库欣综合征诊疗常规

库欣综合征诊疗常规

 

 

定义：

库欣综合征（Cushing syndrome）又称皮质醇增多症，是一组因下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴调控失常，肾上腺皮质分泌过多糖皮质激素而导致的以向心性肥胖、满月脸、多血质外貌、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等症状为表现的临床综合征，包括垂体或者垂体外分泌ACTH的肿瘤，肾上腺皮质肿瘤或者结节以及外源性糖皮质激素过多。

 

病因：

    按其病因可分为促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性和非依赖性两大类。临床上以垂体ACTH瘤致库欣综合征常见。ACTH依赖性库欣综合征指下丘脑-垂体或垂体以外的某些肿瘤组织分泌过量ACTH和（或）促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），引起双侧肾上腺皮质增生并分泌过量的皮质醇。包括垂体性库欣综合征即库欣病、异位ACTH综合征和异位CRH综合征。ACTH非依赖性库欣综合征指肾上腺皮质肿瘤或增生导致自主分泌过量皮质醇，包括肾上腺皮质腺瘤、腺癌、原发性色素沉着结节性肾上腺皮质病（PPNAD）、促肾上腺皮质激素非依赖性大结节样肾上腺增生（AIMAH）。

 

诊断思路：

对于出现与年龄不相符的症状（如高血压、骨质疏松）的患者，出现多种和进行性发展症状提示库欣综合征可能的患者，身高百分位数减低而体重增加的儿童，合并肾上腺意外瘤的患者应筛查是否存在库欣综合征。

库欣综合征诊断包括两个步骤。第一步骤明确患者是否存在库欣综合征，依赖于皮质醇的过度分泌及不被地塞米松试验所正常抑制；第二步明确库欣综合征的病因，即明确是ACTH依赖性还是ACTH非依赖性库欣综合征，病变部位是在垂体、垂体以外其他组织起源肿瘤，还是肾上腺本身。

在评估前首先应询问详细的病史和进行全身体检，了解有无酒精和外源性糖皮质激素药物应用史（口服、肠外、吸入或表面）。引起皮质激素结合球蛋白（CBG）升高药物、合成糖皮质类固醇、ACTH类似物、甘草甜素等可引起高皮质醇血症。抑郁、神经性厌食、酗酒、应激、妊娠也可引起皮质醇升高，需与库欣综合征鉴别。80 %严重抑郁症患者和慢性酗酒可引起假性库欣综合征，应作鉴别。

特殊人群库欣综合征的筛查：

1．妊娠时地塞米松对血清和尿皮质醇抑制作用减弱，早期尿皮质醇排泄可正常，至足月可升高达3倍。推荐怀孕妇女进行24小时尿游离皮质醇，妊娠中晚期24小时尿游离皮质醇高于正常上限3倍提示库欣综合征；

2．抗癫痫药物如苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平能通过CYP3A4诱导肝酶对地塞米松的清除率增加，对癫痫患者宜进行血、唾液或尿皮质醇测定，不推荐进行地塞米松抑制试验；

3．肾功能衰竭患者当肌酐清除率低于60ml/min时尿皮质醇排泄减少，低于20ml/min时更低，推荐进行1mg过夜地塞米松抑制试验。

4．怀疑周期性库欣综合征的患者建议行24小时尿游离皮质醇或午夜唾液皮质醇检测而不采用地塞米松抑制试验，如有可能最好在出现临床症状时进行；

5．肾上腺意外瘤患者如怀疑轻度库欣综合征建议行1mg过夜DST或午夜皮质醇而不用24小时尿游离皮质醇（UFC）。

 

实验室检查：

指标	注释和说明
血常规	白细胞总数及中性粒细胞增多 刺激骨髓造血，可有红细胞和血红蛋白升高
肝功能	有无低蛋白血症，肝功能异常
肾功能	长期高血压可导致肾动脉硬化引起肾功能不全
血脂	了解是否存在血脂代谢紊乱
血电解质	可伴低血钾
24h尿电解质	血钾降低时，尿钾排除增多
糖耐量+胰岛素释放试验，糖化血红蛋白	皮质醇过度分泌可致糖调节受损
皮质醇昼夜节律	正常人血皮质醇晨8:00最高，午夜24:00最低。库欣综合征皮质醇昼夜节律消失，午夜皮质醇低谷消失 结果判定：睡眠状态下午夜血清皮质醇>1.8μg/dl诊断敏感性100%，特异性20.2%
24小时尿游离皮质醇	反映24小时内皮质醇的整体分泌水平，不受影响CBG波动状态或药物（口服雌激素）影响
	结果判定：高于正常上限作为阳性标准 注意事项：避免过量液体摄入（≥5 L/d）；中、重度肾功能不全患者肌酐清除率低于60 ml/min时，结果可呈假阴性
1mg地塞米松抑制试验	用于定性诊断，门诊效筛查试验 方法：午夜给予1mg地塞米松，正常反应是次日晨8:00~9:00血浆皮质醇水平小于5μg/dl 结果判定：切点为5μg/dl时试验的特异性95%，切点1.8μg/dl时诊断敏感性提高到95%以上，特异性80%
低剂量地塞米松抑制试验（LDDST，2mg/d，48小时）	用于定性诊断 方法：地塞米松0.5mg q6h po×2天，服用地塞米松第2天测8am血皮质醇、留24小时尿皮质醇；第3天8am测8am血皮质醇、留24小时尿皮质醇 影响因素：多种药物都能影响地塞米松的吸收和代谢率，如苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、立福平和乙醇通过CYP3A4诱导肝酶清除地塞米松，降低其血浓度。肝肾功能衰竭时，地塞米松清除率降低 结果判定：同1mg地塞米松抑制试验
血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）	用于定位诊断，区分ACTH依赖和非ACTH依赖性
大剂量地塞米松抑制试验（HDDST，2mg/d，48小时）	用于定位诊断，判定是否为ACTH依赖性 方法：地塞米松2mg q6h po×2天，服用地塞米松第2天测8am血皮质醇、留24小时尿皮质醇；第3天8am测8am血皮质醇、留24小时尿皮质醇 结果判定：与基础皮质醇比较，服用地塞米松后48小时的血、尿皮质醇抑制率大于50%为阳性反应，考虑库欣病。肾上腺肿瘤、皮质癌或异位ACTH综合征多不能被抑制
随机醛固酮肾素比值（ARR）	ARR<300排除原发性醛固酮增多症
间羟肾上腺素（MN）、去甲间羟肾上腺素（NMN）	排除嗜铬细胞瘤
甲状腺功能	排除垂体肿瘤压迫引起甲状腺机能减退
性激素全套+17OHP	排除先天性肾上腺皮质增生
GH，IGF-1，IGF-BP3	排除肢端肥大症
24小时尿五联蛋白及尿蛋白定量	长期高血压可致肾动脉硬化，引起蛋白尿
LDH，血尿β2微球蛋白，ESR	排除肾上腺淋巴瘤
PPD试验	排除肾上腺结核
DIC	有无凝血功能障碍
血气分析+尿可滴定酸	血尿PH呈碱性，与肾小管酸中毒鉴别
肿瘤指标	脱氢表雄酮（DHEA-S），鉴别良恶性肾上腺肿瘤
垂体磁MRI动态增强	有无垂体肿瘤
肾上腺CT平扫+增强	有无肾上腺肿瘤或增生
其他部位CT或MRI检查	必要时胸部、腹部CT，寻找异位病灶
甲状腺超声	排除甲状腺癌
乳腺（或睾丸）超声	排除乳房粘液瘤和乳房导管腺瘤（或大细胞钙化性Sertoli细胞肿瘤）
双侧颈动脉、下肢血管超声	过量皮质醇对血管内皮长期损害，动脉硬化
肾动脉血管超声	排除肾血管性高血压
肾上腺B超	能检出直径>1.0cm肿瘤，
视野检查	有无肿瘤压迫引起的视野缺损
心电图	低钾可引起程度不一的心律失常，以早搏多见，心电图可呈现典型低钾图形，Q-T延长，u波明显
胸片	长期高血压可至左心室肥厚，心脏增大；排除肺部感染
眼底检查	长期高血压可至视网膜病变
双能X线骨密度（DXA）	可继发骨质疏松
心超	评估心功能；怀疑Carney综合征需排除心脏粘液瘤
PET-CT	排除恶性转移
岩下静脉窦采血（IPSS）	鉴别ACTH依赖性库欣综合征血ACTH来源，需停用地塞米松至少3天 采血部位：左岩下窦*2次、右岩下窦*2次、外周*2次；怀疑异位ACTH综合征时行分段采血加做颈内左、颈内右、上腔v、肾上腺上v、肾上腺下v 结果判定：岩下窦与外周血ACTH比值≥2或CRH兴奋后比值≥3诊断为库欣病

 

 

库欣综合征的治疗：

合理治疗取决于其病因。ACTH依赖性库欣综合征的治疗目标包括以下几方面：临床症状的改善，生化指标恢复或接近正常，长期控制无复发。

1、ACTH依赖性库欣综合征的治疗

库欣病：目的是切除或毁坏垂体的基本病变，纠正肾上腺皮质的高分泌状态而不引起垂体或肾上腺的损害。针对垂体分泌过多的ACTH，目前有手术、放疗和药物三种方法。首选经蝶行微腺瘤摘除术，不能手术或手术失败可行垂体放疗、双侧肾上腺切除术或药物治疗。

1）手术治疗：首选经蝶窦行显微外科摘除垂体肿瘤，术中及术后为预防出现肾上腺皮质功能减退，须补充适量皮质激素。双侧肾上腺切除术不失为迅速控制高皮质醇血症的有效方法，术后因永久性肾上腺皮质功能减退需终身进行糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗。由于术后存在发生Nelson综合征的危险，仅推荐垂体手术失败或垂体手术复发的库欣病患者才考虑行双侧肾上腺切除术。

2）放射治疗：包括分次外照射治疗或立体定向放疗。两种放疗出现垂体功能不全的几率相似，都有可能在短期控制后复发，因此需要长期随访观察。

3）药物治疗：包括神经调节剂（赛庚定，溴隐亭）和皮质醇合成抑制剂（酮康唑、米托坦、美替拉酮和氨鲁米特）

异位ACTH综合征：首选切除引起ACTH高分泌的肿瘤，对于隐匿性异位ACTH综合征可行药物治疗或肾上腺切除改善高皮质醇血症和缓解症状，为明确定位争取时机。

2、ACTH非依赖性库欣综合征的治疗

1）肾上腺腺瘤：需行患侧腺瘤手术摘除，术中及术后需补充适量糖皮质激素。

2）肾上腺腺癌：发展迅速，转移较早，应尽早切除原发肿瘤。如已有局部转移，应尽可能切除原发病灶和转移灶，术后加用米托坦治疗。

 

ACTH依赖性库欣综合征的药物治疗

药物	机制	初始剂量	最大剂量	注意事项
酮康唑	咪唑类衍生物，通过抑制11-β羟化酶和17-羟化酶/C17-20裂合酶活性来抑制皮质醇合成	200mg bid	400mg tid	不推荐妊娠期间服用。酮康唑会引起肝酶轻度短暂升高、男性性功能减退、恶心、腹泻、瘙痒、头痛等
甲吡酮	主要阻滞11-β羟化酶	250mg qid	1500mg qid	肠胃不适、头痛、眩晕、皮疹、高血压、低钾血症，在女性会引起多毛
米托坦	选择性作用于肾上腺皮质网状带和束状带，抑制11-β羟化酶和胆固醇侧链断裂酶，直接破坏肾上腺皮质组织使之出血坏死，抑制类固醇激素的合成	500mg tid	3000mg tid	起效慢，作用持久，消化和神经系统的副作用，易发生肾上腺功能不全

主要参考文献:

J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008; 93: 1526–1540.

J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008 93 2454–2462.

Eur. J. Endocrinol., July 1, 2010; 163(1): 9 - 13.