降幅度＞99%，实现PSA快速、深度应答。在后续随访中患者tPSA进一步下降至无法测出，并稳定维持。治疗期间患者自诉骨痛症状较前明显减轻，身体状况逐步恢复。
图3 联合治疗期间随访患者PSA变化情况
不良反应及其管理：患者实施ADT+阿帕他胺联合治疗后仅在首月发生乏力及轻微皮疹。将药物服用时间改为睡前并加入氯雷他定。10天后皮疹消失，乏力逐渐减轻。
病例分析
上述病例是一位初诊即伴多发转移的mHSPC患者。虽然患者年级较轻且无基础疾病，但由于初诊时已经存在较为明显的肿瘤全身症状及贫血情况，肿瘤恶性程度高且转移负荷大，甚至出现了骨髓转移。对于上述高负荷mHSPC患者而言，治疗疾病重点就在于尽可能延长患者疾病进展为mCRPC的时间，从而为患者带来更长的生存时间。
基于在2021年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU 2021）公布的TITAN研究最终分析结果[1]：阿帕他胺+ADT与单纯ADT治疗相比，可显著降低患者48％的死亡风险。患者4年生存率达65.2%。在总生存时间（OS）获益方面，阿帕他胺+ADT治疗组与单纯ADT治疗组患者OS分别为未达到和52.2个月。并且在排除40％对照组患者交叉入组接受阿帕他胺联合治疗因素影响后，接受单纯ADT治疗的mHSPC患者中位OS更是仅有39.8个月。《2021年CSCO前列腺癌诊疗指南》将阿帕他胺+ADT联合方案作为治疗mHSPC患者的I级A类推荐。阿帕他胺也因此成为我国目前唯一拥有mHSPC全人群适应症、且进入医保的新型内分泌治疗药物。
基于《2021年CSCO前列腺癌诊疗指南》推荐，医疗组为上述患者选择了阿帕他胺+ADT治疗方案。患者于2022年01月07日起使用ADT+阿帕他胺240mg QD联合治疗。治疗一月后随访复查，患者tPSA由治疗前＞100ng/ml下降至7.89ng/ml，下降幅度＞93%。2022年03月09日实施联合治疗2个月后，患者tPSA更是降至0.09 ng/ml的极低水平，下降幅度＞99%，实现PSA快速、深度应答。在后续随访中患者tPSA进一步下降至无法测出，并稳定维持。随访发现，治疗期间患者仅在首月发生乏力及轻微皮疹。将药物服用时间改为睡前并加入氯雷他定。10天后皮疹消失，乏力逐渐减轻。上述病例再次体现了阿帕他胺+ADT在mHSPC患者治疗中的优秀疗效与安全性，成为患者获得长生存的保障。
病例提供专家简介
张阁钧 教授
医学博士，中国医科大学附属第一医院泌尿外科副教授、副主任医师
辽宁省医学会泌尿外科学分会尿控学组委员
中国中西医结合学会辽宁省泌尿外科专业委员会委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准治疗与大数据管理专业委员会青委会委员、
宁省细胞生物学学会肿瘤精准治疗与大数据管理专业委员会膀胱疾病学组秘书
同心共铸中国心沈阳泌尿专家委员会秘书
专家点评一
前列腺癌有其区别于其他瘤种独有的疾病进展与诊疗模式。在前列腺癌诊疗的临床实践中，几乎所有mHSPC患者最终均将进展为疗效和预后更差的mCRPC。因而，mHSPC阶段作为前列腺癌患者的重要“治疗窗”，有效延缓患者疾病进展为mCRPC就成为mHSPC患者治疗的关键。
长期以来，雄激素剥夺治疗（ADT）一直作为mHSPC系统治疗的基石。但人们很快发现在接受单纯去势治疗后，仅能抑制男性睾丸来源的雄性激素，对于肾上腺来源雄激素没有抑制作用。因而，在传统ADT治疗的基础上，如果联合雄激素阻断（CAB）疗法则能够更大限度的阻止雄激素受体（AR）激活，达到更好的治疗效果。
近20年来，传统CAB治疗逐渐成为最常用的前列腺癌内分泌治疗手段。但一代AR抑制剂使用过程中也暴露出其相较于单纯ADT治疗患者长期生存获益不足、长期使用存在“激动剂”效应等诸多短板。近年来，以阿帕他胺为代表二代AR抑制剂的出现正是对上述“短板”的补足和对疗效获益的进一步加强。相较于传统抗雄药物，二代AR抑制剂AR亲和力更高且治疗期间不增加AR表达，具有明显更高的抗肿瘤活性。同时，已有相关研究显示在新型抗雄药物中，阿帕他胺相较于恩杂鲁胺具有更高的抗肿瘤活性与安全性。
基于在TITAN研究中展现出的优秀疗效与安全性，《2021年CSCO前列腺癌诊疗指南》中将阿帕他胺+ADT联合方案作为治疗mHSPC的I级A类推荐。加之2022年初阿帕他胺正式纳入我国医保，这也进一步增加了患者接受新型内分泌治疗的药物可及性。
上述病例中患者于2022年01月开始使用ADT+阿帕他胺240mg QD联合治疗。治疗一月后tPSA已经由治疗前＞100ng/ml下降至7.89ng/ml，下降幅度＞93%。在治疗2个月后，患者tPSA更是降至0.09 ng/ml的极低水平，下降幅度＞99%，实现PSA快速、深度应答。在后续随访中患者tPSA进一步下降至无法测出，并稳定维持。这无疑充分体现了二代AR抑制剂在mHSPC药物治疗中的优秀疗效，期待在后续长期治疗中上述联合方案能够为患者带来更为长久的生存获益。
点评一专家简介
毕建斌 教授
中国医科大学泌尿外科研究所副所长、泌尿外科副主任、教授、主任医师、博士生研究生导师
现任中华医学会泌尿外科分会常务委员
辽宁省医学会泌尿外科学分会主任委员
中华医学会泌尿外科学分会感染与炎症学组副组长等多个学术任职
《中华泌尿外科杂志》及《中华实验外科杂志》等中文核心期刊编委
专家点评二
长期以来，在临床前列腺癌患者的诊疗过程中。PSA一直作为一项便捷、快速体现疾病进展情况的监测指标，在前列腺癌初筛、诊断、治疗及疗效评估方面均发挥着重要的作用。相关研究显示，PSA的早期快速下降，往往提示疾病得到有效控制。而PSA缓解对的深度，也与患者预后直接相关，PSA降低≥90%的患者相对于PSA降低≥50%的患者，更能显著延长总生存时间。对于身处治疗进程中的患者而言，PSA的控制情况更是影响患者心理的重要因素。
早在2006年，发表于Journal of Clinical Oncology杂志的SWOG 9346研究[2]，就为我们揭示了在前列腺癌患者治疗中PSA缓解水平与预后的相关性。患者在接受7个月治疗后，达到PSA≤4 ng/mL是死亡风险的强特异性预测因素。其中，PSA≤0.2 ng/mL的患者具有最大的生存优势。在PSA的缓解深度方面，在近期TITAN研究的事后分析中能够发现，阿帕他胺+ADT治疗组患者3、6、12个月PSA下降至≤0.2 ng/ml应答的患者比例分别为51%、61%、64%，显著优于ADT组的18%、21%和23%。联合治疗组患者达到PSA≤0.2 ng/ml的中位时间仅为1.9个月。经阿帕他胺治疗的mHSPC患者PSA＜0.2 ng/mL的相比于未达到的患者，死亡风险降低83%（HR 0.17，P＜0.0001），且能够显著延长患者总生存时间并显著改善生活质量。可见PSA深度、长期缓解对于前列腺癌患者预后的改善至关重要。
上述患者是一位初诊即伴多发转移的mHSPC老年患者。初诊时已经存在较为明显的肿瘤全身症状及贫血情况，肿瘤恶性程度高且转移负荷大。病理检查中Gleason评分达5+4=9分，而在接受联合治疗后仅仅一个月,PSA就实现了快速下降，降幅达93%，并在后续治疗中维持极低水平（无法测出）。这样深度且快速的PSA下降无疑展现了阿帕他胺+ADT良好的疗效。同时，对于患者在治疗过程中保持积极心态，以较高的依从性配合治疗也至关重要。
在具备优秀疗效的同时，良好的药物安全性与耐受性也是患者长期坚持治疗的重要前提。上述患者接受阿帕他胺+ADT治疗后，仅在首月发生乏力及轻微皮疹。将药物服用时间改为睡前并加入氯雷他定。10天后皮疹消失，乏力逐渐减轻。患者骨痛症状也在治疗后得到了明显的缓解。上述联合治疗的安全性优势也是患者能够在长期治疗中取得良好生存获益的重要保障。
点评二专家简介
章小平 教授
华中科技大学同济医学院附属协和医院
医学博士、二级教授、主任医师、博士生导师
华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科主任
华中科技大学同济医学院泌尿外科研究所所长
《临床泌尿外科杂志》主编
中华医学会泌尿外科分会全国委员
中国医师协会泌尿外科医师分会常务委员
湖北省泌尿外科学分会副主任委员
国家科技部重点研发计划首席科学家
国家自然科学基金委重大科研仪器研制项目首席科学家
参考文献：
[1].Chi K M, et al. Final analysis results from TITAN: a phase 3 study of apalutamide vs placebo in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 6; abstr 11).
[2].Meissner H et al. Absolute Prostate-Specific Antigen Value After Androgen.Deprivation Is a Strong Independent Predictor of Survival in New Metastatic Prostate Cancer: Data From Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). Journal of Clinical Oncology, 2006, 24(24):3984-3990.
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