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近年来，ADC药物在肿瘤治疗领域已经取得了一些重要进展，引起了非常多的关注，更是临床研究的热点药物。在5月14日第七届杭州湘湖国际乳腺癌峰会暨第八届杭州湘湖乳腺癌中青年论坛上，大会主席、中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授作了题为“全瘤种抗HER2-ADC应用”的专题报告，让我们更为深入、系统地了解了药物发展与应用现状。现将报告内容整理成文，以飨读者。 精准医学：引领肿瘤全新治疗格局 开宗明义，王教授在报告中首先点出肿瘤治疗领域正处于全新时代。现代医学经历经验医学和循证医学两个时代的发展，如今已经进入精准医学时代。  在精准医学概念的指导下，近年来，肿瘤治疗取得了突飞猛进的进展。“治愈”二字也真正地在精准医学中得到体现。特别是在ADC药物问世和免疫治疗应用以后，过去很多无药可治的肿瘤有了很好的治疗效果，甚至有些达到了治愈的水平。精准医学带来的进步在药物审批方面也有所体现。依托遗传学、基因组学、蛋白组学等学科的发展，新药上市准备中可以节省大量过去循证耗费的经济成本，同时极大程度地缩短了审批时间。 王教授表示，目前精准医学已经广泛应用于癌症的治疗中，其关键在于通过精准检测为患者提供个体化治疗的最佳方案。以此为目标，医生需要思考如何寻找出高危患病人群并帮助他们降低患病风险，怎样及早地发现癌症、正确地诊断、选择最佳治疗方案并评估治疗效果。其中，DNA检测费用的大幅下降是精准医学得以广泛应用的经济条件。同时，多基因组学和人工智能的发展也为精准治疗开启了新时代的大门。值得注意的是，精准医学在发展的同时还面临着巨大的挑战，比如肿瘤的时间与空间异质性问题。对此，进一步发展应用循环肿瘤DNA（ctDNA）血液检测等新技术就显得尤为重要。  用“魔法子弹”，迎接HER2阳性肿瘤的临床机遇与挑战 报告中，王教授风趣地用“魔法子弹”来比喻ADC药物。这个由上世纪初德国学者Paul Ehrlich提出的可以治愈疾病而无副作用的“完美药物”设想如今在ADC药物上有了真正实现的可能。但王教授也指出，“魔法子弹”的理想很美好，现实情况与之还存在很大的差距。即便是ADC药物，临床应用中还是可以观察到一定的不良反应，这可能与药物在循环过程中发生脱落或靶抗原在非靶器官组织中存在表达有关。 ADC药物主要由抗体、细胞毒素和连接子构成。药物研发时各部分选择的不同最终也体现在了ADC药物丰富的多样性上。因而，不同的ADC药物疗效和副反应差异很大。 王教授整理了目前已获批的15种ADC药物的靶点与适应证分布，其中包括已有乳腺癌适应证的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、曲妥珠单抗重组冻干粉注射剂（Trastuzumab Deruxtecan，DS8201）、戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan），与乳腺癌适应证临床研究正在进行中的国产创新药维迪西妥单抗等。靶点的共性在于都是膜蛋白，无论是否具有功能，只要在肿瘤细胞中富表达，在普通细胞中不表达或低表达即可。  而HER2是目前已知的一种原癌基因，可以驱动多种肿瘤类型的发生和发展。顾名思义，HER2-ADC便是以其为靶点，这类药物在实体瘤治疗中应用广泛，拥有充分的循证医学证据，治疗效果也随着药物迭代更新而逐步提高。  HER2-ADC  T-DM1是首个获批用于治疗实体瘤的ADC药物，也就此开启了HER2-ADC的1.0时代。该药不仅有较好的临床效果，在我国上市后并进入医保后，临床可及性也大大增加。  目前新一代的ADC药物以连接子可裂解为主要特征，DS8201是其中的代表药物。该药具有膜渗透性，可以攻击邻近的癌细胞，即所谓的旁观者效应。同时药物载荷比很高。相关临床研究中，DB-01研究结果提示DS8201能使客观缓解率（ORR）达到62%，DB-02研究中DS8201可使无进展生存（PFS）期延长接近4倍，达到17.8个月。DB-04研究关注到了HER2低表达的人群，结果显示DS8201依旧具有不错的效果。 维迪西妥单抗是新一代国创HER2-ADC药物，它的MMAE载药可以有效抑制肿瘤细胞增殖，所拥有的可裂解连接子具有旁观者效应，能够克服肿瘤异质性和HER2低表达，在已有的乳腺癌临床试验中已经表现出了不错的效果。  除此之外，ADC药物还能以非驱动基因作为靶点。 该基因虽无功能但具有稳定的膜表达，在乳腺癌中表达率非常高，在三阴性乳腺癌中表达率甚至可达90%。目前以此为靶点的ADC药物戈沙妥珠单抗在乳腺癌和尿路上皮癌领域已有应用，特别是对HER2低表达患者表现出了不错的效果。  HER3也是HER家族中无功能但有膜表达的基因。以此作为靶点的ADC药物德帕瑞妥单抗（Patritumab Deruxtecan）在乳腺癌和非小细胞癌领域也有了探索研究。 叶酸受体是很好的靶点。米妥昔单抗（Mirvetuximab）作为一种叶酸受体-抗微管ADC药物在2022年获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，可用于复发难治卵巢癌的治疗中。 王教授在这一部分报告中小结表示，新药诞生的过程就是由理论到实践的转化。一方面肯定了越来越多的新型ADC药物在全瘤种的积极探索，另一方面也对未来能有更多的国产创新ADC药物上市充满期待。 突破创新：展望ADC药物未来 王教授在展望ADC药物未来时指出，创新发展的方向可以围绕着ADC药物的使用和联合配伍来探索。 2015年美国学者Hans-Peter Gerber提出假设称“ADC/精准化疗+免疫”治疗将大幅改善肿瘤患者生存。目前已有研究确认ADC药物与免疫治疗、化疗、靶向治疗与抗血管治疗的药物均有协同作用机制。例如维迪西托单抗联合PD-1/L1抑制剂使用，在发挥ADC药效强效抑制荷瘤小鼠肿瘤生长的同时，也能提升PD-L1表达水平，促进免疫治疗效果。目前在全球35项ADC药物联合免疫治疗的研究中，中国就占据12项。 相信ADC药物与免疫治疗的联合将开启肿瘤治疗的新里程。此外，双特异性抗体ADC、双载药ADC、免疫刺激载药ADC以及放射性核素AD等新型ADC药物的设计开发正在探索中，有望进一步提高ADC药物的精准性，令人期待。 编后记 王晓稼教授的报告为现场同道概括了全瘤种HER2-ADC药物的应用现状和前沿进展，内容精彩纷呈，会后反响热烈！中国医学论坛报今日肿瘤希望本篇报道能让更多的读者汲取报告养分，为未来的临床工作和科学研究带来启发！ 杭州湘湖国际乳腺癌峰会，是由中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院、中国科学院杭州医学研究所以及浙江省抗癌协会联合举办的乳腺癌领域国际性学术论坛，具有较大影响力。每次学术会议内容紧跟国内外乳腺癌治疗前沿，得到了全国众多专家学者的关注与支持，有力推动了乳腺癌防治事业的发展。 内容审核：中国科学院大学附属肿瘤医院 王晓稼 编辑整理：中国医学论坛报 胡岳 编辑审校：中国医学论坛报 刘芊 |
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