【原】【综述】异位分泌生长激素释放激素引起的肢端肥大症

《Frontiers in Endocrinol ogy(Lausanne)》杂志2022年6月9日在线发表波兰Wroclaw Medical University的Iga Zendran, Gabriela Gut , Marcin Kałużny ,等撰写的《异位分泌生长激素释放激素引起的肢端肥大症:综述。Acromegaly Caused by Ectopic Growth Hormone Releasing Hormone Secretion: A Review》（doi: 10.3389/fendo.2022.867965）。

【摘要】

简介:异位肢端肥大症是一种罕见的疾病，最常见的原因是神经内分泌肿瘤分泌生长激素释放激素(GHRH)。由于其主要症状与垂体源性肢端肥大症没有区别，因此往往难以确定诊断。

目的:确定异位肢端肥大症最常见的临床特征和诊断挑战。

患者和方法:使用PubMed、Cochrane和MEDline数据库检索文献中可找到的异位肢端肥大症病例。本文对1982年GHRH分离（isolation）后发生的127例异位肢端肥大症进行了综述，并对其临床特征、诊断方法和治疗方法进行了综述。最重要的数据在表格中进行了汇编和比较。

结果:121例患者中有119例经病理证实为神经内分泌肿瘤，多来自肺和胰腺。临床表现包括与垂体增生相关的症状，如头痛或视野障碍，以及肢端肥大症的典型体征。也可能存在其他内分泌疾病，取决于肿瘤类型。异位肢端肥大症的最终诊断需要使用组织病理学方法或GHRH血浆浓度评估来确认肿瘤的GHRH分泌。对84例(66%)患者进行了激素评估，99例(78%)患者进行了组织病理学确认。肿瘤全切除术是大多数患者的主要治疗方法，因为它的有效性最高，是治疗的选择。当不可行时，生长抑素受体配体(SRL)治疗是首选的治疗选择。分泌GHRH的神经内分泌肿瘤预后较好，生存率高。

结论:虽然异位肢端肥大症仍然是一种罕见的疾病，但对于有附加症状或对经典肢端肥大症治疗无反应的患者，应意识到它是一种可能的鉴别诊断。

引言

肢端肥大症是一种罕见疾病，患病率在2.8 - 13.7/10万人之间，主要由良性分泌垂体生长激素(GH)的腺瘤引起。异位肢端肥大症指的是一种由分泌生长激素释放激素(GHRH)引起的综合征，或偶尔由垂体外来源的GH引起，占所有肢端肥大症病例的不到1%。异位GHRH最常源于起源于肺或胰腺的功能性神经内分泌肿瘤(NETs)，并导致垂体增生和生长激素分泌超量(4)。在本文中，异位一词被用于更广泛的意义，不仅适用于其最常见的异常位置，而且基本上适用于在生理环境下不产生激素的组织分泌(The term 'ectopic’ is used in a broader sense in this review, applying not only to its most common meaning of an abnormal localization, but also basically to the secretion of a hormone by a tissue that does not produce it under physiological circumstances)。因此，分泌GHRH的垂体神经节细胞瘤也将被纳入综述，因为它们属于特定的定义(GHRH-secreting pituitary gangliocytoma will also be included in the review, as they fall under given definition )。异位肢端肥大症的临床特征与由垂体生长激素细胞瘤引起的肢端肥大症难以区分( Ectopic acromegaly clinical features are indistinguishable from those of acromegaly caused by a pituitary somatotropinoma)。当垂体磁共振成像(MR)未显示离散性腺瘤时，最常怀疑异位肢端肥大症。颅外肿瘤的其他表现，如肺部肿瘤的咳嗽或呼吸困难，胰腺NET等其他内分泌疾病，以及经蝶窦腺瘤切除术后疾病没有缓解，也可能提示该病。

患者和方法

对1982年至2021年间文献中描述的异位肢端肥大症进行了广泛的搜索。研究在PubMed、Cochrane和MEDline数据库中进行，使用特定的关键词肢端肥大症、GHRH、异位和神经内分泌肿瘤。300多篇文章被筛选。重复的、不可用的记录和部分信息被拒绝。根据特定的标准，我们选择了127例经生化和/或组织病理学检查证实异位分泌GHRH的病例，其中部分病例属于病例系列。分泌GHRH的垂体神经节细胞瘤也包括在内。

历史方面

自1959年Altmann等首次报道神经内分泌功能性肿瘤与肢端肥大症之间可能存在关联以来，迄今为止，已有大约170例疑似异位肢端肥大症的文献被描述，大多为病例报告。据我们所知，只有19例被描述为由异位来源生长激素引起。因此，绝大多数病例报告的肢端肥大症是由于异位GHRH分泌所致。然而，直到1982年，两个研究小组同时从胰腺肿瘤中分离出GHRH，异位肢端肥大症的潜在原因只能被怀疑。迄今为止，已有10例可能由神经内分泌肿瘤引起GHRH分泌的病例被报道(7例发生在肺，2例发生在胰腺，还有1例发生在前肠[7 of the lung, 2 of the pancreas, and one of the foregut origin])，该综述将不包括在内。此外，1984年至2002年间描述的13例病例，在以前的综述中提到，由于缺乏记录，这里也不包括在内。本文将对127例经生化或组织病理学检查证实的异位分泌GHRH引起的肢端肥大症进行综述，全面总结目前对这一罕见情况的认识。

临床特征

异位分泌GHRH导致的肢端肥大症在女性中更为常见，占报告病例的70%(表1)。患者年龄14 - 77岁，诊断时平均年龄43.3岁。男性和女性的年龄分布相当，平均年龄分别为43.9岁和41.7岁。诊断前的病程大约为7.4年，这与由生长激素细胞瘤引起的肢端肥大症的病程一致。尽管男女确诊时的年龄相似，但从症状出现到确诊，性别差异一直存在。男性的诊断延迟时间约为3.5年，平均持续时间为9.9年，女性为6.2年，这也符合垂体端肥大症的特征。

表1 127例分泌GHRH型肿瘤的临床特征。

肿瘤的特点

颅外肿瘤占78.7%，其余27例鞍区分泌GHRH的肿瘤见表2。对121例肿瘤进行组织病理学评估，其中119例为神经内分泌肿瘤，只有2例为垂体弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和肺腺样囊性癌。鞍区肿瘤最常见的组织病理学评估为混合性神经节细胞瘤-垂体腺瘤，占所有颅内病例的77.8%。颅外肿瘤多发源于肺和胰腺(分别占50%和35%)，以典型的支气管类癌为最常见的组织病理学诊断。虽然罕见，但在其他肿瘤中分泌GHRH，包括嗜铬细胞瘤、淋巴瘤、副神经节瘤或胸腺瘤也有报道( pheochromocytoma, lymphoma, paraganglioma, or thymoma )。在某些病例中，肿瘤切除先于可能的肢端肥大发生(tumor resection preceded possible acromegaly development)。根据72例患者的大体病理资料，颅外肿瘤平均为6.6 cm，范围为1 - 25 cm。因此，大多数在常规成像中是明显的，在法国的21例的系列病例中，估计86%的计算机断层扫描(CT)的敏感性。最大的垂体肿块发现于混合神经节细胞瘤-垂体腺瘤(a mixed gangliocytoma-pituitary adenoma)的病例，测量6.5厘米。在少数病例中，发现了多个胰腺肿瘤。神经节细胞瘤的MRI表现具有特征性。通常这些肿瘤由囊性和实性组成。神经节细胞瘤在T1加权像上相对于皮层呈低至等信号，而在T2/FLAIR像上呈高信号。肿瘤的实性部分在加钆剂后表现出不同的强化:从无强化到显著的均匀强化。约三分之一的患者包含钙化，在易感加权成像(SWI)序列上可见为低信号结构。肿瘤内部没有出血或坏死的迹象，这可能出现在常见的生长激素细胞瘤。神经节细胞瘤可发生在中枢神经系统的任何部位，但最常见和典型的位置是颞叶（Gangliocytomas can occur anywhere in the central nervous system, however the most common and typical location is the temporal lobe. ）。其他报道的部位包括脑干、鞍区和脊髓（Other reported sites include the brainstem, sellar region, and spinal cord. ）。在诊断时，在42例患者中出现淋巴结或远处转移，肝、骨和肺是最常见的转移部位。在个别病例中，乳腺、脾脏、中枢神经系统或心脏组织也有转移性癌细胞的报告。由于肺和胰腺肿瘤是分泌GHRH的主要肿瘤，我们在表3中对其主要特征和治疗结果进行了额外的比较，结果表明在超过一半的胰腺肿瘤患者中与多发内分泌瘤综合征1 型(multiple endocrine neoplasia 1，MEN 1)相关，并且更倾向于产生其他激素，尤其是胰岛素、胃泌素和胰腺多肽。

表2肿瘤来源。

表3肺和胰腺肿瘤的比较。

临床表现

124例患者在不同阶段表现出明显的肢端肥大症，从轻度肢端肥大症到晚期代谢并发症，如高血压、糖尿病或甲状旁腺功能亢进，极大地降低了生活质量。肢端肥大症的症状与典型的疾病没有区别。在几乎一半的患者中，观察到其他激素水平升高(表3)。高泌乳素血症是内分泌疾病最常见的症状，有44例(34.7%)，虽然通常无症状，但部分患者表现为闭经-溢乳综合征。泌乳素的高分泌并非源于GHRH诱导的垂体增生或垂体柄受压，而非异位肿瘤本身，因为其表达仅在颅内肿瘤患者中有免疫组化记录。与垂体性肢端肥大症相比，由异位GHRH源引起的肢端肥大症患者更容易出现泌乳素水平升高。较不常见的表现包括尿崩症、Zollinger-Ellison综合征([译注]“卓-艾综合征”，系由发生在胰腺的一种非β胰岛细胞瘤或胃窦G细胞增生所引起的上消化道慢性难治性溃疡)、Cushing综合征、类癌综合征（carcinoid syndrome）和典型的嗜铬细胞瘤症状( typical pheochromocytoma symptoms )。根据临床特征，23例患者极有可能为MEN 1综合征。19例肿瘤均有MEN1突变的基因证实，包括18例胰腺NETs和1例胸腺类癌。4例患者未进行基因检测。除胰腺肿瘤引起的肢端肥大等特征外，几乎所有MEN1病例的综合征包括甲状旁腺功能亢进，以及促性腺激素或混合性分泌PRL-GH的垂体腺瘤。另1例(65)为零细胞垂体瘤。部分患者因鞍区肿物较大，多为大腺瘤或增生性增生，导致视野障碍和严重头痛。在3例中，尽管生长激素水平升高，但仍未观察到肢端肥大症征象。考虑到肢端肥大症的典型病程较长，该病可能在早期就根据激素和影像学结果确诊，从而得到及时有效的治疗。一些患者在接受初期无症状的支气管或胰腺肿瘤手术治疗后，由于复发或残留转移，长时间出现肢端肥大症状。这些病例的潜伏期最长可达30年。

诊断异位肢端肥大症

在初步诊断的病例中，描述最多的症状是肢端肥大症，通过临床体征识别，并证实口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和/或胰岛素样生长因子1 (IGF-1)浓度升高后生长激素水平不受抑制。21例垂体术后无改善时应怀疑异位源。其他导致GHRH异位分泌诊断的表现为磁共振无垂体病变的肢端肥大症，或既往已知非垂体性肿瘤的肢端肥大症，有时伴有上述其他表现(分别为20.5%和39.3%的患者)。在24例颅内肿瘤中，直到组织病理学检查发现GHRH非生理性表达才怀疑异位肢端肥大症，其中GHRH主要由神经节细胞瘤细胞表达。1例明显的肢端肥大症患者GHRH分泌过多，切除相应肿瘤后恢复，则符合诊断标准. 分泌GHRH的肿瘤可通过测定其血浆水平和在组织病理学检查中用抗GHRH 1-40和抗GHRH 1-44抗体阳性免疫染色或放射免疫分析法证实。然而，免疫组织化学技术虽然有用，但由于试剂和肿瘤组织的获取受限，不能总是获得所需的数量。其他不太常见的实验室方法包括激素提取，测量肿瘤组织中GHRH的动静脉梯度，高效液相色谱(HPLC)或离子交换色谱和聚合酶链反应(PCR)检测GHRH mRNA。在1982年分离出GHRH之前，主要通过生物测定来检测其可能分泌的激素，这是一种间接的检测方法，基于从肿瘤提取物中获得的物质触发大鼠垂体细胞产生GH。这种方法仍然可以作为一种额外的试验，最近在培养的人类垂体细胞上进行了试验。如表4所示，99例肿瘤组织病理证实GHRH表达，其中83例采用免疫染色法。虽然GHRH在各种肿瘤中的表达可能比最初认为的更频繁，但只有少数患者表现出明显的临床肢端肥大症。使用抗GHRH抗体进行免疫组化(IHC)和放射免疫分析法(RIA)的体外试验显示GHRH在所有类型的肿瘤中表达高达14%和56% (IHC和RIA分别)，主要是小细胞肺癌、乳腺癌和嗜铬细胞瘤，然而很少观察到肢端肥大症的特征。这可能是由于不同的原因，首先可能产生的GHRH要么没有从肿瘤中释放出来，要么其数量不足以刺激垂体细胞产生GH。此外，由于异常的化学结构或肿瘤组织同时分泌生长抑素，异位GHRH活性可能会降低。47例肿瘤中GHRH以外的激素免疫染色阳性；其中23例为颅内肿瘤，多为神经节细胞瘤-垂体混合腺瘤，GH阳性，有时也有PRL阳性。生长抑素在颅内和颅外肿瘤组织中均有表达(分别有6例和9例文献记录)。其他有标记的物质包括促肾上腺皮质激素、降钙素、胰岛素、胃泌素、胰高血糖素、PP、血清素和VIP，它们由几种肿瘤同时产生。如上所述，肿瘤激素表达并不总是转化为血浆水平的升高，更不用说症状了（As above mentioned, tumoral hormone expression has not always translated to elevated plasmatic levels, let alone the symptoms.）。

表4 GHRH诱发的肢端肥大症的诊断方法。

激素评估

84名患者的GHRH血浆水平，中位浓度为1273 ng/L，如表5所示，以及其他生长激素轴水平。Scheithauer等认为GHRH水平为300 ng/L，是异位肢端肥大症(由GHRH异位分泌触发)的临界值。然而，2012年Garby等基于一系列21例病例，提出250 ng/L阈值作为GHRH异位释放导致肢端肥大症的高度特异性标记。在复查的病例中，81例可获得SI值数据的患者中有76例(93.8%)GHRH水平高于250 ng/L的临界值。GHRH血浆水平升高(特别是>250- 300ng /L)，可区分异位和通常表现为无法检测的GHRH血清浓度的正位肢端肥大症（ectopic and eutopic acromegaly which usually presents with undetectable GHRH serum concentration）。有趣的是，在下丘脑分泌GHRH肿瘤的患者中，这种激素的血浆水平也很低。垂体和异位端肥大症的实验室诊断标准相同，即GH分泌过多，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)时GH水平未受抑制，IGF-1水平升高及其值见表5。据报道，异位肢端肥大症往往与TRH或葡萄糖给药后血清GH升高(>50%基线)有关。另一个值得注意的差异是GHRH给药后，异位肢端肥大症的GH上升减弱。市面上最流行的GHRH检测方法是酶联免疫吸附测定法(ELISA)，这种方法使用高度特异性的抗体-抗原相互作用。对不同类型的样品有不同灵敏度的GHRH测试。ELISA是免疫分析的金标准。另一种敏感但不太商业化的液体样品GHRH定量方法是RIA，一种基于放射性标记抗体的方法(碘I125)。一些最商业化的ELISA试剂盒的例子有:人GHRH ELISA试剂盒(sandwich，ELISA)，检测血浆、组织匀浆和其他生物液体中的GHRH，具有灵敏度<0.75 pg/mL (Antibodies.com8, United Kingdom; Biorbyt, United Kingdom)。人GHRH酶联免疫吸附测定试剂盒(sandwich ELISA)，检测血清、血浆和其他生物体液中的GHRH，灵敏度为9.38 pg/mL Novus Biologicals, LLC, USA; LSBio, USA; Assaygenie, Ireland)。人GHRH酶联免疫吸附测定试剂盒(sandwich ELISA)，检测血清、血浆、细胞培养上清液、体液和组织匀浆中的GHRH，灵敏度为1.0 pg/mL (MyBioSource, Inc.USA)。考虑到GHRH血浆测量在世界上一些地区不易获得，最常见的副作用，以及相关的颅外肿瘤的规模较大，作者建议在每个肢端肥大症病例中进行胸片和腹部超声作为最低的诊断程序，以避免忽略异位产生的来源。在某些情况下，腹部和胸部应考虑CT检查，特别是在明确有肢端肥大症诊断和在磁共振成像中没有垂体肿瘤的情况下。

表5异位肢端肥大症患者下丘脑-垂体-生长激素轴(HPS轴)血清/血浆激素浓度。

垂体形态

114例患者(89.8%)可进行垂体显像，MR显像是最常用的方法。如表6、7所示，在GHRH诱导的肢端肥大症中，其解释可能比较困难，容易引起误解。暴露于GHRH的高分泌常导致垂体生长激素细胞增生，这被认为是异位肢端肥大症的特征性特征。除此之外，只在McCune-Albright综合征患者中发现了生长激素细胞增生。然而，研究表明，当暴露时间延长时，垂体腺瘤也可能发生在GHRH异位分泌过程中，这在实验室转基因小鼠中得到证实。虽然罕见，这种病例也在患者中被描述过，但是还没有证明腺瘤是由于GHRH分泌而不是偶然发生的。鞍区神经节细胞瘤（sellar region gangliocytoma ）也显示了这种关联，GHRH源的邻近可能导致垂体细胞的旁分泌刺激，最终导致腺瘤转化( the proximity of GHRH source may result in paracrine stimulation of pituitary cells eventually leading to adenomatous transformation)。有人认为，响应异位GHRH的生长激素细胞转化可能表现为一个连续的转化模型，而不是变化的激增特征，因此可能同时存在增生细胞和腺瘤细胞。因此，垂体腺瘤和增生之间的适当区分并不总是可以通过影像学方法实现。因此，这可能会导致不必要的手术切除，特别是当没有其他征象表明颅外肿瘤是肢端肥大症的潜在原因时。经蝶入路或开颅垂体手术54例。在28例中，，因为垂体肿瘤已被发现导致肢端肥大症似乎是治愈性的。另有5例为垂体肿块引起的双颞偏盲或头痛的对症治疗。但21例(38.9%)经病理组织学检查垂体组织增生或正常，术后无好转，无需切除。这强调了在解释垂体图像时需要谨慎的方法，并证明了准确的激素评估的必要性，特别是在不明确的病例，以避免不必要的手术。在颅外异源性GHRH患者中，鞍区增大在很多情况下是可逆的，切除原发肿瘤或接受生长抑素受体配体(SRL)治疗后垂体体积明显减小。

表6颅内分泌GHRH肿瘤垂体影像学及组织病理学。

表7颅外分泌GHRH肿瘤垂体影像学及组织病理学。

治疗策略及预后

尽管异位肢端肥大症的治疗方式多种多样，但肿瘤手术切除仍然是一种有效的方法，在可行的情况下仍应进行。85例患者以肿瘤完全切除为主要治疗方法，其中27例颅内肿瘤中有26例采用腺瘤切除术。在少数患者中，手术切除肝转移瘤取得了满意的结果。SRL治疗是肿瘤不能手术切除或转移性疾病患者的首选治疗方法，但也可以成功地作为手术患者的辅助治疗。37.8%的患者在治疗的不同阶段使用SRL治疗，22例患者是主要的治疗方法。然而，在某些情况下，它被证明不够有效，可能是因为肿瘤组织中缺乏生长抑素受体2 (SSTR-2)，这在增生性生长激素细胞中也不常见。在其他患者中，即使肿瘤组织中没有发现生长抑素受体，SRL治疗也至少表现出部分疗效，因为典型的SSTR在生长激素细胞中表达。在其他患者中，即使在手术治疗后，它似乎也是唯一成功的方法。在这种情况下，不能正确地对手术切除和SRL治疗的疗效进行比较，因为在较晚期的病例中，第二种方法通常作为基础治疗，往往伴有转移性疾病，这本身就是预后较差的因素。除了SRL，可能提到的其他支持性方法包括化疗、放疗、免疫治疗、转移瘤栓塞和其他激素治疗，如溴隐亭或培维索孟（pegvisomant）。总共有41例患者接受了其中一种辅助治疗方案，其中垂体放射治疗是最常见的方式。治疗结果对115例患者有效，总体生存率为88.7%。治疗后完全缓解和部分缓解分别占47.8%和28.7%。对于转移性肿瘤患者，其总体生存率与非转移性肿瘤患者差异不大，预后分别为83%和92%。然而，转移性疾病似乎是治疗效果较差的一个因素，没有转移的患者中有87.8%完全或部分恢复，而扩散性肿瘤患者中只有56.1%恢复。在后者中也观察到更频繁的复发和进展。81例有资料的患者平均随访时间为4.2±5.2年。这一结果与文献资料一致，表明神经内分泌肿瘤即使在转移阶段得到诊断，预后也相当良好，而且大多数患者的病程仍不明显。症状的改善以及GH和IGF-1血清水平的恢复是痊愈的标志。GHRH完全正常化是可以通过手术治疗而不是SRL治疗实现的。激素治疗似乎可以降低GHRH水平，但不低于检测限度(Hormonal treatment appears to reduce GHRH level but not below the detection limit )。在预测复发时，血浆GHRH的评估可能是有用的，因为GHRH浓度的升高可能发生在临床表现复发之前。

结论

尽管人们应该意识到它的存在，GHRH释放引起的肢端肥大症是非常罕见的疾病。体征、症状和常见的激素评估无法明确区分分泌GH和GHRH的肿瘤。垂体影像学不能对垂体腺瘤和增生提供正确的诊断，可能导致不必要的手术（Pituitary imaging does not provide proper diagnosis between pituitary adenoma and hypertrophy）。肿瘤分泌GHRH可以通过测量其血浆水平和使用免疫组织化学技术的组织病理学方法来证明，然而，这些仍然是难以接近的程序。GHRH水平高于250 ng/L表明极有可能是异位引起的肢端肥大症。绝大多数产生GHRH的肿瘤是神经内分泌肿瘤，通常与MEN-1综合征相关。