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Hi，大家好，我是小Q~ 肿瘤微环境是一个硝烟四起的战场，这个战场的主角是各种各样的免疫细胞，不同的免疫细胞虽然长相各异，各显神通，但是它们都有一个共同的祖先——骨髓造血干细胞 （Haematopoietic stem cell, HSC）。 在健康的机体中，HSC经过四个阶段的分化成为不同的免疫细胞： 第一阶段，HSC分化为多能祖细胞 (Multipotent progenitor cells，MMP )； 第二阶段，MPP进一步分化为淋巴系祖细胞（Common lymphoid progenitor, CLP）、髓系淋巴系祖细胞（Common myelolymphoid progenitor, CMLP）、髓系祖细胞（Common myeloid progenitor, CMP）； 第三阶段，CMP分化为粒细胞和巨噬细胞前体（Granulocyte and macrophage progenitor, GMP）、巨噬细胞和DC细胞前体（Macrophage and DC progenitor，MDP）、肥大细胞前体（Mast cell progenitor，MCP）、巨核细胞和红细胞前体（Megakaryocyte and erythroid progenitor, MEP），同时，CLP分化为DC前体（Common DC progenitor, CDP）； 第四阶段，前三个阶段产生的一系列未成熟的骨髓细胞（Immature myeloid cells, IMC）会迁移到不同的外周器官，分化成熟为淋巴细胞、粒细胞、DC、巨噬细胞、肥大细胞、红细胞、巨核细胞，从而发挥不同的生理功能[1]。
图 1 MDSC的来源：未成熟的骨髓细胞 但是，在肿瘤患者体内，骨髓造血干细胞 （Haematopoietic stem cell， HSCs）的故事就没有如此的悠长而流畅了。 肿瘤细胞分泌的细胞因子、趋化因子等，在HSC分化的过程中捣乱，一方面抑制HSC的逐步分化，另一方面诱导未成熟的骨髓细胞不断增殖，产生了大量异常的未成熟的骨髓细胞，统称为骨髓来源的抑制性细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cell, MDSC）[1] Dmitry I. Gabrilovich教授是MDSC研究领域的权威，他在2009年的时候提出了MDSC的定义：MDSC是一群在肿瘤等病理条件下被激活和动员的、具有T细胞抑制功能的、骨髓来源的未成熟细胞[2]。 大家知道，流式细胞术是鉴定不同免疫细胞强有力的工具，然而在MDSC面前，流式细胞术显得很无力。 因为MDSC的表型具有显著的异质性。一个MDSC细胞和另一个MDSC细胞，可能具有完全不同的“长相”和“身份证”。 由于MDSC这种“大杂烩”的特点，MDSC的鉴定，就成了MDSC研究领域的重点和难点。 今天，小Q带大家层层拨开MDSC的神秘面纱~ （一）MDSC的细胞表面分子标志 经过了40年的研究，科学家们勉为其难地统一了MDSC的分子标志，小鼠的MDSC和人的MDSC分别有自己的一套鉴定标准。 MDSC从细胞形态上，分为类似于单核细胞的单核型MDSC（M-MDSC）和类似于粒细胞的粒型MDSC（G-MDSC）两个亚群[3]。
MDSC本质上是未成熟的骨髓细胞，利用上述的MDSC标志，就能将MDSC与生理条件下的IMC鉴别开来吗？ No. 小鼠的MDSC肯定是Gr1+CD11b+细胞，但Gr1+CD11b+细胞却不一定是小鼠的MDSC。 从细胞表面分子标志来看，MDSC与未成熟的骨髓细胞“傻傻分不清”。 （二）MDSC的组织分布 科学家们利用MDSC的细胞表面标志，检测了人和小鼠关键免疫器官中MDSC的分布情况。 由于MDSC是在肿瘤等病理条件下被激活和动员，因此，在健康人或小鼠体内，根据MDSC表面蛋白标志检测到的并不是MDSC，只能算是未成熟骨髓细胞IMC。
图 2 MDSC分布：肿瘤患者体内大量分布 具体来看，在生理条件下，人外周血单核细胞中仅含有0.5%的IMC；小鼠的骨髓中IMC含量为20%~30%，脾脏中为2%~4%。 而在肿瘤患者体内，人PBMC和肿瘤组织内的MDSC上升高达10倍；小鼠的外周血、骨髓、淋巴结、脾脏、肺脏、肝脏、肿瘤中都已经检测到了MDSC，尤其是脾脏中，高达20%~40%。[2, 4] （三）MDSC的免疫抑制功能 细胞表面分子标志是鉴定MDSC的第一步，但是，从表型上无法区分未成熟骨髓细胞IMC和MDSC，无法区分PMN-MDSC与中性粒细胞，也无法区分M-MDSC与单核细胞。 所以需要进一步用功能和生化特性来定义MDSC。MDSC的功能，是鉴定MDSC的第二大要素。 MDSC的主要功能是促进肿瘤的发生发展[5]。一方面，MDSC为肿瘤“鞍前马后”，促进肿瘤血管新生、促进肿瘤侵袭转移； 另一方面，MDSC为肿瘤“冲锋陷阵”，想方设法地抑制机体免疫应答，包括抑制CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、NK细胞、B细胞的功能，促进CD4+ T细胞向Treg（Regulatory cells）的转化，MDSC还能够转变为肿瘤相关巨噬细胞TAM（Tumor-associated macrophage）。 MDSC与未成熟的骨髓细胞IMC具有相同的细胞表面分子标志，MDSC有别于IMC的关键特点即在于MDSC具有免疫抑制功能，其中，抑制CD8+ T细胞，是鉴定MDSC的“金标准”[3]。 评价MDSC免疫抑制功能的经典体系是MDSC与CD8+ T细胞共培养实验，可分为两大类： 第一类是抗原特异性体系，即评价MDSC是否抑制抗原特异性的CD8+ T细胞，其中用到同源多肽或同种异体混合白细胞反应（Mixed lymphocyte reaction, MLR）活化的抗原特异性CD8+ T细胞； 第二类是评价MDSC是否抑制抗原非特异性的CD8+ T细胞，用CD3/CD28或凝集素活化CD8+ T细胞，加入纯化的MDSC。 上述两种共培养体系中，MDSC含量的“滴定”至关重要，即固定CD8+ T细胞的数量，逐量增多MDSC，观察MDSC对于CD8+ T细胞增殖和效应功能的抑制作用是否逐步增强。 实验条件允许的情况下，抗原特异性的抑制实验更有意义，因为它能够更好的模拟体内情况。 好了，今天小Q就给大家介绍就这么多。如果大家还想要更加深入地了解MDSC相关的调控机制，了解MDSC 的靶向策略，更想跟随小Q解锁MDSC的详细研究方法， 记得关注小Q ~ 【参考文献】 [1] D.I. Gabrilovich, S. Ostrand-Rosenberg, V. Bronte, Coordinated regulation of myeloid cells by tumours, Nat Rev Immunol 12(4) (2012) 253-68. [2] D.I. Gabrilovich, S. Nagaraj, Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system, Nat Rev Immunol 9(3) (2009) 162-74. [3] V. Bronte, S. Brandau, S.H. Chen, M.P. Colombo, A.B. Frey, T.F. Greten, S. Mandruzzato, P.J. Murray, A. Ochoa, S. Ostrand-Rosenberg, P.C. Rodriguez, A. Sica, V. Umansky, R.H. Vonderheide, D.I. Gabrilovich, Recommendations for myeloid-derived suppressor cell nomenclature and characterization standards, Nat Commun 7 (2016) 12150. [4] D.I. Gabrilovich, Myeloid-Derived Suppressor Cells, Cancer immunology research 5(1) (2017) 3-8. [5] D. Marvel, D.I. Gabrilovich, Myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment: expect the unexpected, J Clin Invest 125(9) (2015) 3356-64. — END— 撰文 丨小Q老师 审核丨小张老师 责编丨小张老师 |
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