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1、流行病学 垂体腺瘤占原发颅内肿瘤的15%，占颅内良性肿瘤的25%。每年10万人中有3至94个人发病。20%-25%的正常人群中存在垂体微腺瘤。大部分患者在30至80岁之间发病。女性发病率比男性高，而有一种解释是因为垂体瘤导致月经紊乱引起女性注意而更易诊断。 2、正常垂体腺的组织、形态和解剖特点 垂体腺分为前叶后叶和中间叶。80%的人群蝶窦是完全气化的，没有气化的蝶窦出现在儿童时期，还有3%的成人也出现不气化的甲介型。扁平鞍底比弧形凹陷的鞍底在术中更难暴露。 上图为不同类型激素分泌细胞在垂体腺中空间分布。 Hardy（1973）根据术中观察发现各种内分泌功能不同的腺瘤好发于垂体的不同部位，如催乳素细胞腺瘤多发于垂体侧翼的后部，生长激素细胞腺瘤多发于侧翼前部，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤多发于垂体中间叶深部，促甲状腺激素细胞腺瘤多发于中间叶的表面（上图所示）。这种情况似与垂体内各种不同细胞的分布情况密切相关。由于正常垂体前叶可分为两个侧叶与1个中间叶，其中侧翼多嗜酸性细胞，分泌催乳素或生长激素；而中间叶多嗜碱性细胞，分泌促肾上腺皮质激素或甲状腺刺激素等。与该激素分泌亢进性腺瘤的分布情况基本相同。了解上述微腺瘤位置分布的特点，对手术探查确定肿瘤部位非常重要。因此，在垂体微腺瘤手术时，切开硬膜后如有局部垂体变软或外突等改变，则可于该处直接探查。如垂体表面无改变，则可在垂体表面先做一横行“十”形或“＋＋”形切口，然后按上述原则在预定的肿瘤发生部位分开垂体组织，寻找肿瘤。有时还可在垂体表面略施压迫以将瘤体挤出。如能看清肿瘤组织，则可将切口扩大，用活检钳或吸引器切除肿瘤。由于肿瘤与正常垂体组织无明显分界，为了防止肿瘤复发，最好在手术中切取周围组织进行冷冻切片检查，直至达到正常垂体组织时为止。近来许多作者主张除肿瘤本身外，还需将周围垂体组织做一薄层切除，方可防止日后肿瘤复发。
垂体上动脉及其分支、前乳头体动脉、后交通动脉及其分支形成血管丛供应腺垂体和漏斗；来源于脑膜垂体干的垂体下动脉供应神经垂体；垂体的包膜则由颈内动脉虹吸段分支——McConnell垂体被膜动脉供应。 3、临床和内分泌分类 根据分泌活性分为功能性和非功能性。功能性垂体瘤分泌PRL, GH, ACTH, TSH, or FSH/LH，这些激素的分泌产生了不同的临床表型，依次分别是闭经溢乳型、肢端肥大或巨人症型、库欣病或纳尔逊氏综合征；非功能腺瘤包括零细胞腺瘤、大嗜酸粒细胞瘤、以及其它不同类型的静息的腺瘤。并不是所有的激素标志物免疫染色阳性的肿瘤都有血清学表现及临床表现，特别是促性腺激素分泌腺瘤和多种激素腺瘤，相反而言，无功能腺瘤也会出现高泌素血症，无功能性腺瘤压迫垂体柄抑制了下丘脑多巴胺的分泌导致垂体泌乳素分泌增加（垂体柄效应）。 4、垂体瘤的病理分型 有些亚型中有较高的复发率，它包括：稀疏颗粒型生长激素腺瘤、催乳生长素细胞腺瘤、嗜酸性干细胞腺瘤和一些静息性腺瘤特别是静息性的分泌ACTH的肿瘤。 根据组织特点、激素和超微结构来判断垂体瘤的良恶性及预后是不行的。这与胶质瘤的情况完全不同。但是，我们依旧可以将垂体瘤分为典型腺瘤、非典型腺瘤和垂体癌。非典型腺瘤有以下特点——非典型结构、升高的有丝分裂指数、多形性Ki67指数高于3%以及广泛的p53核染色。垂体癌的特点则是出现转移灶和脑脊液的扩散。 除了垂体瘤，鞍区的肿瘤还包括颅咽管瘤、垂体细胞瘤、神经节细胞瘤、脑膜瘤、间质肿瘤和转移瘤。垂体细胞瘤包括颗粒细胞瘤（来源于漏斗和神经垂体的特殊胶质垂体细胞）和梭形嗜酸粒细胞瘤（来源于腺垂体的支持滤泡星型细胞）。常常转移至鞍区的肿瘤包括生殖细胞瘤、乳腺癌、肺癌和胃肠道肿瘤。转移瘤通常位于垂体后叶，可能因为其血供较为丰富。 鞍区的占位还包括拉克氏囊肿、蛛网膜囊肿、表皮样囊肿、血管性病灶、垂体炎、肉芽肿等。 常见的鞍区占位性病变见上图 4、垂体瘤的影像 1.封闭型 肿瘤未破坏蝶鞍骨质，鞍底完整，肿瘤限于骨及硬脑膜的范围之内，依其大小分为：①Ⅰ级：蝶鞍大小正常，肿瘤直径＜10mm，为微腺瘤。如瘤体偏向一侧，则该侧鞍底可凹陷较深。②Ⅱ级：蝶鞍扩大，但鞍底骨质无破坏。 2.侵袭型 肿瘤破坏鞍底向蝶窦内突出。①Ⅲ级：蝶窦稍增大，鞍底骨质有局限性破坏。②Ⅳ级：蝶鞍骨质广泛破坏消失，肿瘤充满整个蝶窦。③Ⅴ级：肿瘤在鞍区可为上述任何一型，但合并脑脊液或血行转移。 根据肿瘤向鞍隔上方扩展的情况可分为：①0级：肿瘤仅在鞍隔下生长，无鞍隔上扩展。②A级：肿瘤侵及鞍上池，但未达第三脑室底。③B级：第三脑室底部被肿瘤推移，CT及MRI影像检查可见三脑室底充盈缺损。④C级：第三脑室底明显受压变形，可达室间孔。⑤D级：肿瘤由硬膜内侵至颅前窝（D1）、颅中窝（D2）或颅后窝（D3）。⑥E级：肿瘤侵蚀海绵窦。 5、临床表现 主要表现是三个临床症状中的一个或多个：垂体功能亢进、垂体功能不足、与肿瘤占位相关的临床表现。 垂体功能亢进 高泌乳素血症导致生殖期女性闭经或月经紊乱，导致男性性欲减退、阳痿以及不育，30--80%的高泌乳素血症患者出现泌乳症。GH过多会导致巨人症（GH增多出现在骨骺闭合之前）或肢端肥大症（更常见，青春期以后GH增多引起）。ACTH依赖的皮质醇增多症是由库欣病引起相应的症状则为库欣综合征。分泌TSH的仅占垂体瘤的不到1%，TSH分泌过多会导致继发性甲亢。 垂体功能不足 肿瘤压迫导致垂体功能不足，最易受影响的是性腺细胞，此后促甲状腺细胞、促生长激素细胞，最终促肾上腺皮质细胞相继受累。垂体后叶很少受累出现糖尿病性尿崩症。 与肿瘤占位相关的临床表现 头痛是最常见的早期症状，主要因为肿瘤生长对鞍膈的牵拉所致，鞍膈由三叉神经第一支支配。是否头痛及头痛程度与肿瘤大小无关。双眼颞侧偏盲与肿瘤压迫视路相关，颞侧上象限通常最先受累，其次是颞侧下象限。肿瘤向上生长影响下丘脑时导致一系列的自主神经功能紊乱，如睡眠、易激惹、饮食、行为、情感方面的障碍。下丘脑中部受累是可能损害下丘脑促垂体区神经核团，影响下丘脑促垂体激素的释放，出现下丘脑水平导致的垂体功能低下。垂体瘤侵犯第三脑室如果阻塞室间孔则引起梗阻性脑积水。 与占位效应相关的症状是高泌乳素血症（<150ng/mL），肿瘤压迫垂体柄抑制了下丘脑多巴胺的分泌导致垂体泌乳素分泌增加（下丘脑释放多巴胺通过垂体门脉系统到达垂体前叶抑制垂体分泌），这称为垂体柄效应。因此，只有当泌乳素超过200ng/mL才能考虑为泌乳素分泌肿瘤。 6、垂体卒中（Pituitary Apoplexy） 存在垂体病灶的患者经常由于病灶内的出血出现突然头痛和视力受损。1898年Bailey首先描述这一现象，之后Broughanm及其同事将其命名为pituitary apoplexy（垂体卒中）。垂体卒中经典的定义为垂体病灶内的出血，因此更准确的说法应该是垂体肿瘤卒中（pituitary tumor apoplexy）。 临床症状包括：头痛、恶心、视敏度下降、视野缺损，眼肌麻痹、精神状态异常。临床上0.6% 到9%的垂体肿瘤患者出现垂体卒中，而影像学上有10-22%的垂体腺瘤患者出现垂体出血的表现。目前对于哪种类型的垂体肿瘤易发生卒中尚无定论。 垂体瘤卒中性出血可能的机制包括：肿瘤快速生长导致的缺血性坏死、内部血管的异常、垂体上动脉在鞍隔上的压迫。与垂体卒中弱相关的潜在诱发因素包括：溴隐亭的治疗、抗凝药物的使用、糖尿病酮症酸中毒、脑外伤、雌激素治疗和垂体放疗。而多数病例并无以上诱发因素。 垂体瘤卒中时首先是肿瘤和周围腺体的梗死，紧接着出现出血和水肿导致对视路和海绵窦的压迫。可能出现的梗阻性脑积水使卒中的情况更为复杂。腺垂体不同程度的破坏会导致部分或完全、短暂或永久性的垂体功能低下。而垂体后叶一般很少受累，垂体卒中出现尿崩症的情况少见。 治疗包括手术减压及糖皮质激素替代疗法。 7、垂体瘤的诊断 7.1影像学评估 目前，MR检查是筛选怀疑垂体腺瘤的首选影像学检查方法。MR在显示垂体内病变轮廓和确定肿瘤与鞍旁软组织结构的关系方面优于CT，对海绵窦、大血管、视神经、视交叉、脑实质、鞍上池及脑脊液等组织结构清晰可见。MR还具有多轴位成像能力，可以不改变患者位置而获得矢状、冠状和轴位的图片。同时提供多种扫描技术的选择，如常规的自旋回波序列（SE）、梯度回波序列（GRE、FFE等）、快速自旋回波序列（FSE、TSE等）、三维的梯度回波序列等。 怀疑垂体微腺瘤的一些局部征象包括：垂体柄移位、腺体偏向一侧以及腺体凸向鞍隔。这些特征也出现在女性青春期、妊娠以及甲状腺功能低下继发垂体增生的情况下。 MRI 常规增强扫描时, 由于扫描速度较慢, 通常微腺瘤与正常垂体强化近一致。而动态增强扫描由于其快速扫描能力, 能较好反映垂体血供变化情况, 可更好地区分肿瘤与正常垂体, 提高微腺瘤的检出率。在动态增强扫描中,增强早期(30～120 s)肿瘤信号低于正常垂体（正常垂体组织总是迅速强化）; 中期(3～5 min)肿瘤亦增强, 与正常垂体不能分辨, 延迟扫描(30 min), 正常垂体信号逐渐减低, 肿瘤则保持相对高信号。因此动态增强薄层扫描早期即获得最有价值的图像, 同时也采集了增强中期(3～5 min)及后期(5 min)的图像, 能较全面了解垂体瘤强化的过程, 从而提高病灶检出率, 是采用MRI 检查垂体微腺瘤的最好方法。 7.2激素评估 图为垂体瘤检查表格
大于200ng/ml具有诊断意义。
生长激素的的内分泌学诊断标准包括：基础生长激素水平>5ng/ml（空腹），口服葡萄糖耐量试验（OGTT）（口服75克或100克葡萄糖，在摄取葡萄糖前以及开始后的120分钟内每30分钟测一次血GH水平，一共五份血样）生长激素不被抑制>1ng/ml，血清IGF-1水平升高。 图为正常IGF-1水平
分三个步骤进行：确定高皮质醇激素状态；区分高皮质激素血症是ACTH依赖性还是非ACTH依赖性；鉴别库欣病和其它导致ACTH分泌过多的病因。 步骤一：24小时尿皮质醇的检查，>100微克有诊断意义； 步骤二：确立高皮质激素状态后，检测ACTH来区分高皮质醇血症是ACTH依赖性还是非ACTH依赖性。ACTH在促肾上腺皮质激素腺瘤，异位ACTH综合征，和某些CRH 分泌性肿瘤的患者中升高。通常，肾上腺腺瘤时ACTH正常，促肾上腺皮质激素腺瘤只造成中度的ACTH 升高(80-200pg/ml),但在异位ACTH综合征时升高明显(>200pg/ml)。在促肾上腺皮质激素腺瘤和异位ACTH综合征之间有相当的重叠，这两者很少能够单凭基础ACTH水平鉴别开来。 步骤三:鉴别库欣病和其他ACTH过多的疾病 小剂量地塞米松试验不被抑制，大剂量地塞米松试验被抑制（皮质醇降低50%以上）符合库欣病；血浆ACTH中度升高（80-200pg/ml），而皮质醇明显增高，节律消失，大小地塞米松试验均不能抑制，符合异源性（肾上腺源性）；血浆ACTH增高（>200pg/ml），皮质醇增高，节律消失，大小地塞米松试验均不能抑制，多符合异源性库欣综合征； 促肾上腺皮质激素腺瘤的分泌活性与异位ACTH综合征不同，不是自主性的。在多数情况下，垂体促肾上腺皮质激素腺瘤对糖皮质激素的负反馈效应有保留的反应，尽管它们的敏感性与正常相比阈值更高。如果期皮质激素的剂量足够大，促肾上腺皮质激素腺瘤的分泌话性可被抑制，这构成了大剂量地寒米松抑制试验的基础。经典的标准大剂量地塞米松抑制试验包括48 小时内给予地塞米松(每6小时2mg)，和测定尿游离皮质醇或17羟类固醇的浓度。尿类固醇排出减少50%以主被认为是抑制反应，异位ACTH 分泌性肿瘤不被抑制，在时间上更有效的改良试验是在夜间进行，晚上11点给予单次地塞米松8mg,早上测定血浆皮质醇水平血浆可的松减少50%以上被看作是抑制反应。 尽管大多数促肾上腺皮质激系腺瘤在8mg剂量时可以被抑制，但有些患者需要剂量增至32mg才出现抑制，诊断上是否出现抑制比剂量更为重要。有人认为对库欣病夜间试验的敏感性，特异性和诊断准确率分别为89%100%和91%。 尽管大剂量地塞米松抑制试验对于诊断垂体促肾上腺皮质激素腺瘤有很大帮助，但这一试验并不是绝对正确的。有时垂体ACTH腺瘤也可能不被抑制;有时异位ACTH 分泌性病变表现出相似的抑制反应。所以要根据各方面检查结果综合考虑。 CRH刺激试验是鉴别垂体促肾上腺皮质激素腺瘤和异位ACTH分泌性病变的另一种方法。这一试验的理论前提是垂体促肾上腺激素腺瘤表达CRH受体，它们对静脉应用的CRH有反应。阳性反应的标准包括血浆ACTH水平增加50%或血浆皮质醇增加20%以上。通常异位ACTH分泌性病变中不会出现这种反应，这是因为后者的高皮质醇分泌状态使正常垂体促皮质醇激素细胞发生了慢性的功能抑制，不能再对CRH产生反应。 通常情况下以上内分泌学方法已经足够了，但对于小部分结果不典型的患者，岩下窦静脉采血（inferior petrosal sinus sampling,IPS）对于明确诊断很有帮助。通过比较岩下窦与外周静脉的ACTH来鉴别库欣病和异位ACTH综合征。这一操作的机理是垂体促肾上腺皮质激素腺瘤的静脉回流入同侧的IPS。如果垂体腺瘤是ACTH过多的来源，那么岩下窦中的ACTH浓度应该高于外周静脉血。操作步骤包括经两侧股静脉逆行将导管分别置入两侧IPS。 在患有垂体促肾上腺皮质激素腺瘤的患者中，中心和外周血的ACTH浓度梯度差大于2。在异位ACTH 分泌性病变患者中，这梯度差小于1.7。这一检查的诊断准确率可以在行CRH 刺激试验中得到进一步增加,中心和外周的ACTH浓度梯度差大于3 对库欣病有诊断意义。除了确定ACTH 的来源,IPS还可以确定腺瘤位于垂体的那一侧。当一侧IPS 的ACTH 浓度比另侧大1.5 倍时，腺瘤可能存在于ACTH 浓度较高的一侧。这一信息有助于术中定位那些太小而在影像学上无法发现的腺瘤。IPS这一检查有助于诊断和定位但并不是绝对的，Newell-price 及其同事报道,对库欣病而言IPS的敏感性和特异性分别是96%和100%，而关于肿瘤位置的诊斯准确率为78%。 |
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