 自2018年开始，恶性肿瘤免疫治疗获得蓬勃发展，成为广谱的抗癌药物在临床得到广泛使用。对于驱动基因突变阴性的肺癌患者来说，一线的免疫治疗已经趋于常规，是一种比较好的选择。 当然免疫治疗药也并不是万能神药，在大部分病人身上，单药治疗效果并不理想。近两年，以联合用药方案进一步提升免疫检查点抑制剂疗效的方案受到了重视。 免疫+化疗、免疫+靶向、免疫+抗血管生成药物、免疫+放疗等等，使患者疾病进展时间和总生存期获得更大的延长。而免疫+免疫的“双免疫”联合方案，被视为最有希望的发展方向。 实际上，早在2020年美国FDA就批准了首个双免方案，即O药（PD1抑制剂纳武利尤单抗）联合Y药（CTLA-4抑制剂伊匹木单抗）一线治疗PD-L1阳性（≥1%）、EGFR阴性、ALK阴性的转移性非小细胞肺癌。 其后，度伐利尤单抗+替西木单抗+化疗的三联方案一线治疗转移性非小细胞肺癌的多中心III期临床试验也获得了理想的结果。 今天要重点讲述的是国产原创双免药物AK104（卡度尼利单抗），AK104是一款免疫检查点抑制剂，能够同时抑制PD-1与CTLA-4这两类免疫检查点，是康方生物利用康方独特的Tetrabody双抗平台、自主研发的首款双抗产品，也是全球首个进入临床试验的PD-1/CTLA-4双特异抗体。  AK104采用的IgG-ScFv结构，在保证具有肿瘤组织高留存的良好抗原差异化结合的基础上，可快速介导独立的PD-1或者CTLA-4内吞；而且AK104的IgG1骨架显示了更稳定的结构特征，并且引入了Fc段点突变，有效的消除了Fc段的效应功能，为AK104带来了更好的安全性。 AK104在肿瘤微环境中的高亲和性，抑制CTLA-4在外周血和正常组织内的结合，从而减少由于CTLA-4产生的毒副作用。 在2021年ESMO大会上，AK104公布小样本多中心临床试验的肺癌方面数据显示，AK104+化疗治疗各类型非小细胞肺癌的缓解率是62.5%，非鳞癌患者是80%，整体的疾病控制率更是高达100%。 在安全性方面，仅有6%的患者发生了3级的治疗相关不良事件，没有发生4级或5级的严重不良事件。 AK104在宫颈癌方面临床数据相对成熟，2022年ASCO大会上报告，AK104在10mg/kg剂量时，无论PD-L1表达，卡度尼利联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗的客观缓解率（ORR）为79.3%；针对CPS≥1的人群，ORR为82.4%；针对CPS＜1的人群，ORR为75.0%。 2021年AK104用于宫颈癌治疗（除极早期1A1期之外）获美国FDA授予的孤儿药认定。 国内AK104针对宫颈癌、肝癌、胃癌、肺癌等各种不同类型肿瘤的大样本临床试验均在有序开展，预计今年双免药物AK104能在国内上市，届时将是国内的首款国产原研双抗产品。 
胡洋 上海市肺科医院 呼吸与危重症医学科 副主任医师 简介：中国康复学会呼吸病分会科普协作组委员，中国医师协会抗疫科普战之队专家组成员，头条防疫专家团专家，字节跳动专家顾问团成员。 |
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