库欣综合征

来源：医学百科

皮质醇增多症,皮质醇增多综合征,肾上腺皮质功能亢进症,柯兴综合征,柯兴氏综合征,库兴综合征,库兴氏综合征,hypercortisolism,adrenocorticalhyperfunction

[返回]4 疾病代码

ICD:E24.9

[返回]5 疾病分类

心血管内科

[返回]6 疾病概述

库欣综合征(Cushing@@@@s syndrome)又称皮质醇增多症(hvpercortisolism)或柯兴综合征。1912 年，由Harvey Cushing 首先报道。本征是由多种病因引起的以高皮质醇血症为特征的临床综合征，主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。本征可发生于任何年龄，成人多于儿童，女性多于男性，多发于20～45 岁，男女比例约为1∶3～1∶8。成年男性肾上腺病变多为增生，腺瘤较少见；成年女性肾上腺病变可为增生或腺瘤，以女性男性化为突出表现者多见于肾上腺皮质癌。儿童(婴幼儿)以肾上腺癌较多见，较大年龄患儿则以增生为主。

[返回]7 疾病描述

库欣综合征(Cushing@@@@s syndrome)又称皮质醇增多症(hvpercortisolism)或柯兴综合征。1912 年，由Harvey Cushing 首先报道。本征是由多种病因引起的以高皮质醇血症为特征的临床综合征，主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。

[返回]8 症状体征

主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。

[返回]9 疾病病因

临床上以下丘脑-垂体病变致Cushing 综合征常见,一般按病因分类(表1)。

[返回]10 病理生理

1.原发性肾上腺皮质病变 原发于肾上腺本身的肿瘤，其中皮质腺瘤约占成人库欣综合征的20%。皮质腺癌约占5%；而在儿童，50%以上的腺瘤是恶性的。肾上腺肿瘤的生长与分泌功能有自主性，不受垂体分泌的ACTH 的控制，故称非ACTH 依赖型。由于肿瘤分泌过多的皮质醇，反馈抑制了垂体ACTH 的释放，病人血中的ACTH 很低，以致对侧与同侧瘤外的肾上腺皮质萎缩。腺癌一般较大，生长迅速，除分泌过多的皮质醇外，还分泌其他皮质激素(醛固酮)及肾上腺雄激素；腺癌患者可有11β-羟化酶受累，病人尿中的17-酮类固醇(17-ks)显着增高。肾上腺腺癌的患者都有17 号染色体长臂上的p53 基因的突变。p53 基因是一肿瘤抑制基因，它能起免疫监视作用，使机体及时清除突变的细胞株。而当p53 基因突变或缺失，则免疫监视作用就丧失，突变的细胞株就能无限繁殖，产生肾上腺皮质的恶性肿瘤。而在肾上腺良性肿瘤中，未发现p53 基因的问题。故良性肿瘤的机制还未明确。还有专家认为，肿瘤的性质与11 号染色体短臂的缺损有关；大多数恶性肿瘤有11 号染色体短臂缺损，可导致。IGFⅡ的过度表达，使异型细胞过度生长。

2.垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱 继发于垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱的双侧肾上腺皮质增生，称库欣病，约占成人库欣综合征的70%。由于垂体瘤或下丘脑-垂体的功能紊乱，分泌ACTH 过多，刺激双侧肾上腺皮质增生，可引起皮质醇过多分泌，故属ACTH 依赖型。不论垂体有无肿瘤，ACTH 细胞分泌ACTH 均受下丘脑中ACTH 释放激素(CRH)的调节；CRH 能促进ACTH 的合成与释放，而神经递质对ACIH 的分泌也有影响，血清素(5-羟色胺)及乙酰胆碱(Ach)可对ACTH 的分泌起兴奋作用，而多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NA)则起抑制作用。这些神经递质可能通过兴奋或抑制CRH 的分泌来起作用。中枢神经递质的紊乱会导致ACTH 分泌过多，从而引起肾上腺皮质增生。下丘脑-垂体的功能紊乱，有时也会累及腺垂体其他激素，如泌乳素(PRL)与生长激素(GH)等。除了下丘脑-垂体功能紊乱引起的库欣病外，更多的是由于垂体腺瘤，占库欣病患者的80%～96%。此组患者中有腺垂体大腺瘤(直径＞10mm)伴蝶鞍扩大者约占10%，近来开展经蝶窦垂体显微手术的越来越多，已证实蝶鞍不扩大者80%以上有垂体微腺瘤(直径＜10mm)的存在。这些产生ACIH 的腺瘤细胞大多为嗜碱性或嫌色性的，实际上，这些嫌色性细胞具有旺盛的分泌功能，可能是由于分泌颗粒在形成后迅速释放，故表现有嫌色性。最近的资料显示，大多数垂体微腺瘤是单克隆的，可自主地分泌ACTH，并促进双侧肾上腺增生使血皮质醇增多，而增多的皮质醇又能长时间抑制CRH 的释放，使垂体微腺瘤旁正常的ACTH 细胞萎缩。库欣病患者于垂体瘤摘除后，可出现暂时性肾上腺皮质功能低下，而且病理上可发现ACTH 瘤周围的正常垂体组织仍处于静止状态，这一点与肾上腺腺瘤相似。以后库欣病的症状与生化指标会明显好转，ACTH 及皮质醇的昼夜节律能逐渐恢复，并无永久性的下丘脑功能紊乱。也有人认为：增生型皮质醇增多症中，垂体分泌过多的ACTH 并非完全是自主性的(即使有明显垂体肿瘤者也如此)，而是受到下丘脑及其他中枢的影响。大剂量(8mg)的地塞米松能抑制ACTH 的释放。美替拉酮(肾上腺皮质11-羟化酶阻滞物)可通过减少皮质醇的合成而促进ACTH 大量释放，神经垂体的加压素(包括精氨酸加压素与赖氨酸加压素)也具有类似CRH 的作用，可促使ACTH 释放。神经垂体(神经垂体)素与CRH 有协同作用，联合运用能促进ACTH 的大量释放。库欣病患者的双侧肾上腺都是弥漫性增生，病根在垂体或下丘脑。如果对这类患者仅针对肾上腺作双侧肾上腺切除，则原来的垂体微腺瘤缺乏血中皮质醇的负反馈抑制，会逐渐增生，甚至破坏蝶鞍，过度分泌ACTH，血浆中ACTH 的水平将会极度增高，造成皮肤色素沉着，称Nelson 综合征。过度增大的垂体瘤称Nelson 肿瘤。库欣病患者在大量ACTH 的持续兴奋下，可出现双侧肾上腺皮质增生，进一步发展在某些患者中可出现结节，甚至小腺瘤。这种腺瘤往往为多发性的，大小不一。在发展过程中，肾上腺增生性结节的分泌功能可逐步变为自主性的，称结节性增生。

3.异位ACIH 综合征及异位CRH 综合征 少数病例由于垂体-肾上腺以外的癌肿，产生具有ACTH 活性的物质或大分子ACTH(正常ACTH 分子质量为4.5 kD，大分子ACTH 分子质量为20kD)，或具有CRH 活性的物质，可刺激垂体及肾上腺分泌过量的皮质醇而发病，属于ACTH 依赖型。过去一般认为，异位ACTH 综合征时最多见的是肺癌，特别是燕麦细胞癌(约占50%)，其次为胸腺癌(约占20%)、胰腺癌(约占15%)，其他还有起源于神经嵴组织的肿瘤、甲状腺髓样癌以及消化系统和泌尿系统的癌等。现在发现，能异位分泌ACTH 的肿瘤，有很大一部分是偏良性的肿瘤，如类癌。胸腔的类癌主要是支气管类癌，约占所有异位ACIH 综合征的40%，燕麦细胞癌在第2 位，占8%～20%，胸腺癌与胰腺癌各约占10%，肝癌、前列腺癌、乳腺癌分占余下的比例。没有中胚层来源的肿瘤如肉瘤分泌ACTH 的报道。过去之所以不把类癌放在第1 位，是因为很多类癌(如支气管类癌)呈“隐性”异位ACTH 综合征。所谓“隐性”异位ACTH 综合征，Doppman 把它定义为非垂体源性的，CRH 或ACTH 依赖的高皮质醇血症，在4～6 个月中没有出现明显肿瘤来源的异位ACTH 综合征。“隐性”异位ACTH 综合征很容易与

[返回]11 诊断检查

诊断：库欣综合征的诊断一般分两步：

①确定是否为库欣综合征；

②明确库欣综合征的病因。这两步可穿插进行。患者若有向心性肥胖、宽大紫纹、多血质、皮肤薄等典型临床表现，则可为库欣综合征的诊断提供重要线索。有典型表现的患者约占80%，但可只有其中的1、2 项。有些病人表现不典型，因而库欣综合征应和其他疾病，如单纯性肥胖、高血压、糖尿病、多囊性卵巢综合征等相鉴别。有库欣综合征典型临床表现者，亦应小心地除外因长期应用糖皮质激素(包括局部应用)或饮用酒精饮料引起的类库欣综合征。确定库欣综合征必须有高皮质醇血症的实验室依据：

①血皮质醇测定。由于皮质醇分泌是脉冲式的，而且血皮质醇水平极易受情绪、静脉穿刺是否顺利等影响，单次血皮质醇测定对本病诊断的价值不大。北京协和医院的资料说明，库欣综合征患者上午8 时血皮质醇水平仅半数高于正常。血皮质醇昼夜节律的消失比早上单次测定有意义。下午4 时血皮质醇测定也有一定价值，但不如半夜0 点。若病人取血前入睡困难，或取血不顺利，则即使半夜0 点血皮质醇高于正常，也难以说明患者皮质醇分泌过多。

②24h 尿游离皮质醇测定(UFC)。可以避免血皮质醇的瞬时变化，也可以避免血中CBG 浓度的影响，对库欣综合征的诊断有较大的价值，其诊断符合率约为98%。24h 尿17-羟皮质类固醇(17-OHCS)测定具有和UFC 相似的意义，但前者测定方法相当繁琐，灵敏度及重复性均比较差。如果以毫克肌酐尿对测定值加以校正，则库欣综合征患者与单纯性肥胖者的结果不致有太多的重迭。留准24h 尿是UFC 或17-OHCS 测定可靠性的关键。

③小剂量地塞米松抑制试验是确定是否为库欣综合征的必需实验。不论是经典的Liddle 法，还是简化了的过夜法，其诊断符合率都在90%以上。两法都做，则符合率可提高到98.2%(北京协和医院资料)。不少文献报道用过夜法作为筛选试验。

④对于一些用上述方法难以确诊的病例，应进行胰岛素低血糖试验。忧郁症的病人，血皮质醇及UFC 均可高于正常，血皮质醇的昼夜节律消失，小剂量地塞米松抑制试验也可不被抑制，但对胰岛素低血糖试验却是正常反应。库欣综合征患者，不论是何种病因，胰岛素诱发的低血糖(＜2.22mmol/L，40mg/dl)应激均不能引起血ACTH及皮质醇水平的显着上升。库欣综合征的病因诊断对于治疗方法的选择是必不可少的。

而病因鉴别有时是极为困难的。常用的方法有：

①大剂量地塞米松抑制试验，这是目前最常用的方法。垂体性的库欣病患者服药第2 天UFC(或17-OHCS)水平可以被抑制到对照天50%以下，符合率约为80%。肾上腺腺瘤或腺癌患者一般不能被抑制到50%以下。异位ACTH 综合征患者大多不被抑制，但某些支气管类癌患者例外。如果临床上比较符合垂体性库欣综合征，而大剂量地塞米松不被抑制，可加大地塞米松剂量(如加倍)。过夜大剂量地塞米松抑制试验的结果与经典法相似，且有快速、简便的优点，近年来受到重视。

②血ACTH 测定。肾上腺皮质肿瘤，不论良性还是恶性，其血ACTH 水平均低于正常低限，因肾上腺肿瘤自主分泌的大量皮质醇，严重地抑制了垂体ACTH 的分泌。ACTH 依赖性的库欣病及异位ACTH 综合征患者血ACTH 水平均有不同程度的升高。异位ACTH 综合征患者中，显性肿瘤的ACTH分泌量大，血ACTH 常高于66pmol/L(300pg/ml)，明显高于库欣病患者，而隐性肿瘤患者的血ACTH 水平与库欣病重迭。因而，血ACTH 测定对鉴别ACTH 依赖性和非依赖性有肯定的意义，但对鉴别垂体性还是异位ACTH 分泌仅作参考。

③美替拉酮试验。本试验对鉴别垂体性还是肾上腺性有肯定的价值，但对鉴别垂体性还是异位ACTH 性有不同意见。本试验若以ACTH 为指标，可能对二者鉴别有帮助。垂体性库欣病患者在服用美替拉酮24h(750mg/次，每4 小时 1 次，共6 次)后，血ACTH 水平比服药前显着上升，而异位ACTH 综合征者变化不明显。

④CRH 兴奋试验。垂体性库欣病患者在静脉推注羊CRH 100μg 或1μg/kg 体重后血ACTH 及皮质醇水平均显着上升。上升幅度比正常人还高，而多数异位ACTH 综合征患者无反应。所以，本试验对这2 种ACTH 依赖性库欣综合征的鉴别诊断有重要价值。有人报道，如异位分泌ACTH 的肿瘤同时分泌CRH，则对外源性CRH 有反应。最近有人报道用CRH(1μg/kg 体重)加AVP(10μg)肌内注射联合刺激试验，其可靠性比单用CRH 好。

⑤静脉导管分段取血测ACTH 或ACTH 相关肽。如将导管插入垂体的引流静脉—双侧岩下静脉，双侧同时取血或静注CRH 后双侧同时取血测ACTH，对异位ACTH 综合征和垂体性库欣病的鉴别及对异位ACTH 分泌瘤的定位有意义。对垂体ACTH 瘤的侧别定位(确定肿瘤在左侧还是右侧)也有重要意义。近来有人报道将导管深入到海绵窦，取血测ACTH，其结果比在岩下静脉取血的还要好一些。影像检查对库欣综合征的病因鉴别及肿瘤定位是必不可少的。首先应确定肾上腺是否有肿瘤。目前，肾上腺CT 及B 型超声检查已为首选。CT 的灵敏度很高，只要用薄层扫描，直径1cm 以上的肿瘤一般不会漏诊。腺瘤应当和肾上腺结节相鉴别。肾上腺腺瘤直径多数在2cm 左右，圆形或椭圆形。腺癌要大得多，形态不规则，分叶状，中间密度不均。肾上腺小结节多数较小，形态不规则。肾上腺大结节增生患者，结节巨大，常为双侧性，多个融合在一起。肾上腺B 型超声可以发现大多数肾上腺肿瘤，在无条件做CT 的地区很有用处。肾上腺同位素131Ⅰ-胆固醇扫描对区别双侧肾上腺增生还是单侧肾上腺肿瘤有益。若双侧肾上腺区同位素都有显像，则应检查是否有垂体瘤或垂体以外的异位ACTH 分泌瘤，有人报道，用同位素扫描的方法对在肾上腺意外瘤中发现亚临床型库欣综合征是最敏感的方法。由于垂体ACTH 瘤的80%～90%为微腺瘤，因而蝶鞍平片及体层片的阳性发现很少。蝶鞍CT 冠状位、薄层、矢状位及冠状位重建及造影剂加强等方法，可以提高垂体微腺瘤的发现率。目前，分辨率最好的CT 的微腺瘤发现率为60%。蝶鞍磁共振(MRI)检查优于CT，尤其对垂体微腺瘤，在CT 无异常表现者，在MRI有异常表现，所以，MRI 应为垂体瘤检查的首选。为发现异位ACTH 分泌瘤，胸相应列入常规。如有可疑，应进一步做体层相或胸部CT。位于胸部的异位ACTH分泌瘤约占异位ACTH 综合征的60%。其他应注意的部位是胰腺、肝、肾上腺、性腺等，但异位ACTH 瘤的原发部位远不止这些，应结合临床决定检查部位。为了解患者骨质疏松的情况，应做腰椎和肋骨等X 线检查。如为恶性的肾上腺肿瘤或异位ACTH 分泌瘤，还应注意是否有其他脏器的转移。有关库欣综合征的定性诊断步骤见图1。

实验室检查：

1.糖皮质激素增高，昼夜的分泌节律消失。

(1)尿中17-羟皮质类固醇(17-OH)增高，大于20mg/24h，如超过25mg/24h，则诊断意义更大。

(2)尿中游离皮质醇(F)增高，超过110μg/24h。由于尿中F 反映24h 的皮质醇水平，受其他因素影响比血中皮质醇小，故诊断价值较高。

(3)血浆中皮质醇的基础值(早晨8 时)增高，昼夜节律消失。正常人血浆中皮质醇的分泌有昼夜节律，一般早上8 时分泌最高，下午4 时为8 时的一半，夜间12 时为下午4 时的一半。而库欣病患者下午4 时与夜间12 时的分泌量不减少，甚至更高，正常的昼夜分泌节律消失。当然在测定血中皮质醇时，要排除时差等因素对昼夜节律的影响，防止假库欣病。

2.血浆中的ACTH 测定 可鉴别ACTH 依赖型库欣病与非ACTH 依赖型库欣病。ACTH 也有昼夜分泌节律，早上8 时最高(空腹基础值10～100pg/ml)，晚上最低；库欣病病人ACTH 的昼夜节律消失。肾上腺增生和异位ACTH 综合征时，血浆中的ACTH 测定值高于正常，特别是后者更加明显，通常大于200pg/ml；而肾上腺腺瘤或腺癌，由于自主地分泌皮质醇，对垂体的ACTH 有明显的反馈抑制，其血浆中ACTH 的测定值低于正常。ACTH 测定值有时不太稳定，因ACTH 为脉冲式分泌，血浆浓度变化大，且易受温度影响而被肽酶破坏，并易吸附在玻璃管壁上，所以要用带有肝素的塑料管收集血标本，低温送至实验室，还必须尽快分离血浆，冻存待测或尽早测定。ACTH 增高有临床意义，ACTH 低时则要排除操作时的影响因素。

3.小剂量地塞米松抑制试验

(1)午夜1mg 法地塞米松抑制试验：午夜1 次口服地塞米松1mg，次晨8 时测血中的游离皮质醇(F)，如比对照日下降50%，称可以抑制；不能抑制的，库欣综合征可能性较大。此法能鉴别出大部分的“库欣”与“非库欣”，而且方法简便，常被作为库欣综合征的筛选试验；假阳性反应可见于那些服过苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等加速地塞米松代谢药物的病人，那些接受雌激素治疗或他莫昔芬(tamoxifen，可增加皮质醇结合蛋白)等的病人，以及患有内源性压抑的病人。因为存在假阳性，也有的医院做午夜1.5mg 地塞米松抑制试验。

(2)2mg地塞米松2 天法抑制试验(Liddle 试验)：连续2 天口服地塞米松0.5mg，每6 小时1 次或0.75mg，每8 小时1 次，每天分别测服药后的血中游离皮质醇(F)与24h 尿中的F，如果服药后血中的F，24h 尿中的F 比服药前降低50%以上，称可以抑制，则排除“库欣”的诊断；反之，可确诊为库欣综合征，再进一步做库欣的病因鉴别诊断。Liddle 试验也存在15%～20%的假阳性反应，必须与24h 尿中的F 等结合在一起分析，以提高诊断的准确率。

4.大剂量地塞米松抑制试验(DST)

(1)8mg 地塞米松2 天法：连续2 天服用地塞米松(2mg，每6 小时1 次)，服药后的血中F 和24h 尿中的F 与对照天相比下降50%.以上，为可以抑制，为增生型库欣，反之为不抑制，考虑为肾上腺皮质腺瘤或腺癌。异位ACTH 综合征和某些结节性增生患者，可结合其他化验、试验，进一步鉴别。

(2)过夜8mg 地塞米松抑制试验(DST)法：过夜8mg 法为简化的大剂量DST，对库欣病的诊断敏感性为88%，而特异性略低，约60%。如果在服药前的8：00，8：30，9：00 和服地塞米松后次晨7：00，8：00，9：00 及10：00 取血测ACTH及皮质醇，可改良过夜8mg DST，使敏感性提高。

5.CRH 兴奋试验 对用大剂量8mg DST 不能鉴别的病人，可做CRH 兴奋试验。方法：用皮下埋管法开放静脉，先取血测ACTH 作对照，然后注射CRH 1μg/kg或100μg/次，分别于注射前15min，注射后0、15、30、60min 采血，测ACTH，结果如图1。腺瘤病人由于能自主分泌大量的血中F，反馈抑制垂体，故测定基础值低于正常人，注射CRH 后无明显兴奋，即没有高峰。异位ACTH 综合征时，血中ACTH 不受CRH 影响，故ACTH 测定基础值很高，也没有兴奋高峰。而肾上腺皮质增生的病人，不论是垂体微腺瘤引起双侧肾上腺弥漫性增生，还是结节性增生，其基础ACTH 都较高，且能被CRH 兴奋，注射CRH 后ACTH 有高峰值。Kay 等总结CRH 兴奋试验的结果后提出：峰值比基值升高的百分率：ACTH＞50%，血中的F＞20%为阳性反应，提示垂体性库欣病，而ACTH 升高＜50%，血中F＜20%为阴性反应，提示异位ACTH 综合征，或肾上腺源性库欣综合征。但实践证实，肾上腺增生病时CRH 试验存在10%的假阴性。目前有人提出联合运用精氨酸加压素(AVP)做CRH 试验。我院曾用神经垂体后叶素(神经垂体素)替代AVP 与CRH 联合运用，做兴奋试验，发现于垂体性库欣(不论是双肾上腺弥漫性增生还是结节性增生)时，注射神经垂体后叶素与CRH 后，ACTH 都能升高，升高的绝对值超过20pg/ml，其血中F 的升高绝对值超过7μg/dl，而肾上腺源性库欣(如肾上腺腺瘤)时.ACTH 的增加值小于20pg/ml，血中F 的增加值小于7/μg/dl。

6.其他试验

(1)美替拉酮(甲吡酮，化学名双吡啶异丙酮，Su4885，mitopirone，metyrapone)试验：该药可抑制肾上腺皮质激素合成中所需的11-β-羟化酶，使11-脱氧皮质醇等中间产物增多，而皮质醇和皮质酮的合成减少，尿中17-生酮类固醇(17-KGS)或17-OHCS 的排量显着增加。方法：口服法：美替拉酮2～3g/d，分4～6 次口服，连服1～2 天。静脉滴注法：美替拉酮30mg/kg 或1.5～2.0g 加入500ml 生理盐水中，4h滴完。凡垂体-肾上腺皮质功能正常者，试验后24h 尿中的17-KGS 或17-OHCS 比基值增高2 倍以上，皮质增生的结果同上，而皮质肿瘤者分泌呈自主性，除少数腺瘤外，一般无反应，异源ACTH 综合征者部分可增高。

(2)米非司酮(商品名：息隐，Ru486，mifepristone)兴奋试验：Ru486 能竞争性地抑制糖皮质激素与其受体结合，与糖皮质激素受体的亲和力为地塞米松的3 倍，故可阻断糖皮质激素对下丘脑-垂体的负反馈作用，使HPA 系统兴奋。其作用机制如下：

①正常的血中游离皮质醇(F)对中枢ACTH 的反馈抑制机制。正常的糖皮质激素受体由3 部分组成，即激素结合部位、DNA 结合部位及抗原部位。在一般情况下，DNA 结合部位被两个热休克蛋白HSP90 封闭。当血中F 与垂体ACTH 细胞的糖皮质激素受体(胞浆受体)的激素结合部位结合后，能使封闭DNA 结合部位的热休克蛋白(HSP90)脱落，使其DNA 结合部位的位点暴露，进而使其能与细胞核中的DNA 模板结合，兴奋转录合成一些抑制性的“酶”，抑制调控ACTH 的转录与合成。

②米非司酮(Ru486)的作用机制。在正常人中，当一定量的Ru486 竞争性地与受体的激素结合位点结合以后，不能使封闭DNA 结合位点的热休克蛋白(HSP90)脱落，结果使其无法与细胞核中的DNA 模板结合，转录合成的抑制性的“酶”就大大减少，使抑制调控ACTH 合成的作用大大减弱，血中的ACTH 就升高，F 也相应的升高。一日法的Ru486 试验，即正常人用4mg/kgRu486，能使服药后的ACTH 及皮质醇，比服药前对照天的基础值升高超过30%。库欣综合征患者，由于血中皮质醇增多，4mg/kg 的Ru486 不能完全竞争性地抑制皮质醇与其受体的结合，故反馈抑制的减弱幅度小，因而服药后ACTH 及皮质醇(血、尿中的F)的值与服药前对照的基础值相比，不增高或升高＜30%，称不能被兴奋。故该试验能鉴别“库欣”与“非库欣”。也有人用日服5mg/kg 的Ru486 做试验，或3 天法的Ru486 试验，做库欣综合征的病因鉴别诊断。肾上腺增生患者的ACTH 与皮质醇能被大剂量的Ru486(5mg/kg)兴奋而增高，而肾上腺腺瘤者无反应。

(3)静脉法地塞米松抑制试验

①鉴别库欣和肥胖。给地塞米松5μg/(kg/h)，从上午10 时到下午3 时，共静脉滴注5h，单纯性肥胖病人晚上7 时血中的F 就被抑制得很低，低于1.4μg/L，次晨8 时的血中F 仍受抑制。而库欣综合征病人的血中F 在晚上7 时不能被抑制到2.5μg/L，次晨8 时的血中F 要超过5μg/L。

②用于库欣综合征的鉴别诊断。用1mg/h 的地塞米松连续静脉滴注，从上午11 时到下午3 时，持续滴注4h；正常人或单纯性肥胖者的血中F 都能很快被抑制到低于3μg/dl，并保持抑制到次晨9 时，而库欣综合征病人血中的F 可下降到超过基础值的50%，但却很快出现“脱逸”现象，次晨9 时的血中F 值超过10g/dl。异位ACTH 综合征及肾上腺自主分泌性腺瘤患者，在静脉法地塞米松抑制试验中不被抑制。到目前为止的研究，尚未能把轻度(或早期)库欣与肥胖压抑患者(假库欣)鉴别出来，也未能证明该试验方法是否比传统的、既简单又廉价的午夜1mg 法地塞米松抑制试验更有诊断价值。

其他辅助检查：

1.X 线检查

(1)蝶鞍平片法或分层摄片法：由于库欣病患者的垂体肿瘤较小，平片法结果大多阴性，用蝶鞍分层片法部分病人仅有轻度的异常改变，且敏感度差，准确性不大。但如发现蝶鞍增大，有助于垂体瘤的诊断。

(2)肾上腺X 线法：对肾上腺占位性病变的定位有帮助，但不能鉴别结节性增生与腺瘤。

2.CT 检查 由于CT 扫描的每1 层约10mm，对于直径＞10mm 的垂体腺瘤，CT 的分辨率良好，但对直径＜10mm 的垂体微腺瘤，CT 有可能遗漏，阳性率可达60%。所以CT。未发现垂体瘤者，不能排除微腺瘤的可能。对肾上腺增生与腺瘤的检查，CT 的作用大，分辨率好，因为肾上腺腺瘤的直径往往＞2cm。注意：CT 检查，要注射造影剂，为了防止变态反应，一般都给予10mg 地塞米松；CT 检查要安排在大剂量的地塞米松抑制试验以后，否则要间隔7 天以上再做大剂量的地塞米松抑制试验。

3.磁共振(MRI)检查 对库欣病，MRI 是首选方法，与CT 相比可较好地分辨下丘脑垂体及鞍旁结构(海绵窦、垂体柄和视交叉)，但对直径＜5mm 的肿瘤，分辨率仍仅为50%。

4.B 超 对肾上腺增生与腺瘤好，属元创伤检查，方便、价廉、较准确。常用来与MRI，CT 一起作库欣综合征的定位诊断。

5.其他

(1)131Ⅰ-α-碘化胆固醇肾上腺扫描：能显示肾上腺腺瘤的部位和功能；腺瘤侧浓集，对侧往往不显影，图像不如CT 清晰。

(2)岩下窦ACTH 测定(IPSS)：做选择性静脉取血，测ACTH。若病人经生化检查为库欣病，而CT 等扫描为阴性，可做此检查。从岩下窦(垂体的主要静脉流出通道)、颈静脉球及其他部位取血测ACTH，与末梢血中的ACTH 比较：库欣病患者患侧岩下窦的血中ACTH 与末梢血中ACTH的比值多≥2∶1；异位ACTH 综合征测岩下窦的血与末梢血中的ACTH 不会有梯度改变(一般≤1.5∶1)；若一侧岩下窦血中ACTH 的水平与对侧相比≥1.4，说明垂体腺瘤局限于这一侧。另外选择性静脉取血查ACTH，还可判定可疑肿瘤部位是否有异位的ACTH 分泌。双侧岩下窦取血(IPSS)如结合CRH 试验，可使诊断的精确性达到100%。Finding 等认为，垂体性库欣病患者，其岩下窦与外周血中基础ACTH 之比为11.7±4.4，在应用CRH 后可增至50.8 士18.3，而在异位ACTH 综合征病人中，IPSS与外周血中基础ACTH 之比为1.2 士0.1，应用CRH 后无变化。这在区分隐性ACIH综合征患者时特别需要。

[返回]12 鉴别诊断

1.鉴别“库欣”与“非库欣”。用米非司酮(商品名：息隐，Ru486，mifepristone)兴奋试验：一日法的Ru486 试验，即正常人用4mg/kgRu486，能使服药后的ACTH及皮质醇，比服药前对照天的基础值升高超过30%。库欣综合征患者，由于血中皮质醇增多，4mg/kg 的Ru486 不能完全竞争性地抑制皮质醇与其受体的结合，故反馈抑制的减弱幅度小，因而服药后ACTH 及皮质醇(血、尿中的F)的值与服药前对照的基础值相比，不增高或升高＜30%，称不能被兴奋。故该试验能鉴别鉴别“库欣”与“非库欣”。也有人用日服5mg/kg 的Ru486 做试验，或3 日法的Ru486 试验，做库欣综合征的病因鉴别诊断。肾上腺增生患者的ACTH 与皮质醇能被大剂量的Ru486(5mg/kg)兴奋而增高，而肾上腺腺瘤者无反应。

2.鉴别库欣和肥胖。静脉法地塞米松抑制试验 给地塞米松5μg/(kg?h)，从上午10 时到下午3 时，共静脉滴注5h，单纯性肥胖病人晚上7 时血中的F 就被抑制得很低，低于1.4μg/L，次晨8 时的血中F 仍受抑制。而库欣综合征病人的血中F 在晚上7 时不能被抑制到2.5μg/L，次晨8 时的血中F 要超过5μg/L。

用于库欣综合征的鉴别诊断。用1mg/h 的地塞米松连续静脉滴注，从上午11 时到下午3 时，持续滴注4h；正常人或单纯性肥胖者的血中F 都能很快被抑制到低于3μg/dl，并保持抑制到次晨9 时，而库欣综合征病人血中的F 可下降到超过基础值的50%，但却很快出现“脱逸”现象，次晨9 时的血中F 值超过10g/dl。异位ACTH 综合征及肾上腺自主分泌性腺瘤患者，在静脉法地塞米松抑制试验中不被抑制。到目前为止的研究，尚未能把轻度(或早期)库欣与肥胖压抑患者(假库欣)鉴别出来，也未能证明该试验方法是否比传统的、既简单又廉价的午夜1mg 法地塞米松抑制试验更有诊断价值。

[返回]13 治疗方案

理想的治疗应达到：

①纠正高皮质醇血症，使之达正常水平，既不过高也不过低；

②解除造成高皮质醇血症的原发病因。病因不同，库欣综合征的治疗方法有不同的选择。

1.库欣病 肾上腺切除术是库欣病治疗的比较古老的方法。早期国外多采用双侧肾上腺全切术，可明确解除高皮质醇血症的各种临床表现，但术后出现肾上腺皮质功能低下，需终生补充肾上腺皮质激素。手术危险性较大，手术死亡率较高。另外，本法并未解决垂体ACTH 分泌亢进的问题，相反，约有8%～40%的病人术后会出现Nelson 综合征，即：垂体瘤增大，血ACTH 水平明显升高及严重的皮肤黏膜色素沉着。无Nelson 综合征的患者血ACTH 浓度也会显着升高，并有不同程度的色素沉着。我国过去多采用肾上腺次全切除术，即一侧全切，另一侧大部切除。此法曾使不少病人的病情得到不同程度的缓解，但切多切少很难掌握，因而术后仍会有相当多患者出现肾上腺皮质功能低下或库欣病复发。肾上腺次全切加垂体放疗可以使疗效有所改善，但难以解决根本问题。双肾上腺全切术加肾上腺自体移植术在国内报道较多，有程度不等的效果，但远期疗效不肯定，移植的肾上腺组织成活率低。垂体瘤手术开始于Cushing 本人，为经额垂体瘤手术，已有60 多年历史。但经额手术困难大，风险多，无法切除鞍内肿瘤，所以未获推广。20 世纪70 年代初，Hardy 开创了在手术显微镜的帮助下，行经鼻经蝶窦垂体瘤摘除术，取得了满意的疗效。此法很快获得推广。近20 余年来在先进国家已成为库欣病治疗的首选。开始报道的是垂体瘤选择性摘除术，由于疗效不满意，决定扩大切除范围。现一般认为除了找到并切除垂体瘤外，还应将腺垂体叶切除3/4～4/5。术后血皮质醇应降至正常以下。根据世界上若干中心较大系列的报道，本法治疗库欣病的治愈率在80%以上，术后复发率约在10%左右，多数患者术后出现一过性的垂体-肾上腺功能低下。出现低下者的复发率远低于术后肾上腺皮质功能正常者。常见的手术并发症为一过性尿崩症、脑脊液鼻漏、出血等，发生率不高，极少有因手术引起死亡者。北京协和医院于20 世纪70 年代后期首先将本法引进国内，并作了若干改进，至今已积累了300 例以上的经验，目前，手术治愈率、并发症发生率等均已达到了国际先进水平。现在国内已有不少医院能开展这一手术。对于手术效果不好或术后复发的病例，可进行再次经蝶窦垂体手术，也可加垂体放疗或药物治疗，或肾上腺手术。北京协和医院对这类术后效果不好或复发病人进行垂体放疗，有80%的病人获得了满意的效果。垂体放疗对于库欣病是一种重要的辅助治疗。60Co 或直线加速器均有一定效果。约有50%～80%的病人出现缓解，出现疗效的时间在放疗后6 个月至数年不等，多数在2 年之内。如果放射治疗时设计一种特制的头部模型，使定位更为准确，改2 个放射野为3 个放射野，则可明显改善垂体瘤放疗的效果。近年来有人应用γ刀或X 刀于垂体瘤，由于经验尚不多，至今未见大宗的病例报道。英国有些专家把垂体放疗列为首选之一，尤其是对儿童患者。药物治疗对于库欣综合征(包括库欣病)也是一种辅助治疗，主要用于手术前的准备。手术后疗效不满意时用药物可达到暂时的病情缓解。药物有两类，一类针对肾上腺皮质，通过对皮质醇生物合成中若干酶的抑制以减少皮质醇的合成。另一类针对下丘脑-垂体。常用药物见表3。

表中所列各药物中除赛庚啶外均作用于肾上腺皮质，抑制皮质醇的合成酶，用药后有可能出现肾上腺皮质功能不全，对此，可以通过补充地塞米松和将药物减量来克服。米托坦对肾上腺皮质细胞有直接破坏作用，因而作用持久，被称为“药物性肾上腺切除”，适用于各种病因的库欣综合征，尤其适用于肾上腺皮质癌的治疗。其他药物对皮质醇合成酶的抑制都是短暂的，停药后，血皮质醇水平很快上升。由于用药后库欣病患者的ACTH 分泌明显增加，ACTH 对皮质醇分泌的促进作用会抵消物对皮质醇的抑制作用，从而使药物不再有效。国内可以生产的是氨鲁米特(氨基导眠能)和酮康唑。前者用得比较多，后者因对肝功能的影响较大，个别可出现急性肝黄萎缩而用得少。赛庚啶国内也易获得，但疗效不肯定。总之，库欣病治疗由于经鼻经蝶窦垂体显微手术的开展而取得了巨大进步，但仍然存在很多问题，有些病人治疗相当困难，需要因人而异，采取多种方法综合治疗，以提高疗效，提高病人的生活质量。

2.异位ACTH 综合征 手术切除异位分泌ACTH 的肿瘤可达很好的效果。凡体积小，恶性程度低的异位ACTH 瘤，如支气管类癌手术切除可获得痊愈。即使局部有淋巴结转移，切除这些淋巴结，加局部放疗，疗效仍良好。若肿瘤较大，和周围粘连紧密，也应将原发肿瘤尽量切除，术后加局部放疗，可获得库欣综合征的缓解，延长病人寿命。如肿瘤已无法切除，或已有远处转移，或高度怀疑异位ACTH 综合征，但找不到ACTH 分泌瘤，则应考虑做肾上腺切除术，以缓解严重威胁病人生命的高皮质醇血症。针对皮质醇合成的药物治疗对降低皮质醇也有帮助。

3.肾上腺皮质腺瘤 将腺瘤摘除，并保留已经萎缩的腺瘤外肾上腺，即可达到治愈的目的。手术一般采用腰部切口入路。近年来，有人报道用腹腔镜方法。腹腔镜方法创伤小，术后恢复快，但技术要求比较高。腔镜可经腹腔或经腹膜后2 种办法。凡有腹部手术史或心肺功能差者，腹膜后腹腔镜更适合。肾上腺皮质腺瘤一般为单侧，尚未见术后有复发的病例。腺瘤摘除后患者会有一过性的肾上腺皮质功能低下，需补充小量糖皮质激素，约半年至1 年可逐渐撤去。由于肾上腺皮质激素水平突然下降，即使已补充生理量的糖皮质激素，患者在头几个月内仍然有乏力、食欲减退、恶心、关节肌肉疼痛等不适。极个别病人双侧都有肾上腺腺瘤，应予注意。

4.肾上腺皮质腺癌 早期诊断，争取在远处转移前将肿瘤切除，可获得良好的效果。如已有远处转移，手术切除原发肿瘤的效果显然不佳。药物治疗中首选为米托坦。肾上腺皮质腺癌恶性程度较高，肿瘤体积大，周围浸润比较严重，常常在早期即有重要脏器(如肝、肺、脑)转移，因而总的预后不好。

5.肾上腺大结节增生 一般应做双侧肾上腺切除术，术后长期用糖皮质激素替代治疗。也有人报道切除一侧肾上腺也有效。

[返回]14 并发症

1.高尿钙和肾结石 皮质醇促进尿钙排出，使尿钙明显增多，久病者可形成肾结石伴尿路结石症候群和异位钙盐沉积等表现。

2.高血压和低血钾 长期高血压可导致左心衰竭、脑动脉硬化、脑卒中等。

3.少年儿童时期发病的库欣综合征患者，生长停滞，青春期迟延。

[返回]15 预后及预防

预后：库欣综合征很少有报告能自发缓解的。如果患者得不到恰当的治疗，高皮质醇血症引起的症候群将持续存在，可能会有起伏波动。如果治疗不够及时，即使后来经治疗皮质醇分泌降至正常，但有些临床表现已不能逆转。严重心脑血管并发症常常是致死的直接原因。

预防：早期诊断，早期治疗，预防并发症。

[返回]16 流行病学

本征可发生于任何年龄，成人多于儿童，女性多于男性，多发于20～45 岁，男女比例约为1∶3～1∶8。成年男性肾上腺病变多为增生，腺瘤较少见；成年女性肾上腺病变可为增生或腺瘤，以女性男性化为突出表现者多见于肾上腺皮质癌。儿童(婴幼儿)以肾上腺癌较多见，较大年龄患儿则以增生为主。

[返回]17 特别提示

早期诊断，早期治疗，预防心脑血管疾病等并发症。

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  Cushing 综合征（Cushing‘s syndrome）

  2008-10-22 11:14　来源：医学教育网 　　　　【大 中 小】【在线打印】【我来纠错】

  　　概述

  　　Cushing 综合征 （Cushing‘s syndrome） 是指各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称，其中最多见者为垂体促肾上腺皮质激素 （ACTH） 分泌亢进所引起的临床类型，称为Cushing病（Cushing’s disease） .本症多见于成年人和女性。男性与女性之比为1：2.5.发病年龄以20-40岁居多。

  　　病因和临床特点

  　　Cushing 综合征的病因分类如下：

  　　1. 依赖 ACTH 的 Cushing 综合征可为：① Cushing 病：指垂体 ACTH 分泌过多，伴肾颇增生。垂体多有微腺瘤，少数为大腺瘤，也有未能发现肿瘤者；②异位 ACTH 综合征：系垂体以外肿瘤分泌大量 ACTH ，伴肾上腺皮质增生。

  　　2. 不依赖 ACTH 的 Cushing 综合征包括：①肾上腺皮质腺瘤；②肾上腺皮质癌；③不依赖 ACTH 性双侧性肾上腺小结节性增生，又称 Meador 综合征，可伴或不伴 Carney 综合征；④不依赖 ACTH 性双侧肾上腺大结节性增生。

  　　各种类型的病因和临床特点如下

  　　一、依赖垂体ACTH的Cushing 病最常见，约占 Cushing 综合征的 70% ，多见于成人，女性多于男性，儿童、青少年亦可患病。垂体病变最多见者为 ACTH 微腺瘤 （ 直径＜ 10mm ） ，约见于 80%Cushing 病患者。其发病环节，大部分病例在垂体，切除微腺痛可治愈；其余为下丘脑功能失调，切除微腺瘤后仍可复发。 ACTH 微腺瘤并非完全自主性，仍可被大剂量外源性糖皮质激素抑制，也可受 CRH （ACTH 释放素 ） 和 （ 或 ） 血管加压素兴奋。约 10% 患者为 ACTH 大腺瘤，临床上出现垂体瘤占位的症状及视交叉受压迫的表现，蝶鞍受侵蚀，并可有鞍外伸展；其中一部分为侵袭性，侵犯邻近组织，少数为恶性肿瘤，伴远处转移。少数患者垂体无腺瘤，而呈 ACTH 细胞增生，可能原因为下丘脑功能紊乱， CRH 分泌过多，或是蝶鞍附近神经系统肿瘤或其他部位肿瘤分泌 CRH .双侧肾上腺皮质弥漫性增生，主要是产生糖皮质激素的束状带细胞增生肥大，有时分泌雄激素的网状带细胞亦增生。一部分患者呈大结节性增生，结节直径一般在 0.4cm 以上。此类患者的病程较长，发病年龄较弥漫性增生 ACTH ，大多数患者约大 10 岁。一部分患者大剂量地塞米松抑制试验不能得到满意抑制；而对外源性 ACTH ，大多数患者有反应。有学者认为此型在长期 ACTH 兴奋下肾上腺皮质由弥散性增生转为大结节性增生，后者逐渐变为自主性，不依赖 ACTH .

  　　二、异位ACTH综合征异位 ACTH 综合征是由于垂体以外的恶性肿瘤产生 ACTH ，刺激肾上腺皮质增生，分泌过量的皮质类固醇所致。引起异位 ACTH 综合征的肿瘤，按发病率的顺序为：小细胞性肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌 （ 胰岛细胞癌、类癌 ） 、嗜铬细胞瘤神经母细胞瘤、神经节细胞瘤、甲状腺髓样癌及其他较少见的肿瘤 （ 如卵巢、睾丸、前列腺、乳腺、甲状腺、肾、胆囊、食管、胃、阑尾、胚管等 ） .临床上可分为二型：①缓慢发展型：肿瘤恶性度较低，如类癌，病史可数年，临床表现及实验室检查类似依赖垂体 ACZH 的 Cushing 病；②迅速进展型：肿瘤恶性度高，发展快，临床不出现典型 Cushing 综合征表现，如前述的重型，血 ACTH 、血、尿皮质醇升高特别明显。

  　　三、肾上腺皮质腺瘤约占Cushing综合征的15%~20%.多见于成人，男性相对较多见。腺瘤呈圆形或椭圆形，直径大多3~ 4cm，一般重40g左右，包膜完整， 切面呈黄色或褐黄色，含透明细胞和颗粒细胞。起病缓慢，病情中等度，多毛及雄激素增多表现较少。

  　　四、肾上腺皮质癌约占Cushing综合征的5%以下，病情重，进展快。瘤体积大，多在100g以上，直径5-6cm甚至更大，切面常见出血、坏死，有异型腺癌细胞和核分裂，肿瘤浸润可穿过包膜，晚期可转移至淋巴结、肺、肝等处。临床上有重度Cushing综合征表现，伴显著高血压、低血钾，可同时产生雄激素，女性表现为多毛、痤疮、阴蒂肥大；可有腹痛、背痛、侧腹痛，体检有时可触及肿块，左侧者可使肾下移，转移至肝者伴肝大。

  　　五、不依赖 ACTH 性双侧性肾上腺小结节性增生又称Meador综合征或原发性色素性结节性肾上腺病。患者多儿童或青年，一部分缓和则临床表现同一般Cushing综合征；另一部分为家族性显性遗传，伴面、颈、躯干皮肤及口唇、结膜、巩膜着色斑及蓝痣，还可伴有皮肤、乳房、心房粘液瘤，睾丸肿瘤，垂体生长激素瘤等，称为Carney综合征。患者血中ACTH低或测不到，大剂量地塞米松不能抑制。肾上腺体积正常或轻度增大。含许多结节，小者仅显微镜下可见到，大者直径5mm以上，多为棕色或黑色，少数黄棕色、蓝黑色，结节由大细胞组成，胞浆嗜酸性，含棕色脂褐质，核大，常为多形性，超微结构示细胞类似束状带细胞。结节以外细胞为典型的胞浆明亮的萎缩细胞。

  　　发病机制为：①遗传：连锁分析显示相关基因位于2p16，此基因的功能可能为一原癌基因，某种生长因子或持续激活的生长因子受体或受体后效应器发生突变，也可能为抑瘤基因突变失去功能；②免疫：有报道部分患者血中可检测到兴奋类固醇合成、促肾上腺细胞生长的免疫球蛋白，但未发现有其他自身免疫病存在。

  　　六、不依赖 ACTH 性双侧肾上腺大结节性增生双侧肾上腺增大，重量由24g到500g或更大，含有多个直径在5mm以上的良性结节，一般为非色素性，少数为色素性。病因尚不明确，垂体CT、MRI无异常发现，有个别病例查到兴奋性G蛋白（Gs）的α亚基因发生兴奋性的体细胞突变；个别病例清晨血浆皮质醇不高，但在进食后增高，认为是由于抑胃肽促进皮质醇分泌；个别病例注射血管加压素后血浆皮质醇增加一倍，已知正常肾上腺皮质细胞上有加压素V1a型受体的表达。

  　　临床表现

  　　Cushing 综合征有数种类型：

  　　①典型病例：表现为向心性肥胖、满月面、多血质、紫纹等，多为垂体性 Cushing 病、肾上腺腺瘤、异位 ACTH 综合征中的缓进型；

  　　②重型：主要特征为体重减轻、高血压、浮肿、低血钾性碱中毒，由于癌肿所致重症，病情严重，进展迅速，摄食减少；

  　　③早期病例：以高血压为主，肥胖，向心性不够显著。全身情况较好，尿游离皮质醇明显增高；

  　　④以并发症为主就诊者，如心衰、脑卒中、病理性骨折、精神症状或肺部感染等，年龄较大， Cushing 综合征易被忽略；

  　　⑤周期性或间歇性：机制不清病因难明，一部分病例可能为垂体性或异 ACTH性。

  　　典型病例的表现如下：

  　　一、向心性肥胖、满月脸、多血质面圆而呈暗红色，胸、腹、颈、背部脂肪甚厚。至疾病后期，因肌肉消耗，四肢显得相对瘦小。多血质与皮肤菲薄。微血管易透见，及有时与红细胞数、血红蛋白增多有关 （ 皮质醇刺激骨髓 ） .

  　　二、全身及神经系统肌无力，下蹲后起立困难。常有不同程度的精神、情绪变化，如情绪烦躁、失眠，严重者精神变态，个别可发生类偏狂。

  　　三、皮肤表现皮肤薄，微血管脆性增加，轻微损伤即可引起瘀斑。下腹两侧、大腿外侧等处出现紫纹（紫红色条纹，由于肥胖、皮肤薄、蛋白分解亢进、皮肤弹性纤维断裂所致），手、脚、指（趾）甲、肛周常出现真菌感染。异位 ACTH 综合征者及较重 Cushing 病患者皮肤色素沉着加深。

  　　四、心血管表现高血压常见，与肾素 - 血管紧张素系统激活，对血管活性物质加压反应增强、血管舒张系统受抑制及皮质醇可作用于盐皮质激素受体等因素有关。同时，常伴有动脉硬化和肾小动脉硬化。长期高血压可并发左心室肥大、心力衰竭和脑血管意外。由于凝血功能异常、脂代谢素乱，易发生动静脉血栓，使心血管并发症发生率增加。

  　　五、感染抵抗力减弱长期皮质醇分泌增多使免疫功能减弱，到达炎症区病灶的单核细胞减少，巨噬细胞对抗原的固定、吞噬和杀伤能力减弱；中性粒细胞向血管外炎症区域的移动行减少，其运动能力、吞噬作用减弱；抗体的形成也可受到阻抑。肺部感染多见；化脓性细胞感染不容易局限化，可发展成蜂窝织炎、菌血症、败血症。患者在感染后，炎症反应往往不是著，发热不高，易于漏诊而造成严重后果。

  　　六、性功能障碍女性患者由于肾上腺雄激素产生过多以及皮质醇对垂体促性腺激素的抑制作用，大多出现月经减少、不规则或停经。痤疮常见。明显男性化 （ 乳房萎缩、生须、喉结增大、阴蒂肥大 ） 者少见，如出现，要警惕肾上腺癌。男性患者性欲可减退，阴茎缩小，睾丸变软。此与大量皮质醇抑制垂体促性腺激素有关。

  　　七、代谢障碍大量皮质醇促进肝糖原异生，并拮抗胰岛素的作用，减少外周组织对葡萄糖的利用，肝葡萄糖输出增加，引起糖耐量减低，部分患者出现类固醇性糖尿病。明显的低血钾性碱中毒主要见于肾上腺皮质癌和异位 ACTH 综合征。低血钾使患者乏力加重，引起肾脓缩功能障碍。部分患者因潴钠而有轻度水肿。病程较久者出现骨质疏松，脊椎可发生压缩畸形，身材变矮，有时呈佝偻、骨折。儿童患者生长发育受抑制。

  　　疾病概述 病因病理  临床表现 检查检验 诊断鉴别 并发症  治疗 预后预防实验室及其他检查

  　　一、血常规血红蛋白、红细胞计数略升高，白细胞略增多，中性粒细胞百分数偏高，淋巴细胞偏低，嗜酸细胞直接计数＜50／mm3.

  　　二、生化检查部分病例血钠增高，钾降低，氯降低并碱中毒。大部分病例葡萄糖耐量试验呈糖尿病曲线，部分病例空腹血糖升高或并有糖尿。

  　　三、血浆皮质醇血浆皮质醇的分泌有明显的昼夜变化：于清晨达最高峰（10±2．1μg／dl），以后逐渐下降，下午4时平均值约4．7±1．9μg/dl，晚上入睡前至最低水平。若每4小时测定1次血浆皮质醇浓度并标在座标上连成一曲线，应呈V型。而皮质醇症时其血浆浓度可＞30μg/dl，并失去V型的变化曲线规律。

  　　四、尿中17羟皮质类固醇均超过正常值（正常值男性5～15mg/24h，女性4～10mg/24h）。尿中17酮类固醇可正常或略升高。如有显著增高，甚至＞50mg/24h， 应注意有癌肿可能（正常值男性6～18mg／24h， 女性4～13mg／24h）。

  　　五、小剂量地塞米松试验每6小时口服地塞米松0.5mg，或每小时服0.75mg，连服2天，第二天尿17羟不能被抑制到对照值的50%以下，或游离皮质醇不能抑制在55nmol/24h以下；也可做一次口服地塞米松法：测第一日血浆皮质醇作为对照值，当天午夜口服地塞米松1mg，次日晨血浆皮质醇不受明显抑制，不低于对照值的50%.

  　　疾病概述 病因病理  临床表现 检查检验 诊断鉴别 并发症  治疗 预后预防鉴别诊断

  　　1、肥胖症肥胖症患者可有高血压、糖耐量减低、月经少或闭经，腹部可有条纹（大多数为白色，有时可为淡红色，但较细）。尿游离皮质醇不高，血皮质醇昼夜节律保持正常。

  　　2、酗酒兼有肝损害者可出现假阳性库欣综合征，包括临床症状，血、尿皮质醇分泌增高，不能被小剂量地塞米松抑制，在戒酒一周后生化异常即消失。

  　　3、抑郁症患者尿游离皮质醇、17-羟、17-酮可增高，也不能被地塞米松正常的抑制，但无库欣综合征的临床表现。

  　　治疗

  　　（一）手术疗法
      1．垂体肿瘤摘除适用于由垂体肿瘤所致的双侧肾上腺皮质增生，尤其伴有视神经受压症状的病例更为适宜。但手术常不能彻底切除肿瘤，并可影响垂体其它的内分泌功能。如手术切除不彻底或不能切除者，可作垂体放射治疗。如出现垂体功能不足者应补充必要量的激素。由垂体微腺瘤引起的双侧肾上腺皮质增生可通过鼻腔经蝶骨借助于显微外科技术作选择性垂体微腺瘤切除。手术创伤小，不影响垂体功能，而且属病因治疗，故效果好。此法已被广泛采用。如微腺瘤切除不彻底，则术后病情不缓解；如微腺瘤为下丘脑依赖性的，术后可能会复发。

  　　2．肾上腺皮质肿瘤摘除适用于肾上腺皮质腺瘤及肾上腺皮质腺癌。如能明确定位，可经患侧第11肋间切口进行。如不能明确定位，则需经腹部或背部切口探查双侧肾上腺。肾上腺皮质腺瘤摘除术较简单，但肾上腺皮质腺癌者常不能达到根治。由于肿瘤以外的正常肾上腺呈萎缩状态，故术前、术后均应补充皮质激素。术后尚可肌注ACTH20u／d，共2周，以促进萎缩的皮质功能恢复。术后激素的维持需达3个月以上，然后再逐步减量至停服。

  　　3．双侧肾上腺摘除适用于双侧肾上腺皮质增生病例。其方法有①双侧肾上腺全切除：优点是控制病情迅速，并可避免复发；缺点是术后要终身补充皮质激素，术后易发生Nelson症（垂体肿瘤＋色素沉着）。②一侧肾上腺全切除，另一侧肾上腺次全切除：由于右侧肾上腺紧贴下腔静脉，如有残留肾上腺增生复发，再次手术十分困难，故一般作右侧肾上腺全切除。左侧残留肾上腺应占全部肾上腺重量的5％左右。残留过多，则复发率高。残留过少或残留肾上腺组织血供损伤，则出现肾上腺皮质功能不全或Nelson症。故术中应注意勿损伤其血供。由于肾上腺血供是呈梳状通向其边缘，故残留的组织应是边缘的一小片组织。有的作者采用一侧肾上腺全切除加垂体放疗，但常无效或有复发。

  　　在作肾上腺手术时，应注意以下几点：

  　　①切口的选择：可经第11肋间切口进行，但术中需更换体位，部分肾上腺皮质腺瘤病人误诊为肾上腺皮质增生时，则发生困难。病人肥胖，经腹部探查双侧肾上腺较困难。比较合适的是病人全麻下取俯卧位，经背部八字切口（Nagamatsu切口，或经第11肋切口探查。一般先探查右侧，如发现右侧肾上腺增生（双侧肾上腺增生）或萎缩（左侧肾上腺皮质腺瘤），则需再探查左侧肾上腺。如发现右侧肾上腺皮质腺瘤则可作腺瘤摘除，不需再探查左侧。巨大的肾上腺腺癌可选用胸腹连合切口进行手术。

  　　②皮质激素的补充：皮质醇症患者体内皮质醇分泌处于一高水平，术后皮质醇水平骤降易导致急性肾上腺皮质功能不足所致的危象。其临床表现为休克、心率快、呼吸急促、紫绀、恶心呕吐、腹痛、腹泻、高热、昏迷甚至死亡。故于术前、术中和术后均应补充皮质激素以预防。一旦危象发生，应快速静脉补充皮质激素，纠正水电解质紊乱以及对症处理。情绪波动、感染以及某些手术并发症可诱发危象发生，并有时会混淆诊断（如气胸、出血等），应予注意避免发生。

  　　以上补充的皮质激素量虽已超过正常生理分泌量，但由于术前患者皮质醇分泌处于一很高水平，故部分病例仍可发生危象。由于术后危象大多发生于手术后2天之内，故术日及术后2天再静脉补充氢化可的松100～200mg/d， 从而使危象的发生大大减少。如疑有危象或有手术并发症，均应加大皮质激素用量。皮质激素的长期维持量是醋酸可的松25～37．5mg/d（为正常生理需要量）。腺瘤患者一般需维持3～6个月后停药，双侧肾上腺全切除者需终生服药。如病人有其它疾病、感染及拔牙等手术时，应增大激素用量。如有腹泻及不能进食时，应改成肌注用药。病人应随身携带诊断书，随时供医生参考。肾上腺腺瘤及肾上腺大部切除患者在病情稳定后可逐步停药。停药前如需测定体内皮质醇分泌水平，可停服醋酸可的松，改服氟美松（0．75mg氟美松相当于25mg醋酸可的松）1～2周，再测24小时尿17羟、17酮的排出量。因氟美松不影响尿中17羟、17酮类固醇的测定，故所测得的17羟、17酮类固醇表示体内皮质醇的分泌水平。如已接近正常，则可逐步减量停药。如水平极低，则仍继续改服醋酸可的松维持。有作者报道将切除的肾上腺切成小块，埋植在缝匠肌或肠系膜中治疗手术后肾上腺皮质功能低下，获得一定疗效。经放射性核素标记胆固醇扫描证明移植区确有放射性浓集，尿17-羟类固醇排出量也有升高，部分病例可停服或减少皮质激素的维持量。如有皮质功能亢进者，可局部作一较小手术切除之。由于肾上腺动脉细小，带血管的自体肾上腺移植有一定困难。

  　　③Nelson症的处理：肾上腺全切除后，垂体原有的腺瘤或微腺瘤可继续增大，压迫视神经，引起视力障碍。垂体分泌的促黑色素激素引起全身皮肤粘膜色素沉着，甚至呈古铜色。垂体腺瘤摘除术可以挽救视力，垂体局部放疗可以抑制肿瘤的生长。中医中药对缓解色素沉着也有一定疗效。

  　　（二）非手术疗法
      1．垂体放射治疗有20％病例可获持久疗效。但大多数病例疗效差且易复发，故一般不作首选。垂体放疗前必须确定肾上腺无肿瘤。

  　　2．药物治疗副作用大，疗效不肯定。主要适用于无法切除的肾上腺皮质腺癌病例。

  　　①二氯二苯二氯乙烷（O，P′DDD，dichlorodiphenyldichloroethane）：

  　　可使肾上腺皮质网状带和束状带细胞坏死。适用于已转移和无法根治的功能性或无功能性的皮质癌。但有严重的胃肠道和神经系统的副作用，并可导致急性肾上腺皮质功能不足。治疗剂量4～12g／d，从小剂量开始渐增到维持量，并根据病人忍受力和皮质功能情况调节。

  　　②甲吡酮（metyrapone，Su4885）：

  　　是11β-羟化酶抑制剂。可抑制11-去氧皮质醇转化为皮质醇、11-去氧皮质酮转化为皮质酮，从而使皮质醇合成减少。副作用小，主要为消化道反应。但作用暂时，只能起缓解症状的作用。一旦皮质醇分泌减少刺激ACTH的分泌，可克服其阻断作用。

  　　③氨基导眠能（amino glutethimide）：

  　　可抑制胆固醇合成孕烯醇酮。轻型肾上腺皮质增生症服1～1．5g/d，严重者1．5～2g/d可控制症状。但需密切随访皮质激素水平，必要时应补充小剂量的糖皮质激素和盐皮质激素，以免发生肾上腺皮质功能不足现象。

  　　④赛庚啶（cyproheptadine）：

  　　是血清素（serotonin）的竞争剂，而血清素可兴奋丘脑-垂体轴而释放ACTH，故赛庚啶可抑制垂体分泌ACTH.适用于双侧肾上腺增生病例的治疗。剂量由8mg/d逐渐增加到24mg/d.在双侧肾上腺全切除或次全切除术后皮质功能不足的情况下，一方面补充皮质激素，一方面服用赛庚啶能减少垂体瘤的发生机会。其它尚报告溴隐亭、腈环氧雄烷（trilostane）等药物亦有一定疗效。

  　　预后

  　　及时有效的治疗，病情可在数月后逐渐好转，向心性肥胖等症状减轻，尿糖消失，月经恢复，甚至可怀孕。精神状态也有所好转，血压下降。长期慢性发作的病人，如肾脏血管已有不可逆性损害，则血压不易恢复正常。癌的疗效取决于是否早期发现及能否完全切除。腺瘤如早期切除，预后良好。Cushing病患者治疗后的疗效不一，应定期观察有无复发，或有无肾上腺皮质功能不足。如患者皮肤色素沉着逐渐加深，提示有Nelson综合征的可能。