 随着越来越多的抗体偶联药物（ADC）的成功上市，如何最大限度的发挥ADC的威力成了大家探索的方向，虽然ADC集合了靶向药物的精准与化学毒性药物高杀伤力，但合理的ADC联合治疗策略一直是科学家们探寻的方向。 ADC的联合策略  合理的ADC联合策略能够增加ADC活性，具体机制包括以下4种：  抗血管生成药物，如抗血管药物可能通过促进肿瘤血管正常化来改善ADC向肿瘤组织的输送，提高ADC的细胞毒性作用（图1a）。 增加肿瘤细胞表面靶抗原表达的药物可能会促进抗体抗原结合。另外，增强抗原转换或降解的药物可能会促进ADC的摄取和有效载荷的切割和释放，从而增强细胞毒性（图1b）。 通过互补机制或合成杀伤力发挥协同作用的其他药物可增强有效载荷活动（图1c）。 免疫疗法有潜力建立在ADCs诱导的抗肿瘤免疫上，可以通过增强抗体依赖的细胞细胞毒性或通过增强细胞介导的肿瘤识别和免疫效应功能（图1d）。  图1. 提高ADC活性的合理联合治疗策略  梦想照进现实 ADC联合应用 已经取得巨大成效 为了确定来那替尼和T-DM1联合治疗引起的受体内化增强是否可以增强抗肿瘤疗效，该临床前研究采用来那替尼、T-DM1或联合治疗伴ERBB2扩增和突变(S310F)的相同肺人源肿瘤异种移植模型（PDXs）。结果显示，虽然T-DM1和T-DM1与来那替尼联合均可诱导显著的肿瘤消退，但联合治疗的效果更持久（尽管用来那替尼单药治疗观察到的活性可以忽略）。  图2. 来那替尼可增强T-DM1疗效  KATE2临床试验是首个探索ADC联合免疫治疗的随机、双盲Ⅱ期临床研究，纳入202例既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者被随机分配(2:1)至T-DM1联合阿替利珠单抗组(n=133)或安慰剂组(n=69)。两组的中位PFS无显著差异（8.2个月vs.6.8个月，HR=0.82，95%CI 0.55-1.23；p=0.33），PD-L1阳性亚组中，两组中位PFS分别为8.5个月和4.1个月（HR=0.60，95%CI 0.32-1.11；p=0.099）。 DS8201-A-U105试验（NCT03523572）是一项DS-8201联合纳武利尤单抗治疗HER2表达晚期乳腺癌患者的开放标签、1B期临床试验，分为剂量爬坡阶段和剂量扩展阶段；其中剂量扩展阶段的队列1和队列2分别纳入29例T-DM1经治的HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）与16例标准治疗后进展的HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者，剂量爬坡阶段的主要研究终点为最大耐受剂量（MTD）或者推荐扩展剂量（RDE），剂量扩展阶段的主要研究终点为独立中心审查（ICR）评估的ORR。 图3. DS8201-A-U105试验设计 早在2020年SABCS大会就曾公布该研究的中期分析数据，HER2阳性组的中位随访时间为7.0个月，HER2低表达组为6.9个月，两组的ORR分别为59%和38%，且均未达到中位缓解持续时间（DOR）， PFS分别为8.6个月和6.3个月。 2022ESMO BC 大会公布的更新结果显示，HER2阳性组既往中位治疗线数为5，HER2低表达组既往中位治疗线数为4，两组ORR获益分别为65.6%和50.0%，其中CR率分别为9.4%和0%，两个队列的中位DOR分别为未达到和5.5个月，中位PFS分别为11.6个月和7.0个月，中位OS分别为未达到和19.5个月。总体而言，安全性特征与既往报道DS-8201单药治疗相似，联合纳武利尤单抗并未增加毒性。50.0%的患者出现≥3级治疗相关不良事件，其中HER2阳性组为51.7%（DS-8201相关为34.5%，纳武利尤单抗相关为27.6%），HER2低表达组为43.7%（DS-8201相关为6.3%，纳武利尤单抗相关为18.8%）。探索性生物标志物分析显示，无论PD-L1 IHC状态如何，HER2阳性和HER2低表达乳腺癌患者接受DS-8201联合纳武利尤单抗治疗均有效。 图4. DS8201-A-U105试验中患者疗效结果 基于ADC与免疫检查点抑制剂具有潜在的协同活性，目前多项临床研究正在如火如荼地开展中，有望克服对当前治疗的耐药性，并为乳腺癌患者带来更多治疗新选择，研究结果值得期待。并且幸运的是，迄今为止，ADC和免疫检查点抑制剂联合治疗研究的早期数据未显示显著的叠加毒性，包括DS8201-A-U105研究也是如此，其安全性特征与既往报道DS-8201单药治疗相似，以上均提示这种联合模式的安全性。 表1. ADC联合免疫检查点抑制剂在乳腺癌领域开展的研究进展 IMGN853（MIRV，Mirvetuximab soravtansine）是一种叶酸受体 α (FolRα) 靶向抗体偶联药物，MIRV 在另一项FORWARD II 的Ib/II期临床研究中设计了MIRV与贝伐珠单抗联用、MIRV与卡铂联用、MIRV与阿霉素脂质体（PLD）联用、MIRV与卡铂同贝伐单抗联用以及MIRV与帕博利珠单抗等5种联用方案。 目前多项ADC联合治疗研究正在进行中，未来，期待有更多的ADC联合方案为更多患者带来更好的疗效和预后。 参考来源： 1.Joshua Z Drago, Shanu Modi, Sarat Chandarlapaty. Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy.Nat Rev Clin Oncol. 2021 Jun;18(6)327-344 2.Gazzah A,Ricordel C,Cousin S,et al.Efficacy and safety of the antibody-drug conjugate(ADC) SAR408701 in patients(pts) with non-squamous non-small cell lung cancer(NSQ NSCLC) expressing carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5(CEACAM5) [EB/OL].J Clin Oncol 38:2020(suppl;Abstr 9505). 3.Bob T Li, Flavia Michelini, Sandra Misale et al. HER2-Mediated Internalization of Cytotoxic Agents in ERBB2 Amplified or Mutant Lung Cancers.Cancer Discov. 2020 May;10(5)674-687. 4.Erika Hamilton,Charles L. Shapiro, Daniel Petrylak,et al.Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) with nivolumab in patients with HER2-expressing advanced breast cancer: a 2-part, phase 1b, multicenter, open-label study. 2020 SABCS. PD3-07. 5.Emens LA, Esteva FJ, Beresford M, et al. Trastuzumab emtansine plus atezolizumab versus trastuzumab emtansine plus placebo in previously treated, HER2-positive advanced breast cancer (KATE2): a phase 2, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet Oncol. 2020;21(10):1283-1295. doi:10.1016/S1470-2045(20)30465-4 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 媒体合作请联系：zhaoyaobaodian01 |
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