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亚临床库欣综合征 亚临床库欣综合征-一个尚未规范的概念 在临床查房中，有一些问题总是迷一样的存在，比如，亚临床库欣综合征。这个概念确切的定义究竟如何，你几乎找不到权威的答案；但是这一概念的存在确实代表了临床中所遇到的一些疑问，比如无Cushing症状但过夜1mg或小剂量地塞米松抑制试验不被抑制的情况。1974年，“亚临床库欣综合征”（subclinical cushing's syndrome）在提出之初，就被认为这是一种长期轻度内源性皮质醇分泌增多，但无库欣综合征表现的人群。这里所述的典型的库欣症状通常包括宽大紫纹、多血质、满月脸、近端肌肉萎缩、皮肤菲薄、瘀斑、近端肌无力、女性月经紊乱等。目前也总体认为，这种亚临床的情况通常皮质醇分泌增加不明显，导致没有出现典型的库欣综合征的临床症状和体征。但是尚缺乏具体的判断标准。 为了描述这一组临床上的特殊人群，到目前为止，文献中出现多个相似但不同的术语，如“亚临床（或临床前）库欣综合征”，“亚临床自主糖皮质激素分泌增多”和“亚临床高皮质醇症（SH）”，国内多称为“亚临床库欣综合征”。 越来越多的肾上腺意外瘤在评估激素分泌时被确定为“亚临床库欣综合征”，并且成为“意外瘤”最重要的激素分泌异常形式之一。 亚临床库欣和肾上腺意外瘤 1974，Beierwaltes第一次提出“亚临床库欣综合征”（subclinical cushing's syndrome），就和肾上腺结节或腺瘤密不可分；而"肾上腺意外瘤（adrenal incidentaloma，AI）”是亚临床库欣的重要来源。“肾上腺意外瘤”或者“肾上腺偶发瘤”一般指在对与肾上腺无关的疾病进行的影像检查中意外发现的肾上腺占位。在肾上腺意外瘤的评估中，尽管大多数这类肿瘤是良性的并且无肾上腺相关激素功能亢进（即皮质醇，醛固酮和儿茶酚胺）及表现；但近年越来越多的皮质醇分泌轻度改变而没有库欣综合征表型的患者被识别出来。 由于“意外瘤”本身定义的限制，纳入的大多是（长期误诊或未诊的除外）没有典型临床症状的患者，其在评估流程中通常会评估皮质醇的自主分泌情况，一旦有异常发现，很可能被诊断出亚临床库欣综合征，因此在肾上腺意外瘤中，亚临床库欣综合征占有重要的比例，也许仅次于无功能瘤：
亚临床库欣的标准 在2016年欧洲内分泌学会(ESE)联合ENSAT所制定的肾上腺意外瘤指南中似乎并未采纳“亚临床”的称谓，而是将表现和生化割裂评估，而在后期指导治疗时再重新结合表现和生化。在生化上，依据皮质醇分泌对1mg地米抑制试验的反应性区分了"可能的自主皮质醇分泌”和“皮质醇自主分泌”（见下图）；这个“可能的自主分泌”更类似于亚临床的情况，但由于未纳入临床表现的内容而并非完全一致。该指南中文版可见链接： 迄今为止，亚临床库欣综合征的生化定义在不同的文献有所不同，诊断标准仍然没有达成共识；上述ESE+ENSAT指南中：
一般认为一线的检测方法就是上述1mg DST；唾液皮质醇检测可能不足以诊断亚临床库欣综合征。已有几种提出的标准。除上述欧洲内分泌学会ESS +ENSAT的定义外，还包括如下几种生化结果，同时没有典型临床表现：
1mg DST> 83 nmol/L+ACTH低于10 pg / mL（2.2 pmol / L）+升高的UFC的组合在亚临床库欣综合征评估中显示出灵敏度和特异性之间的最佳平衡。 对肾上腺意外瘤中亚临床库欣 诊断试验评价的文献汇总 引自李乐乐，窦京涛等，中华实用内科杂志，2017.10 非肾上腺腺瘤形式的亚临床库欣 双侧肾上腺大结节增生和亚临床库欣 双侧肾上腺大结节增生（BMAH）以往归为非ACTH依赖性库欣综合征（AIMAH），因近年于NEJM发表的文章认为，有很大比例的该病在肾上腺局部表达和旁分泌小量的ACTH，而且这一现象在疾病的发生发展中可能有作用，因此，这一领域的专家更倾向于BMAH的说法。在我科以往的BMAH患者中，也观察到部分病例ACTH可在正常范围，且小剂量地米、甚至大剂量地米都不能将ACTH抑制到不可测的范围，这些现象可能与上述解释有关。目前认为BMAH可能与局部ACTH的分泌或异位的受体有关。而且在自主分泌的能力上差异很大，亚临床库欣成为此类病变的主要表现形式之一。此时患者的库欣外貌一般并不典型，实验室检查ACTH-F节律紊乱，ACTH一般无明显降低，皮质醇及UFC正常或轻度升高，但不能被小剂量地塞米松抑制试验抑制。 肾上腺皮质癌和亚临床库欣 皮质醇分泌的多少常常和肾上腺占位的体积不成正比，少数较大的肾上腺腺瘤也仅表现较少的皮质醇自主分泌，极端的例子就是肾上腺皮质癌。肾上腺皮质癌在生化分泌上可以是显性的皮质醇增多、亚临床库欣或者无功能。在临床中，亚临床库欣或无功能的肾上腺皮质癌也可能因“肾上腺意外瘤”而诊断，因此，在前述提及的肾上腺意外瘤指南（ESE+ENSAT）中，良恶性的鉴别成为肾上腺意外瘤的评估终点之一。对于亚临床库欣的肾上腺皮质癌患者，显然其分泌功能不会成为临床诊治的焦点，因此，其临床意义较小，但确实存在。 亚临床库欣是否只是非ACTH依赖性疾病？亚临床库欣病是否存在？ 由于亚临床库欣的提出源于肾上腺病变，因此天然涵盖非ACTH依赖的激素增多性质。因此回答这个问题，主要需要了解ACTH依赖的库欣（库欣病或者异位ACTH综合征）是否存在所谓“亚临床库欣”的情况，以及亚临床库欣概念的意义和代表的临床问题。另外，日本学者也提出了亚临床库欣病的概念和标准，但并未获广泛认可。 亚临床库欣病？ 临床发现ACTH依赖的库欣综合征中，少数库欣病（垂体ACTH瘤）也可能表现较轻；一些日本学者提出了亚临床库欣病的概念（Subclinical Cushing's disease），将其定义为不伴有典型库欣病表现的ACTH依赖的轻度高皮质醇血症（ACTH-induced mild hypercortisolism without typical features of Cushing’s disease）；另外，有些ACTH瘤术后症状缓解，但在生化上皮质醇仍然未能被1mg或小地塞米松抑制试验抑制，这两种情况大多数文献并未纳入亚临床库欣综合征的范围，本人也建议不纳入。 静寂型ACTH瘤（SCA）？ 垂体ACTH瘤偶尔可见不表现库欣综合征，且无ACTH自主性分泌和皮质醇高分泌的情况，称为SCA（Silent corticotroph Ademomas ，静寂型ACTH瘤），此诊断的多数临床情境是，在临床诊断垂体无功能瘤，但因其他原因（如压迫、卒中等）进行手术获得ACTH阳性的免疫组化病理时才发现；少数情况是以往诊断无功能垂体腺瘤，在随访的过程中突然出现的ACTH依赖性皮质醇增多表现，而手术切除此瘤后可缓并获得病理ACTH阳性结果支持。这两种特殊情况提示，部分ACTH瘤可能会有隐匿的过程，但在特殊的诱因下可短期内表现库欣症状。而肾上腺腺瘤所出现的亚临床库欣（非依赖ACTH）的表现和生化一般可保持长期稳定，很少有突然变化的情况。 异位ACTH综合征可以导致亚临床库欣吗？ 最后，ACTH依赖性库欣中的异位ACTH综合征，有很大比例是肺部或其他部位恶性肿瘤所引起，有些进展迅速，临床中可以看到缺乏典型库欣表现但明显恶病质、低血钾等情况，由于此类情况大多由较高的自主皮质醇分泌和其他肿瘤相关性因素所导致，因此不应纳入。 亚临床库欣病的日本标准（2010） （1）磁共振成像（MRI）存在垂体腺瘤; （2）清晨血浆ACTH水平正常或升高，正常皮质醇水平; （3）没有典型的Cushingoid外观。 需要结合以下标准。当实验室数据表明ACTH依赖的皮质醇分泌紊乱时，建议进行筛查试验以确定ACTH的自主神经或异常分泌。 就亚临床库欣病而言，以下内分泌学发现被认为是诊断标准： （1）低剂量（0.5 mg）DST后血浆皮质醇水平（>3μg/ dL）的不完全抑制; （2）夜间睡眠时血浆皮质醇水平高（>5μg/ dL）; （3）血浆ACTH水平对去氨加压素试验的反应; （4）夜间睡眠时唾液皮质醇水平高（> 1.5，与平均水平相比）。 亚临床库欣病的筛查和确诊试验（除上述0.5mg午夜DST的3.0ug/dl切点外）与库欣病类似。与典型库欣病不同的是有无典型的临床症状。 亚临床库欣的潜在临床意义 亚临床常常是一个疾病的早期形式或轻度形式，如亚临床甲减、亚临床甲亢等；亚临床库欣的特点在于很多肾上腺意外瘤筛查发现的亚临床库欣可以长期保持“亚临床库欣”的状态，而不进展为临床库欣。 亚临床库欣可以导致相关并发症的发生，包括代谢性疾病和心血管疾病，这已经成为共识。其中最常见的是高血压和血糖代谢紊乱（如T2DM），亚临床库欣群体中的患病率分别约为2/3和1/3。此外，一些其他亚临床库欣的心血管和代谢并发症，如血管内皮损伤、内脏脂肪堆积增加和脂质代谢紊乱已被证明会增加这些患者的心血管风险。长期随访也显示，亚临床库欣患者的心血管事件发生率和相关死亡率也较高。骨质疏松性椎体骨折的发病率增加。另外需要注意的是循环和呼吸/感染等因素导致的死亡风险增加；有队列研究报告，与非分泌性肾上腺肿块患者相比，1 mg DST抑制后异常（> 50 nmol/L）的患者生存率较低；并且死亡率与年龄和DST后皮质醇的平均浓度相关（死亡主要是由于循环或呼吸/感染原因）。这些原因与临床库欣的围手术期死亡原因及姑息性治疗的库欣类似。这也体现了库欣除心血管风险和代谢风险外对于呼吸系统和感染（免疫系统）可能造成的影响。 亚临床库欣的治疗 在没有更好的临床证据之前，多数临床医生或学者倾向于保守，除非合并其他手术指征或治疗指征，如肾上腺腺瘤大小超过3-4cm等、腺瘤性质判断不清等等。 未来研究的一个重点是提高激素检测的诊断性能，以期更准确的测定评估完整的类固醇谱的可能性和意义。另一个需要解决的重点问题就是在现实医疗环境中确定手术或药物治疗的意义，即风险、获益和成本；或者那些亚组更能从这些治疗中获益。迄今为止，在https://www./可以查到有三项正在进行的试验在随机对照环境中，观察手术与药物治疗的结局影响。其中，最近在前述参与制定肾上腺意外瘤指南的ENSAT （或ENS @T，欧洲肾上腺肿瘤研究网络）设计了一项随机对照试验：亚临床皮质醇增多症的肾上腺偶发瘤手术（试验）（CHIRACIC），注册号NCT02364089。该试验的结果与其他试验一起，预计将提供关于皮质醇和心血管疾病之间的致病关系的非常有用的信息，这将有助于鉴别出哪些亚临床库欣亚组将受益于手术治疗。 陈康 @ 北京 2018.11.29 说明：以上部分内容，在专业领域并未形成共识， 个人观点，请阅读时有所取舍，仅供参考 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
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