《Endocrine Practice》杂志 2018年5月刊载[24(5):473-488]英国伦敦大学的Lim CT和 Korbonits M.撰写的综述《垂体腺瘤临床病理学进展UPDATE ON THE CLINICOPATHOLOGY OF PITUITARY ADENOMAS》( doi: 10.4158/EP-2018-0034.) 垂体腺瘤是第三位最为常见的中枢神经系统肿瘤，起源于垂体窝的垂体前叶。垂体腺瘤患者的体征和症状各不相同，从大腺瘤引起的“肿块占位效应”到功能性垂体腺瘤产生的垂体激素过量的继发性特征。基于新的分类和最新的世界卫生组织指南的详细的组织病理学评估，有助于将垂体腺瘤分类为不同的亚型，并确定特征，在某些情况下，有助于预测其行为。大多数垂体肿瘤是偶发的，没有已知的遗传易感性，但在极少数病例中，可以在GNAS和USP8基因中发现体细胞突变。少数病例有种系遗传缺陷或胚胎突变导致嵌合性(mosaicism)。易发生垂体腺瘤的种系突变基因包括AIP、GPR101、MEN1、CDKN1B、PRKAR1A、PRKAR2A、DICER1、NF1和SDHx，而最近CABLES1也被牵涉其中。了解垂体腺瘤的发病机制将使临床医生能够将病理和遗传学特征与临床数据联系起来，帮助决定如何更好地治疗这些肿瘤。介绍垂体腺瘤传统上被定义为垂体的良性肿瘤。然而，垂体内分泌肿瘤表现出一系列的临床行为，从惰性稳定的病变到难治性、侵袭性、不可手术的、治疗抵抗的肿瘤，这些肿瘤即使没有转移也会引起显著的病态。由于分泌垂体激素细胞也是神经内分泌细胞族的成员，人们提出了一个新的术语来描述这些病变:“垂体神经内分泌肿瘤”或称“PitNETs”。垂体腺瘤的流行病学垂体窝的病变类型繁多，最常见的如表1所示(详见参考文献中Saeger等的优秀总结)。到目前为止，垂体腺瘤是蝶鞍最常见的病变，占所有中枢神经系统肿瘤的10%和手术切除的颅内肿瘤的25%。使用计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)的研究显示，约20%的“正常”垂体存在直径为3mm或以上的偶发病变，这些病变被称为垂体偶发瘤。同样,解剖研究表明垂体腺瘤的发病率可能接近30%的年龄在50至60岁之间人群，由于所以被偶然发现,因此出现在整个人生中却不被认识或导致任何问题。表1表中列出了，可以在垂体窝中识别的许多类型的病变。有关更详细的列表，请参考Saeger等的优秀综述。
既往估计垂体腺瘤患病率约为一般人群的17%，而欧洲近期的横断面研究显示，垂体腺瘤患病率要高3 - 5倍，临床相关腺瘤在一般人群中约为1:10 00。表2总结基于不同人群的垂体腺瘤患病率、发病率、亚型、诊断的平均年龄、性别倾向性的研究数据。垂体腺瘤的患病率随年龄增长而增加，诊断的高峰年龄为30 - 60岁，诊断的中位数年龄为39 - 44岁。基于所有以人群的研究表明，女性在较年轻时微腺瘤的比例较高。女性的标准化发病率（SIR）峰值在30 - 39岁，诊断常表现为月经不规则和不孕。垂体偶发瘤在男性和女性中发生率相同。一些以人群为基础的研究也显示女性在泌乳素瘤和垂体ACTH腺瘤中占较高优势。在Agustsson等的研究中，他们发现患无功能性垂体腺瘤(NFPA)和肢端肥大症的男性多于女性(表2)，尽管结果没有统计学显著性意义。Fernandez等和Raappana等的研究也显示观察到的男性占优势(表2)。相比之下，Gruppetta等的数据显示，患有无功能性垂体腺瘤(NFPA)和分泌GH腺瘤的女性多于男性(表2)。他们还证明男性比女性有更高比例的泌乳素大腺瘤。在这些研究中，由于TSH腺瘤的病例相对较少，很难确定其真正的性别优势。表2表中汇总基于不同人群的垂体腺瘤患病率、发病率、亚型、诊断的平均年龄、性别倾向性的研究数据。
垂体腺瘤的分类垂体腺瘤可根据其大小(Hardy分级-表3a)、通过海绵窦的侵袭性程度(Knosp分级-表3b)和临床功能或分泌激素的能力进行分类。2004年世界卫生组织(WHO)的分类是根据免疫组化染色、增殖指数Ki-67、有丝分裂率、p53染色以及偶尔进行的超微结构研究相结合，然后将肿瘤确定为典型性或非典型性腺瘤或垂体癌。WHO2017年修订的分类根据细胞谱系、特定垂体激素产生的调节和可能的腺瘤肿瘤发生，确认了转录因子在肿瘤分化中的作用。这种新的分类利用免疫组织化学作为诊断的主要辅助工具，只对不寻常的情况进行超微结构分析。“非典型性腺瘤”一词不再推荐使用。通过有丝分裂计数和Ki-67指数评估肿瘤的增殖潜能，并评估与治疗相关的其他特征，已被提到的如生长抑素受体2和5、雌激素受体α(ERα)、甲基鸟嘌呤甲基转移酶(MGMT)以及促黑素细胞刺激激素(MSH)。表3垂体腺瘤的Hardy (a)、Knosp (b)和Trouillas (c)分类。
如果有必要描述垂体肿瘤的特点，也可以使用垂体转录因子，如Pit-1 (Pit-1谱系包括促甲状腺激素细胞,生长激素细胞和泌乳素细胞), TPIT (促肾上腺皮质激素细胞谱系)、类固醇激素生长因子-1（SF1） (促性腺激素细胞谱系),GATA2 (无功能性垂体腺瘤(NFPA)和促甲状腺激素细胞谱系)和雌激素受体α（ERα）(泌乳素细胞谱系和促性腺激素细胞谱系)。图1显示这些垂体转录因子参与垂体胚胎发生和发育的各个阶段。以前称为静默性亚型3腺瘤，现在已转变为Pit-1阳性多激素垂体腺瘤。这一新修订的分类也确认一些垂体神经内分泌肿瘤的亚型因为其可被识别的临床难治性行为，属于“高风险垂体腺瘤”。这些肿瘤包括稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤、男性泌乳素细胞腺瘤、Crooke细胞腺瘤、静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和Pit -1阳性腺瘤。此外,新的WHO分类定义甲状腺转录因子- 1(TTF-1)谱系表达的垂体后叶的肿瘤代表单一的疾病分类学实体的形态谱系,如垂体细胞瘤，梭形细胞嗜酸性细胞瘤，垂体后叶颗粒细胞肿瘤，和鞍区室管膜瘤。Trouillas等还引入了一种分类方法，将临床参数，如根据MRI研究的肿瘤侵袭性和/或术中印象，与代表预后分类的病理学特征相结合(表3c)。垂体腺瘤的类型及临床表现脑垂体肿瘤可引起广泛的健康问题，取决于功能状态和大小和/或侵袭性。超过65%的垂体腺瘤是功能性或激素分泌性的，剩下的35%是无功能性的。无功能性垂体腺瘤(NFPAs)无功能性垂体腺瘤通常属于促性腺激素细胞来源；然而，静默性ACTH、静脉性GH和罕见的静默性泌乳素腺瘤也被报道过，它们通常具有更强的难治性行为。小的无功能性垂体腺瘤常被认为是垂体偶发瘤，而大的无功能性垂体腺瘤则可能由于侵袭周围解剖结构而引起问题，如视野缺损、垂体激素缺乏等，总称为“肿块占位效应”。垂体激素缺乏通常首先是生长激素(GH)，其次是促性腺激素、促甲状腺激素和肾上腺促皮质激素的功能，而泌乳素水平可能由于“垂体柄效应”上升到正常上限的3-4倍。这可以通过多巴胺对泌乳素的抑制调节来解释；由于垂体柄受到压力而失去与下丘脑的连接，通常会导致泌乳素水平升高，这也会导致中枢性性腺功能减退，但很少表现出溢乳。未被发现的垂体功能障碍最危险的后果是促肾上腺皮质激素功能紊乱，导致皮质醇功能不全，可导致疲劳、低钠血症、恶心、腹痛、呕吐、低血压、低血糖，并可在感染、创伤或疾病等应急情况下危及生命(Addisonian病危象， Addisonian crisis )。无功能性垂体腺瘤可表现为嫌色性、嗜酸性或部分嫌色性的、部分嗜酸性的，呈弥漫性分布，在扩张毛细血管周围可见细长的小细胞形成假菊形。零细胞腺瘤（null cell adenoma ）的细胞胞质适中，粗面内质网及高尔基体发育不全，见圆形分泌颗粒少。无功能性垂体腺瘤常对促黄体生成素LH和/或卵泡刺激素FSH染色，至少在分散的细胞中是如此。而之前的LH/FSH免疫染色阴性腺瘤被称为“零细胞腺瘤”，较为常见(约占垂体腺瘤的20%)，特异性免疫染色技术的敏感性显著影响各实验室的LH/FSH阳性率。WHO最新指南建议，仅用类固醇生长因子-1（SF1）染色且SF1阴性的腺瘤称为零细胞腺瘤，因此只占无功能性垂体腺瘤的一小部分(<5%)。这种区别在临床上是相关的，因为真正的零细胞腺瘤通常比促性腺激素细胞腺瘤更具侵袭性，而且复发率可能更高。根据腺垂体激素和转录因子Pit1和SF1的免疫组化，静默性促性腺激素细胞腺瘤占静默性腺瘤的74%。无功能性垂体腺瘤通常是良性的，虽然恶性无功能性垂体腺瘤的病例也有报道。无功能性垂体腺瘤手术治疗的紧迫性取决于各种因素,包括临床症状、大小和结构周围组织受侵袭,特别是邻近或压迫视交叉、垂体激素机能不全、患者的年龄、生育状况/生育计划,卒中的风险和手术固有的风险(最常见的经蝶手术)。这些肿瘤通常表现为侵袭性大腺瘤，不适合手术全切除;放射治疗可用于术后残留和复发性病变。作为辅助治疗，在一项长期的随访研究中已经有描述多巴胺激动剂治疗，如卡麦角林，与降低手术切除后残留肿瘤扩大的患病率有关，但这种治疗并没有得到常规的广泛应用。大多数无功能性垂体腺瘤表达多巴胺受体，主要是多巴胺受体2 (D2R)，因此可以解释多巴胺激动剂治疗的反应。然而，与泌乳素瘤相比，无功能性垂体腺瘤中的多巴胺能结合位点和D2R mRNA亚型并不丰富，这可能是多巴胺激动剂导致肿瘤缩小率略逊色的原因。生长抑素类似物奥曲肽和兰瑞肽优先靶向生长抑素2型受体(SSTR2)，对促性腺激素来源的无功能性垂体腺瘤影响较小。但SSTR3明显比SSTR2丰富，因此推测用帕瑞肽等多受体配体生长抑素类似物靶向SSTR3可能有帮助。使用替莫唑胺治疗难治性垂体腺瘤和垂体癌似乎有潜在的益处。替莫唑胺已成功用于难治性泌乳素瘤、难治性分泌ACTH的肿瘤、Nelson综合征和无功能性垂体腺瘤，这些肿瘤在手术、放疗和药物治疗后仍能继续生长。欧洲内分泌学会(European Society for Endocrinology)最新的指南建议，在标准疗法失败后，替莫唑胺单用疗法作为难治性垂体肿瘤和垂体癌的一线化疗。指南建议进行为期三个月(或三个周期)的替莫唑胺化疗试验，以评估患者的应答反应。如果病人表现出良好的效应，这种治疗可以持续六个月。然而，如果有放射影像学进展的证据，则应停止替莫唑胺治疗。替莫唑胺的常见副作用包括肠胃不适(腹痛、便秘和腹泻、呕吐)、厌食、脱发、头痛和疲劳。替莫唑胺可引起肝脏毒性和全血细胞减少症。因此，指南建议在治疗期间监测血液学参数、肝功能检查和仔细观察潜在的不良反应。对于替莫唑胺联合其他药物，如帕瑞肽、奥曲肽、卡培他滨、贝伐单抗或反应停（thalidomide），尚无确切证据表明有更好的疗效。生长激素细胞腺瘤功能正常的生长激素细胞腺瘤分泌生长激素（GH），分泌生长激素释放激素(GHRH)的神经内分泌肿瘤导致生长激素细胞增生和超量的生长激素(GH)释放。生长激素超量会导致肢端肥大症，如果该病开始时，由于年轻或青春期延迟导致的骨骺未闭合，也会导致身材高大和巨人症。其他变化包括软组织肥大，导致手、足、鼻子增大，皮肤增厚，巨舌症、皮肤赘生物，声音深沉厚重，眉毛、下颌突出。患者还可能出现出汗过多、高血压、糖尿病、腕管综合征、睡眠呼吸暂停，以及其他新近发现的问题，如主动脉根部扩张和脑动脉瘤(男性患者)。患者经常抱怨头痛、疲劳、戒指和鞋子变紧、关节疼痛和睡眠困难。肢端肥大症对骨小梁微结构也有不良影响，在一些病例中导致椎体骨折。肢端肥大症患者患结肠息肉的风险也会增加。GH超量的临床特征通常是进行性和隐匿性的，平均诊断延迟6 - 8年。正在设计和研究新的诊断工具，如SAGIT(“体征和症状-相关合并症- GH浓度水平- IGF-1 -肿瘤”)试验、PASQ(“患者评估肢端肥大症症状问卷”)和AcroQoL(“肢端肥大症生活质量”)问卷，来改善这方面存在的问题。在生物化学上，GH和IGF-1水平升高。肢端肥大症的金标准生化诊断试验是在口服葡萄糖耐受试验后测量生长激素水平。连续数小时的GH测量中未检测到GH水平，而IGF-1水平高于与年龄相关的正常范围，确诊诊断。在肢端肥大症患者中，有16-27%的患者的泌乳素水平升高，这可能是由于肿瘤本身分泌泌乳素所致，也可能是由于垂体柄效应所致。垂体MRI通常可以识别微腺瘤或大腺瘤，但偶尔MRI上会看不到病变。基于免疫组化，引起GH超量的腺瘤有五种不同类型:密集颗粒型单形的生长激素细胞腺瘤、稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤、泌乳素生长激素细胞腺瘤、混合型生长激素-泌乳素细胞腺瘤和嗜酸干细胞腺瘤，但X连锁肢端肥大巨人症患者可表现出较少见的组织学表现(65)。静默性生长激素细胞腺瘤是GH免疫反应性肿瘤，临床表现为GH超量，约占所有垂体腺瘤的2%。其中一些肿瘤在临床上是静默性的，但可能存在高血清IGF-1水平，体外研究也可能显示少量GH的分泌和对外源性GHRH刺激的反应。静默性生长激素细胞腺瘤比活跃型生长激素细胞体腺瘤更容易出现稀疏颗粒化，具有更低比例的GH免疫反应细胞，且更常出现多激素型(GH/PRL或GH/PRL/TSH)。治疗方案包括手术、放疗和药物治疗。外科手术是黄金标准，一些研究支持术前药物治疗。根据目前的共识指南，蝶窦内微腺瘤、无侵袭性大腺瘤(无海绵窦或骨的侵袭)、肿瘤产生压迫症状时可选择经蝶窦手术治疗。手术为75-95%的鞍内微腺瘤患者和40-68%的非侵袭性大腺瘤患者提供了生物化学控制，使IGF-1正常化，大于2 cm的腺瘤的治愈率较低。肢端肥大症手术的成功率也依赖于垂体神经外科医生的技能和经验。药物治疗包括生长抑素类似物如奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽、多巴胺受体激动剂卡麦角林，以及GH受体拮抗剂培维索孟。药物治疗的目标是达到安全的GH和IGF- 1水平(随机GH < 1.0μg / L和年龄-正常的血清IGF- 1水平)以及如果可能的话控制肿瘤残留的增长。由于现在的药物治疗可以控制高比例的术后活动性疾病的患者，因此，在药物治疗无法获得、不成功或不能耐受的情况下，尽管进行药物治疗，放射治疗仍可以限制残留肿瘤的生长。泌乳素细胞腺瘤泌乳素细胞腺瘤可引起高泌乳素血症，通常是单一激素的，出现溢乳、闭经、不孕和性功能障碍。大多数泌乳素瘤为微泌乳素瘤，通常诊断于20 - 50岁女性，男女比例为10:1。男性患者在诊断时通常比女性患者呈现出更大的泌乳素大腺瘤。虽然男性患者更为普遍有诊断的延迟，但这并不能解释男性和女性患者在大小上的显著差异。基于增殖标志物的研究，男性泌乳素大腺瘤ERα表达较低，具有较高的生长潜力。从生物化学角度来看，患者的泌乳素水平升高。需要仔细考虑(如上所述的)垂体柄效应以及钩状效应(hook effect)，钩状效应是在泌乳素水平非常高的情况下，使用双位点免疫法（two-site immunoassays ）检测，由于错误的泌乳素免疫分析所导致的。泌乳素细胞腺瘤可分为临床上相关的三种组织学亚型:稀疏颗粒型泌乳素细胞腺瘤、致密颗粒型泌乳素细胞腺瘤和嗜酸干细胞腺瘤。最常见的肿瘤类型是稀疏颗粒型，在电子显微镜下，沿细胞外侧表面分泌颗粒挤压进入高尔基体的细胞外空间(“错位胞吐（misplaced exocytosis ）”)，这是稀疏颗粒型泌乳素腺瘤的一个特点。肿瘤细胞典型具有嫌色性，免疫组化上在细胞核附近高尔基区域含有浓缩的PRL。通常对多巴胺激动剂有很高的应答反应。致密颗粒型腺瘤是罕见的，有嗜酸性的（eosinophilic to acidophilic ）细胞质和丰富和弥漫的细胞质PRL颗粒。嗜酸干细胞腺瘤是由嗜酸性细胞质、空泡清晰反映出胞浆线粒体异常积聚且常扩张、间质纤维化、以及核多形性等多种嗜酸性瘤细胞特点的肿瘤细胞组成。在对卡麦角林治疗的效应方面，治疗泌乳素微腺瘤6个月后的成功率高于泌乳素大腺瘤。男性和女性的治疗效应相似。同一组经24个月治疗的长期随访研究也表明，卡麦角林对男性和女性的泌乳素瘤患者均有效且安全。卡麦角林也可以成功地作为男性泌乳素巨腺瘤的主要治疗，女性患者有相同的卡麦角林效应。在副作用方面，用于治疗高泌乳素血症的卡麦角林剂量一般是安全的，尽管有时会引起轻微的副作用，如口干、麻木或刺痛感、腹胀和恶心呕吐。卡麦角林不会增加心脏瓣膜疾病的风险。目前的数据还表明，卡麦角林在妊娠期使用是安全的，尽管目前还没有这种用法的许可。在多巴胺激动剂治疗的患者中冲动控制障碍（Impulsive control disorder ）(通常与性欲亢进、病态性赌博和冲动性进食有关)得到广泛认识，最初在帕金森病患者中有报道，但肢端肥大症和泌乳素瘤患者，甚至在儿科病例中也可能受到影响。手术方法保留针对(高达10%)多巴胺激动剂治疗没有应答反应的患者或视野缺损服用多巴胺激动剂治疗不能改善的患者。其他手术适应证包括伴有神经系统征象的泌乳激素大腺瘤卒中，引起神经系统症状的泌乳素囊性大腺瘤(在多巴胺激动剂治疗下通常不会缩小)，以及多巴胺能激动剂的耐受不良或不可接受的副作用。经蝶窦手术并不一定能长期治愈，高泌乳素血症的复发也很常见。泌乳素微腺瘤的手术成功率约75%，患者泌乳素水平低于200μg / l(4000mIU/ l),肿瘤小和闭经时间短,手术成功率更高。泌乳素大腺瘤的治愈率较低，扩展到海绵窦的肿瘤不太可能通过手术治愈。如果泌乳素瘤在最大剂量的药物治疗中体积仍增大则需要放疗治疗，或恶性泌乳素瘤可能需与替莫唑胺联合使用。促肾上腺皮质激素细胞腺瘤促肾上腺皮质激素细胞腺瘤可导致高促肾上腺皮质激素血症（hypercortisolaemia ），具有库欣病的临床和生物学征象。具体包括体重增加，高血压，多毛症，月经紊乱，圆脸，肩胛间脂肪垫和疲劳。糖尿病也可以作为发生库欣病的糖皮质激素超量的直接和间接后果。糖皮质激素超量可直接通过干扰胰岛素受体信号通路或间接通过刺激脂肪分解和蛋白分解，进而增加脂肪酸和氨基酸，从而刺激肝脏糖异生，并损害肝脏和骨骼肌的胰岛素敏感性。糖皮质激素超量也会损害胰腺β细胞的胰岛素分泌。库欣病患者还存在继发性骨质疏松的风险，因为过量的内源性糖皮质激素会增加骨吸收，减少骨形成，抑制肠道钙吸收，增加尿钙排泄。从生物化学角度看，它们的特征是皮质醇和ACTH水平升高。由于异位ACTH神经内分泌肿瘤，ACTH和皮质醇超量的生化鉴别诊断具有挑战性，综述作者参考了最近的优秀指南。简而言之，地塞米松抑制试验、夜间高皮质醇值和某些情患者高尿皮质醇值可以确定皮质醇超量的诊断。促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)刺激试验联合双侧同时岩下窦采血，对于皮质醇超量并伴有可测量的或高ACTH水平的患者是有帮助的，起源于垂体的分泌ACTH肿瘤需要与异位分泌ACTH肿瘤相鉴别。大多数分泌ACTH的腺瘤属于微腺瘤，为单一圆形细胞，呈嗜碱性和强烈过碘酸-雪夫反应(PAS染色）阳性。通过免疫组织化学,这些肿瘤ACTH,β促脂解素（β-LPH）和β-内啡肽 （β-endorphin）强阳性。有些肿瘤呈嫌色性，PAS染色呈弱阳性。在活跃性分泌促肾上腺皮质激素的腺瘤存在时，非肿瘤性促肾上腺皮质激素细胞可在Crooke细胞中表现出特征性的改变，比正常ACTH细胞大，表现为胞浆内透明环。促肾上腺皮质激素细胞腺瘤本身一般不发生Crooke玻璃样变，但在少数情况下称为Crooke细胞腺瘤。这些细胞的特征是致密的嗜酸性和透明细胞质，后者具有强烈的细胞角蛋白免疫反应性。Crooke细胞腺瘤在临床上较其他促肾上腺皮质激素腺瘤更具难治性和侵袭性，复发率高，可发展为垂体癌。静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤ACTH免疫染色呈阳性，但临床上未表现出库欣综合征的临床特征，ACTH和皮质醇水平常在正常范围内。这些肿瘤占静默性垂体腺瘤的10%至20%，约占所有促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的40%。静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤以女性为主，常表现为伴有肿块相关症状的大腺瘤，患者一般比静默性促性腺激素细胞腺瘤和零细胞腺瘤的患者年轻。静默性促肾上腺皮质激素腺瘤可分为两种亚型:1型(致密颗粒型)和2型(稀疏颗粒型)。1型静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤类似于以库欣氏病为表现的致密颗粒型促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，表现出较强的ACTH免疫反应活性。而2型静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，不太常见，类似罕见的嫌色性静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，ACTH免疫反应活性较弱。静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的特点是转录因子TPIT和低分子量细胞角蛋白呈阳性，以及典型的缺乏非肿瘤性促肾上腺皮质激素细胞的Crooke透明样变。治疗库欣病的目标是消除ACTH超量的来源，达到现生化皮质醇正常和长期缓解，逆转临床特点，减少长期并发症和死亡率，提高生活质量。手术切除确诊的垂体腺瘤仍是一线治疗，然而，据报道，微腺瘤缓解率为65-90%，大腺瘤缓解率低于65%。重复垂体手术、放疗和双侧肾上腺切除术已被用于辅助治疗持续性皮质醇增多症。以下情况应考虑药物治疗:(i)作为术后持续皮质醇增多症的辅助治疗；(ii)作为严重病例的术前治疗；(iii)治疗急性和危及生命的皮质增多症的并发症，如败血症、心脏衰竭、高血压失控、顽固性低钾血症、精神病和严重高血糖症；（iv）在等待放射治疗的充分治疗效果期间；(v)作为拒绝手术、有手术禁忌症或肿瘤处于不利位置的患者的一线治疗。药物治疗包括肾上腺类固醇生成抑制剂，如酮康唑，美替拉酮。在严重的情况下，依托咪酯可以挽救生命，而当双侧肾上腺切除术不能进行时，可以使用米托坦。多巴胺2型(D2)受体激动剂卡麦角林联合其他治疗已被使用。尽管糖尿病并发症很常见，由于促肾上腺皮质激素细胞表达生长抑素受体5型(SSTR5)，可以使用多配体生长抑素类似物帕瑞肽。糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮为随访提供了一个挑战，因为皮质醇水平不能用于监测治疗。CDK2/Cyclin E抑制剂R核抑制剂(R-roscovitine)和核受体配体维甲酸正在进行II期临床试验研究。促甲状腺激素细胞腺瘤产生促甲状腺激素的肿瘤很少见。在促甲状腺激素（TSH）水平未被抑制的情况下，甲状腺激素升高的患者往往会出现甲状腺功能亢进。这种生物化学模式也见于一些对甲状腺素治疗依从性较差的患者，或在胺碘酮（amiodarone ）等药物治疗中的患者，以及因甲状腺受体突变而对甲状腺激素产生耐药性的患者。从病人的全面的病史和仔细的生化评估是区分这些诊断的关键。测量血清糖蛋白激素α-亚基(α-GSU)（α-亚单位α-GSU ）/ TSH摩尔比率(TSH腺瘤中升高80%),基础水平的血清性激素结合球蛋白(SHBG)(TSH腺瘤中升高和有甲状腺激素抵抗时正常)和动态测试,如促甲状腺素释放激素(TRH)刺激测试。在一些TSH腺瘤病例中，由于多激素腺瘤，GH和泌乳素水平升高。TSH腺瘤可以是大腺瘤，通常具有侵袭性的特征，但微腺瘤现在越来越多地被诊断出来。TSH腺瘤由嫌色性细胞组成，TSHβ和α亚基免疫组织化学阳性，55%呈多激素(GH和/或泌乳素)表达。它们经常表现为基质纤维化。临床和生化上甲状腺机能正常的患者有静默的甲状腺激素细胞腺瘤(常为大腺瘤)，在TSH阳性病变中较为常见，占总病例数的三分之一以，在20%以上的肿瘤细胞中除了TSH阳性外，还表达Pit-1和GATA-2。欧洲甲状腺协会TSH腺瘤管理指南建议手术切除作为一线治疗，请参考这篇文章。长效生长抑素类似物的药物治疗几乎在所有病例中诱导TSH分泌减少，其中大多数病例恢复正常甲状腺机能状态。超过90%使用生长抑素类似物的患者循环中的甲状腺激素水平正常，约30%的患者使用生长抑素类似物治疗后甲状腺肿大也明显减少。在接受生长抑素类似物治疗的患者中，约40%的患者垂体肿瘤体积缩小，约70%的患者视力改善。多巴胺激动剂在治疗TSH腺瘤上的效果混杂，大多数病例中只有部分TSH受到抑制。促性腺激素细胞腺瘤在临床上“静默性”的垂体腺瘤中，80% - 90%是促性腺激素细胞腺瘤，但也有一小部分垂体腺瘤具有与临床相关的高激素分泌。分泌促性腺激素细胞腺瘤按频率递减的顺序包括:FSH, FSH-β,α亚基, LH, LH-β。虽然大多数患者的症状与肿瘤的“肿块效应”有关，但功能正常的促性腺激素细胞腺瘤患者的临床表现包括绝经前妇女和少女月经紊乱、超排卵和卵巢肿大，男性睾丸肿大、儿童同性性早熟等。生化上,绝经期前女性可以出现高雌激素血症(雌激素水平偶尔正常或波动),FSH正常或轻度升高,LH正常或抑制，正常或升高血清α-亚基和抑制素。男性中，血清FSH升高。血清LH和睾酮水平较参考范围可略低、正常或升高。血清α-亚基和抑制素水平可正常或升高。促性腺激素腺瘤经常表现出独特的形态，其特征是许多呈“假菊形团”排列的嫌色梭形细胞。肿瘤细胞免疫组织化学FSH-β和α亚基染色常呈阳性。LH-β染色很少阳性。如无功能性垂体腺瘤部分所述，治疗方案包括手术和必要时的放射治疗。目前，对于促性腺激素细胞腺瘤尚无有效的药物治疗。研究表明，奥曲肽和兰瑞肽对促性腺激素细胞腺瘤疗效甚微。垂体腺瘤的遗传异常虽然大多数垂体腺瘤是偶发的，但越来越多的家族性病例被发现。在散发性病例中，体细胞变化中也识别出GNAS和USP8基因，而PIK3A和复杂I型基因的数据有待证实。种系突变在观察到的垂体腺瘤中，种系突变约占5% - 7%。种系突变患者可分为多内分泌肿瘤病1 型(MEN1)、MEN4、Carney复合征、DICER1综合征、琥珀酸脱氢酶(SDH)基因相关综合征、神经纤维瘤病1型综合征等综合征组，或仅有垂体腺瘤:家族性孤立型垂体腺瘤(FIPA)。这一异质性群体包括芳基烃受体相互作用蛋白(AIP)基因突变的患者，由于GPR101基因复制而导致的X连锁肢端肥大症巨人症(XLAG)患者，以及有垂体腺瘤家族史但未发现遗传原因的患者。在某些病例中，由于外显率低(如AIP突变阳性单纯性病例)或由于新生突变(大多数病例为XLAG)而无已知的家族史。最近，在182名库欣病患者的队列中发现出4例促肾上腺皮质激素细胞腺瘤患者(2名年轻人和2名儿科患者)存在称为CABLES1基因的种系突变，尽管没有家族性病例被报道。CABLES1是细胞周期进程的负调节因子，在糖皮质激素的作用下，促肾上腺皮质激素细胞被激活。在大约一半的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤病例中，CABLES1蛋白表达缺失。需要进一步的研究来证实这些数据。表4总结了垂体腺瘤的种系突变及其临床特点。体细胞突变与恶性肿瘤相比，散发性垂体腺瘤的体细胞突变率一般较低，而且在与基因相关的其他器官的恶性肿瘤中很少显示突变，如RAS、TP53(肿瘤蛋白53；p53)、BRAF、CTNNB1 (连环蛋白Catenin Beta 1)、ATM以及其他等。这与它们典型的低增殖率和良性表型相一致。然而，在GNAS和USP8基因中发现了反复的体细胞突变。GNAS基因编码Gs蛋白的alpha亚基，其突变形式传统上称为gsp致癌基因。该基因的体细胞突变可在多达40%的生长激素细胞腺瘤中发现。Gs蛋白的alpha亚基的GTP酶(GTP-ase)活性被碱基对221或227的错义改变破坏，同时保持腺苷酸环化酶的活化功能，使其结构性性激活（constitutively activated ），导致cAMP的产生增加。这导致活化的蛋白激酶A水平升高，进而激活细胞核中的CREB（环磷腺苷效应元件结合蛋白）, CREB再激活促进GH合成和细胞增殖的Pit1 (垂体转录因子1，POU1F1)转录因子。在无功能性垂体腺瘤(约7%的患病率)(148)和至少一例促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中也发现了这种突变。促肾上腺皮质激素腺瘤中泛素特异性肽酶8 (USP8)常发生突变。在分泌ACTH的垂体腺瘤中这种突变的发生率约为62%。USP8蛋白从其他蛋白中去除泛素(“去泛素化”)，从而阻止其降解。该基因的“功能获得性 (Gain-of-function)”突变导致水解酶活性增加，从而导致去泛素化，尤其是上皮生长因子受体(EGFR)的去泛素化。后者导致EGFR信号转导和细胞生长增加(图2)。RAS蛋白是Raf/MEK/ERK通路的一个组成部分，众所周知，如果该通路被破坏，将导致无法控制的肿瘤生长。少数侵袭性泌乳素瘤垂体腺瘤涉及到H-RAS。在一些垂体癌中发现了TP53突变，通常是在放疗后发生。嵌合突变嵌合现象是指一个个体从一个受精卵（a single fertilised egg or zygote ）发育成具有不同基因型的两个或多个细胞群体的表现。伴有GNAS突变的体细胞嵌合体患者患有McCune-Albright综合征。这种综合症影响骨骼,皮肤和内分泌组织导致多发性骨纤维性发育不良（异常疤痕样骨纤维组织),骨骼畸形,牛奶咖啡斑(通常是身体的一侧),性早熟,甲状腺结节或增大,甲状腺机能亢进，皮质醇增多症和垂体增生或垂体肿瘤，导致GH和有时泌乳素水平的增加。分泌GH的肿瘤的发病年龄通常在20岁之前，但由于颅面纤维性发育不良类似肢端肥大症的特征，诊断可能会延迟。除了种系突变，在GPR101中也描述了嵌合现象。嵌合GPR101复制迄今仅在男性患者中被报道。嵌合表型的病例与种系突变病例没有区别，但对种系DNA的检测并不能揭示诊断结果，需要对其他组织来源(理想情况下是垂体组织)进行检测，这对诊断提出了挑战。临床上的遗传筛查大多数垂体腺瘤患者是散发性的，虽然有一些遗传因素会增加发展为垂体腺瘤的风险，但需要仔细选择患者，以减少焦虑、压力和费用成本。应从所有垂体腺瘤患者中获得详细的病史和家族史，重点是确定发病年龄和识别任何综合征情况的特征性提示。然而，由于低外显率和新生突变，家族史阴性并不能排除潜在种系基因突变的可能性。在家族性垂体腺瘤的综合征形式中，垂体疾病的外显率与其他一些表现的外显率有显著差异。例如，在多内分泌腺瘤病1型(MEN1)中，甲状旁腺功能亢进症的终生外显率超过95%，而约40%的基因携带者发生垂体腺瘤。全面的体格检查会有助于鉴别诊断，识别综合征情况，和指导基因测试。可以向(发病年龄≤30岁)年轻的(存在大腺瘤的）垂体腺瘤患者,尤其是生长激素细胞腺瘤的患者，提供AIP(芳烃受体影响蛋白)突变的基因检测。突变筛选应包括Sanger测序和大缺失的分析，如多重连接探针扩增技术(MLPA)分析。年轻发病的(<5岁)垂体巨人症患者应筛查种系和嵌合的GPR101突变。如果这些是阴性的，就可以开始检测AIP突变。垂体腺瘤中MEN1突变的基因检测应遵循当前的指南。筛查与垂体腺瘤相关的其他综合征，如MEN4、Carney复合征、DICER1综合征、琥珀酸脱氢酶(SDH)基因相关综合征和神经纤维瘤病1型综合征，可根据患者个体特点进行。阳性检测将使治疗和随访计划更有针对性。处于风险中的亲属的级联筛查可以识别携带者，即使在明显无症状的被检查者中，临床评估也可能导致早期干预，这是筛查的一个重要目的。应让家庭成员充分了解阳性结果的影响，包括在其国家的症状前检测的保险政策的影响。应该考虑筛查的好处和对不利影响的担忧焦虑以及成本费用之间的平衡。经过适当遗传教育和咨询的查明的携带者可以对生育选择和计划生育作出决定。
|
