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CK注：原发于@CK医学 2022-01-28 WE14笔记 l 2020 库欣综合征 编译：陈康 目录和快速链接： 肾上腺皮质疾病和库欣综合征表现 肾上腺皮质疾病除常见肾上腺皮质意外瘤外，具有明确临床表型的肾上腺皮质疾病相对罕见。其重要性在于，如果未得到治疗，其并发症发生率和死亡率较高，加之诊断相对容易且可获得有效治疗。最容易根据激素过量或不足对疾病进行分类(表8)。 表8 肾上腺皮质疾病 糖皮质激素过量
糖皮质激素抵抗 糖皮质激素缺乏
先天性肾上腺增生
盐皮质激素过多 盐皮质激素缺乏
肾上腺意外瘤、腺瘤和癌 糖皮质激素过量表现-库欣综合征1912年，哈维·库欣（Harvey Cushing）首次描述了一名患有肥胖症、多毛症和闭经的23岁女性，20年后，他假设这种“多腺体综合征（polyglandular syndrome）”是由导致肾上腺增生的原发性垂体异常所致。肾上腺肿瘤在某些病例中被证明会导致该综合征，但异位ACTH的产生直到更晚的1962年才被明确诊断。术语库欣综合征（Cushing syndrome）用于描述所有原因，而库欣病（Cushing disease）则是垂体依赖性库欣综合征。 库欣综合征包括与长期暴露于不适当升高的游离血浆糖皮质激素水平相关的症状和体征。术语糖皮质激素在定义中的使用涵盖内源性(皮质醇)和外源性来源糖皮质激素(例如泼尼松龙、地塞米松)。医源性库欣综合征很常见，在大多数接受长期皮质类固醇治疗的患者中均有不同程度的发生。库欣综合征的内源性原因很罕见，会导致HPA轴正常反馈机制和皮质醇分泌正常昼夜节律的丧失。 库欣病的发病率估计为每年每100万人口中有2-3例。异位ACTH综合征发生率与支气管肺癌发生率平行，尽管0.5%的肺癌患者患有异位ACTH综合征，但潜在疾病的快速进展通常会妨碍早期诊断。库欣病和肾上腺腺瘤在女性中的发病率是男性的四倍，而异位ACTH综合征在男性中更为常见。神经内分泌肿瘤的发病率为7-8/100，000，可以是异位ACTH综合征的罕见病因。 库欣综合征的临床特点 库欣综合征的经典特征——向心性肥胖、满月脸、多毛和多血质（plethora）——自库欣在1912年和1932年首次描述以来就已为人所知(图15、16和17)，关于库欣的贡献以及患者Minnie G可见公众号内链接：内分泌医学史 l Harvey Williams Cushing(1869-1939)-哈维.库欣。然而，这种典型临床表现并不总是存在的，在许多情况下需要保持警惕。一旦认识到糖皮质激素的正常生理作用(见图13)，糖皮质激素过量的临床特点更容易界定。表9总结了这些特征，以及有助于区分库欣综合征和单纯性肥胖的最具鉴别价值的特征。 图15 Minnie G。库欣指数/索引患者；年龄23岁
表9 库欣综合征诊断的症状和体征
肥胖与体重增加 生殖系统 精神病学特征 图16 库欣综合征临床特征
骨
(A)一例43岁库欣病女性患者的右肱骨头无菌性坏死，病程约8个月。 (B)一例24岁库欣病女性患者的右股骨头无菌性坏死，病程约4.5年。箭头表示新月形软骨下放射可透性，在此侧视图中最佳。 (C)如(A)所示同一患者出现弥漫性骨质疏松、椎体塌陷和软骨下硬化。 (D)一名患有库欣病的38岁男性发生肋骨骨折。 (Phillips KA, Nance Jr EP, Rodriguez RM, et al. Avascularnecrosis of bone: a manifestation of Cushing’s disease. South Med J. 1986;79:825–829.)。 皮肤 肌肉 心血管特征 感染 代谢和内分泌特征 眼睛 库欣综合征的分类 库欣综合征最常分为ACTH依赖型和非ACTH非依赖型(表10)。 表10 库欣综合征的病因分类
ACTH依赖性的病因 库欣病 排除医源性原因后，库欣综合征最常见的原因是库欣病，约占病例的70%。这些患者的肾上腺显示双侧肾上腺皮质增生，ZF(球状带)和ZR（束状带）增生。 库欣（哈维.库欣，关于他的故事可见：内分泌医学史 l Harvey Williams Cushing(1869-1939)-哈维.库欣）自己也提出了这个问题:这种疾病是原发性垂体疾病还是继发于下丘脑异常。下丘脑可能是一个始动因素，但压倒性证据显示，该疾病是垂体依赖的(表11)。在85%到90%的库欣病中，该疾病是由单克隆源性的垂体腺瘤所导致；在9%至33%的病理系列中发现仅嗜碱性粒细胞增生。大多数肿瘤是微腺瘤(< 1 cm)，但是大腺瘤也出现在高达10%的病例中，并且通常意味着肿瘤更具侵袭性。选择性手术切除致病性ACTH腺瘤可缓解，但是在非常长期的随访中，高达20%至30%的微腺瘤和大腺瘤患者可能复发。此外，最近的数据表明，约40%库欣病患者在泛素特异性蛋白酶8 (USP8)中有体细胞错义突变。这些突变聚集在外显子14的热点区域，在其他垂体肿瘤中没有发现。USP8编码去泛素化酶（deubiquitinating enzyme），突变影响抑制性14-3-3蛋白的结合，而抑制性14-3-3蛋白主要保持去泛素化活性被阻止状态。细胞表面受体的泛素化通常标志着其被内体-溶酶体（endosome-lysosome）系统降解，下调表达。作为USP8突变的结果，去泛素化被增强，并且表皮生长因子受体(EGFR)通过增强的信号再循环。表皮生长因子（EGF）增加POMC基因转录、细胞增殖和ACTH分泌。因此，与野生型USP8肿瘤相比，具有USP8突变的ACTH腺瘤表达更高水平的EGFR并产生更多数量的POMC基因和ACTH。 这种疾病的一个关键生化标志是ACTH分泌对正常糖皮质激素反馈抑制的相对抵抗。分泌ACTH垂体腺瘤的功能设定点高于皮质醇正常反馈设定点。库欣病的主要发现是ACTH脉冲幅度增加，失去正常的昼夜节律，而在某些情况下ACTH脉冲频率也增加(见图8)。 图8 正常受试者（前两组）和库欣病患者促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇的昼夜节律和脉动分泌。在正常人中，ACTH和皮质醇的分泌在清晨最高，在午夜降至最低点。库欣病患者ACTH脉冲频率和脉冲幅度增加，昼夜节律分泌丧失。
表11 库欣病的病因:下丘脑理论 Vs. 垂体理论
异位ACTH综合症 在15%的病例中，库欣综合征与分泌ACTH的非垂体肿瘤(异位ACTH综合征)有关。根据临床情况，这些肿瘤可分为两类疾病:
在前一组中，临床表现通常是伴虚弱和色素沉着的消耗性症群。循环ACTH浓度和皮质醇分泌率可能极高。因此，症状从发作到就诊的持续时间很短(<3个月)；患者通常有色素沉着的，糖皮质激素过量的代谢表现通常是快速的和进展性的。体重减轻、肌病和糖耐量异常是突出的症状和体征。这些特征与低钾性碱中毒及外周水肿相联系，应提醒临床医生注意诊断。 根据局地转诊实践，大约20%的异位ACTH综合征病例是由惰性肿瘤引起的，如产生ACTH的良性支气管神经内分泌肿瘤。在这些病例中，通常从出现症状和体征到就诊的时长达18个月。这些患者会表现出库欣综合征的典型特征，在生化上可能与库欣病患者相似。因此，一旦库欣综合征的诊断成立，主要的诊断难题是区分垂体依赖性库欣病和上述惰性原因导致的异位ACTH综合征。 表12 与异位ACTH综合征相关的肿瘤
最常见的异位ACTH综合征相关肿瘤来自神经内分泌组织，其细胞具有胺前体摄取和脱羧的能力(APUD细胞， amine precursor uptake decarboxylation)。尽管在小细胞肺癌中经常发现POMC中1200-1450nt转录本，但是只有0.5%-1%的肿瘤与异位ACTH综合征相关，并且异位ACTH分泌如何发生仍没有清晰的解释。相比之下，在与异位ACTH综合征无关的肿瘤中可以发现POMC基因800nt长度的转录物。除了POMC的异常转录调控，与组织特异性转录因子的相互作用或POMC的启动子甲基化状态也可能参与其中。一旦进行翻译，POMC在垂体中被特异性丝氨酸内切蛋白酶切割，产生ACTH前体；在异位ACTH综合征中，POMC异常的外周加工可能导致循环ACTH前体(ACTH前体，N-POC)浓度增加(见图15.6)。与垂体腺瘤的ACTH分泌相反，由于糖皮质激素受体或糖皮质激素受体信号传导机制缺陷，异位POMC/ACTH的产生对正常的糖皮质激素反馈没有反应。然而，这种对糖皮质激素反馈的敏感性远远不是绝对的，因此是ACTH依赖性库欣综合征的鉴别诊断具有挑战性的一个原因。（J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(2): 371–377.） 异位ACTH释放激素（Corticotropin-ReleasingHormone，CRH）综合征 CRH异位生产是垂体依赖性库欣病的一个非常罕见的原因。已报道了不少病例，这些病例中的肿瘤(通常为支气管类癌、甲状腺髓样癌或前列腺癌)可单独分泌CRH或与ACTH联合分泌。垂体组织学检查可显示ACTH增生，但不显示腺瘤形成。从生化角度，此类患者与异位ACTH综合征患者类似，丧失正常的糖皮质激素负反馈机制---50%的患者对大剂量地塞米松治疗有抵抗（皮质醇不被抑制）。异位CRH的产生可以解释在一些异位ACTH综合征患者中观察到的高剂量地塞米松后皮质醇分泌抑制的情况。 大结节性肾上腺增生（Macronodular Adrenal Hyperplasia，MAH） 在10%-40%的库欣病患者中，双侧肾上腺皮质增生伴有一个或多个结节，其直径可达几厘米。患者往往年龄较大，症状持续时间较长，但他们在其他方面表现出库欣综合征的典型临床特征。病理上，结节呈分叶状，可以明显增大，但结节间增生总是存在的。大结节性肾上腺增生(MAH)被认为是由于长期的肾上腺ACTH刺激导致自主性肾上腺腺瘤形成。因此，当库欣病患者的肾上腺变得更加增生时，他们在给定的ACTH水平下分泌更多的皮质醇，这最终会导致自我抑制。个别临床病例支持这一假设，MAH应被视为ACTH依赖型库欣综合征，即使ACTH水平可能相对较低，且地塞米松抑制作用不如库欣病的其他病例明显。这些特征可能粗略判断的陷阱，因为它们可能被误认为原发性肾上腺肿瘤，尤其是高达30%的库欣病患者具有不对称肾上腺增生。 非ACTH依赖性病因 分泌皮质醇的肾上腺腺瘤和癌 排除医源性病例后，肾上腺腺瘤约占库欣综合征病例的10% 15%，癌占不到5%。相比之下，65%的儿童库欣综合征病例为肾上腺病因(15%的腺瘤，50%的癌)。腺瘤患者的临床特征是逐渐出现的，但在肾上腺癌中通常很快出现。PRKACA编码cAMP依赖性蛋白激酶A (PKA)，其突变热点L205R证明是大约50%的肾上腺腺瘤引起明显库欣综合征的原因（N Engl J Med. 2014; 370 (11): 1019–1028；Science. 2014; 344 (6186): 913–917；Nat Genet. 2014; 46(6): 613–617；Science. 2014; 344(6186): 917–920）。 除了皮质醇增多症的特征之外，患者可能会抱怨腰部或腹部疼痛，并且肿瘤可能可触及。肾上腺癌可能分泌其他类固醇，如雄激素或盐皮质激素，但这在腺瘤中非常罕见。因此，女性可能具有男性化特征，伴有多毛、阴蒂肥大、乳房萎缩、声音加深、暂时性衰退和严重痤疮。在单纯皮质醇分泌腺瘤中，多毛症是不常见的。据报道，多达10%的肾上腺意外瘤患者存在亚临床库欣综合征。 原发性色素结节性肾上腺增生（PPNAD）和卡尼综合征（Carney Syndrome） <2%的库欣综合征是由非ACTH的双侧、小、且通常是色素沉着的肾上腺结节引起。病理上，这些结节通常直径为2-4毫米(也可能更大)，切面呈黑色或棕色。邻近的肾上腺组织萎缩，可将这种原发性色素结节性肾上腺皮质疾病（PPNAD）与MAH区别开来。在小于30岁的患者就诊时表现为库欣综合征的典型特征，其中50%的病例就诊时<15岁。已有病例报告PPNAD患者无库欣综合征。双侧肾上腺切除术可治疗。 一种家族性常染色体显性突变，称为卡尼复合征(Carney complex，表13)，包括间质性肿瘤(尤其是心房粘液瘤)、斑点状皮肤色素沉着、周围神经肿瘤和各种其他肿瘤，包括乳腺病变、睾丸肿瘤和分泌生长激素的垂体肿瘤。编码PKA调节亚单位类型1A(PRKA1A)的基因突变导致异常的PKA信号传导，并在某些病例中可解释其表型。其他部分病例已被定位到染色体2p16，但潜在遗传突变未知。 表13 卡尼复合征（Carney Complex）的临床特征
McCune-Albright综合征 在McCune-Albright综合征中，纤维异常增殖和皮肤色素沉着可伴垂体、甲状腺、肾上腺和性腺机能亢进。最常见的表现是性早熟和生长激素过量，而库欣综合征也有报道。潜在的异常是刺激G蛋白α亚单位的体细胞突变，它与腺苷酸环化酶有关，具有镶嵌（mosaic）组织分布。该突变导致G蛋白的组成性激活，在肾上腺水平可模拟恒定的ACTH刺激。ACTH水平被抑制，其可能发生肾上腺腺瘤。 大结节增生 尽管MAH通常发生在患有ACTH依赖性库欣综合征的患者中，但真正的ACTH非依赖性大结节性肾上腺增生（ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia, AIMAH）也被认为是一种独特的实体。结节是非色素性的，直径大于5毫米；偶尔，肾上腺会大幅增大。大多数病例是由肾上腺皮质内异常受体表达来解释。食物诱发的肾上腺对胃抑制多肽(GIP)反应性增强导致的皮质醇增多症是所第一个描述的AIMAH原因，因为GIP受体在肾上腺皮质内表达，但加压素V1、β-肾上腺素能、黄体生成素、血清素和血管紧张素(AT1)受体的异常表达也与AIMAH有关。已经提出了进一步评估AIMAH的方案。 家族病例表明，在一些患者中，这种情况是由基因引起的，犰狳重复5(armac5)失活突变已被证明是一个原因（N Engl J Med. 2013;369(22):2105–2114.）。 医源性库欣综合征 排除医源性库欣综合征需要仔细追问服药史。库欣综合征特征的发生和进展取决于临床实践中使用的皮质类固醇的剂量、持续时间和效力。ACTH很少被处方，但长期给药也会导致库欣样症状。某些特征，如眼压升高、白内障、良性颅内高压、股骨头无菌性坏死、骨质疏松和胰腺炎，在医源性比内源性库欣综合征更常见，而其他特征，特别是高血压、多毛症和月经过少/闭经，则相对不常见。 库欣综合征的特殊情况 周期性库欣综合征 周期性库欣综合征的患者在临床上引起特别的兴趣，其特征是皮质醇分泌过多与正常皮质醇分泌的相间出现(图18)。其中一些患者在接受地塞米松治疗时表现出血浆ACTH和皮质醇的反常升高，偶尔，患者也可能受益于多巴胺激动剂(溴隐亭或卡麦角林)治疗。大多数患者被认为患有垂体依赖性疾病，其中许多患者的嗜碱性腺瘤已被切除，其在某些情况下可长期治愈。然而，肾上腺皮质激素分泌可能在异位ACTH源性患者和PPNAD患者中显示出一定的周期性。 图18 三例周期性库欣综合征患者的皮质醇分泌模式
儿童库欣综合征 库欣综合征可以发生在任何年龄，但是不同年龄组的病因不同(图19)。在儿童中，肾上腺病因占所有病例的65%，除了前面提到的特征外，均会出现生长停滞。身高和体重之间的分离很明显，身高通常低于平均值，而体重指数几乎总是高于平均值。如果身高和体重沿着同一百分位线增加，则不大可能是库欣综合征。儿童库欣综合征中的肥胖倾向于匀称性。大多数患者的骨龄延迟，与身高标准偏差评分、症状持续时间和诊断年龄呈负相关。所观察到的生长障碍通常先于其他表现，如体重增加、青春期停滞、疲劳、抑郁、高血压和痤疮。导致性早熟的男性肿瘤患者青春期发育可能会提前。然而，在真正青春期患者中，糖皮质激素介导的促性腺激素抑制是可能发生的。 糖皮质激素过量不仅影响下丘脑-垂体-性腺轴，还影响GH/IGF1轴，导致自然生长激素分泌减少和药物生长激素（治疗）反应下降。此外，糖皮质激素对骨骺软骨细胞的直接影响，可能与生长板的微血管化障碍一起，导致对生长的负面影响。据报道，库欣病治愈后儿童的（生长）追赶较差，有证据表明高皮质醇血症抑制生长激素的情况会在库欣病治愈后1至2年内持续。生长激素分泌应在治疗后3个月进行评估。如果证明生长激素缺乏，应给予每日25ug/kg的生长激素替代。追赶生长可在大多数患者中观察到，并且达到目标成人高度。然而，许多病人仍然肥胖。 妊娠 妊娠在库欣综合征妇女中很少见，因为雄激素过多或皮质醇增多导致闭经，而一旦出现， 50%病例是由肾上腺腺瘤引起。已描报道数例真正的妊娠诱发库欣综合征的情况，分娩后消退。这些病例的病因未知，而且确定诊断和原因可能很困难。临床上，妊娠纹、高血压和妊娠糖尿病是正常妊娠的常见特征，然而高血压和糖尿病也是孕妇库欣综合征的最常见症状(分别占所有病例的70%和30%)。此外，生化上正常的妊娠可有血浆皮质醇增加达的三倍，这是由于皮质醇和CBG的增加导致。尿液中的游离皮质醇也会上升，而地塞米松对血浆皮质醇的抑制程度与非妊娠状态相同。如果不进行治疗，这种疾病会导致孕产妇和胎儿较高的并发症发生率和死亡率。任何相关肾上腺或垂体腺瘤都应该切除。非致畸的美替拉酮（Metyrapone）在多数情况下对控制皮质醇增多症有效。 高皮质醇血症的其他症群 其他状态也可能存在库欣综合征的临床和生化特征时，但当皮质醇增多症继发于其他因素时，通常被称为假性库欣综合征（pseudo-Cushingsyndrome）。解决潜在原因的可使库欣样状态消失。这里描述几个病因。 酒精 在酒精相关假性库欣综合征的最初描述中，尿和血浆皮质醇水平升高，而地塞米松未能抑制。已发现血浆ACTH正常或受到抑制。这种情况很罕见，但有长期大量饮酒史和慢性肝病的生化或临床证据时应怀疑到本情况。这种情况的发病机制仍不清楚，但已提出了一个双重假设。任何原因的慢性肝病都与皮质醇代谢受损有关，但在酒精中毒患者中，皮质醇分泌速率增加，而不是在代谢受损时伴随抑制。在一些研究中，酒精直接刺激了皮质醇分泌；或者，失代偿性肝病患者AVP水平升高，可能刺激HPA轴。戒酒后，生化异常会在几天内恢复正常。 抑郁 虽然病因不明，但人们认识到抑郁症患者可能表现出库欣综合征患者的激素异常。这些异常在纠正精神疾病后是可逆的。相反，库欣综合征患者经常抑郁，需要仔细的临床和内分泌评估。 图19 儿童库欣综合征的病因和年龄依赖性
肥胖 肥胖患者转诊给临床内分泌学家最常见的情况是排除潜在的内分泌原因，但在这类患者中诊断库欣综合征不应造成困难。肥胖患者的皮质醇分泌率略有增加，数据表明这是由于HPA轴的激活。然而，循环皮质醇浓度总是正常的，尿中游离皮质醇的排泄率要么正常，要么只是略微升高。皮质醇分泌增加的刺激因素似乎是外周代谢及皮质醇清除的增加----主要是11βHSD1减少了可的松（cortisone）向皮质醇（cortisol）的肝脏转化，并增加了皮质醇向5α-还原衍生物的转化。 库欣综合征的 病理生理学和临床评估 疑似库欣综合征患者检验检查 对疑似库欣综合征的调查分为两个阶段:
不幸的是，许多调查者未能做出这种两个阶段的区分，在试图回答第一个问题时，不明智地使用与第二个问题相关检验。特别至关重要的是，在库欣综合征得到生化确认之前，不应进行放射学检查。起点应是对库欣综合征诊断的临床怀疑指数较高的患者进行调查，重点关注对该疾病最具鉴别性的特征(见表9)。不建议在肥胖、高血压和糖尿病人群中进行广泛的无差别生化筛查。很少有实验室能开发检测游离血清皮质醇的方法（N Engl J Med. 2004;350: 1629–1638）。因为90%以上的血清皮质醇是与蛋白质结合的，所以常规检测结果会受到药物和改变CBG水平条件的影响。口服雌激素治疗或妊娠可能会升高CBG和总血清皮质醇，应在通过血清皮质醇检测进行评估之前停止6周。表14中列出了主要检测。 表9 库欣综合征诊断的症状和体征
表14 库欣综合征诊断和鉴别诊断中使用的试验 诊断-患者是否有库欣综合征？ 鉴别诊断-库欣综合征的病因是什么？
问题1:患者是否有库欣综合征？血浆皮质醇的昼夜节律 在正常受试者中，血浆皮质醇水平在清晨达到最高，并在午夜左右达到最低点(在非应激受试者中< 50 nmol/L [<2 μg/dL])。库欣综合征患者失去这种昼夜节律；在大多数情况下，9am血浆皮质醇正常，但夜间水平升高。因此，清晨随机抽取血浆皮质醇水平对做出诊断没有多大价值，而午夜皮质醇水平高于200 nmol/L (>7.5 μg/dL)则表明为库欣综合征。但静脉穿刺应激、并发疾病、入院等多种因素可能导致假阳性结果。相反，如果午夜时血清皮质醇值低于50 nmol/L，则排除库欣综合征。理想情况下，患者应在午夜皮质醇水平检测前住院24-48小时，但一些中心报告了门诊患者午夜水平检测的判别结果。然而，这是一个麻烦的测试，并且已经在很大程度上被唾液皮质醇的测量所取代(见下文)。 唾液皮质醇 唾液中不含CBG，使用唾液皮质醇测量提供了一个明智的替代方法，因为该检测无需住院治疗。已在多项研究中确定了单个午夜唾液皮质醇水平的诊断准确性。定义疾病的界限点因所用分析而异。在一项研究中，皮质醇值大于2.0 ng/mL (>5.5 nmol/L)对库欣综合征的诊断具有100%的敏感性和96%的特异性（J Clin Endo-crinol Metab. 2003;88: 5593–5602；J Clin Endocrinol Metab. 1998;83: 2681–2686；J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 3345–3351）。但是，需要注意的是，午夜唾液皮质醇往往随着年龄和心血管合并症(如高血压和糖尿病)的增加而增加，因此老年人群的鉴别能力下降（Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63(6): 642）。 尿游离皮质醇排泄 多年来，库欣综合征的诊断是基于皮质醇的尿代谢产物(24小时尿17-羟基皮质类固醇或17-氧代类固醇排泄，取决于所用方法)的检测。然而，这些方法的敏感性和特异性较差，大多数中心已用更灵敏的尿游离皮质醇检测法代替。这是血浆游离皮质醇的综合测量:随着皮质醇分泌的增加，超过了CBG结合能力，导致尿游离皮质醇不成比例地增加。正常值取决于所用分析方法，当通过液相色谱和串联质谱(LC-MS/MS)进行分析时，正常值往往较低。尽管广泛使用，但尿游离皮质醇的敏感性低于唾液皮质醇和地塞米松抑制试验。患者应连续两次或三次完整采集样本，以表征患者在采集样本时的错误以及发作性皮质醇分泌，尤其是肾上腺腺瘤的皮质醇分泌。同时检测肌酐排泄(每天的差异不超过10%)可用于确保采集的充分性。尿游离皮质醇是一种有用的筛查试验，但普遍认为，在库欣综合征患者中，最高可有8%-15%的患者尿游离皮质醇值正常（J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: 5593–5602；Endocrinol Metab Clin North Am. 2005;34: 385–402 (ix-x)；J Clin Endocrinol Metab. 1999;84: 440–448）。相反，中度升高的结果应始终在诊断出库欣综合征之前通过进一步检测进行验证。此外，在已证实患有库欣病的患者中观察到了高达50%的水平变化，这提示应进行多次采集（Clin Endocrinol (Oxf). 2014;80(2): 261）。 清醒时通过的第一份尿液样本中皮质醇与肌酐之比的测量无需定时采集，并已被用作筛选试验，特别是在怀疑为周期库欣综合征时（Clin Endocrinol (Oxf). 1998;48: 503–508）。尿液等分试样可送至当地内分泌实验室，重复测量时皮质醇与肌酐之比大于25 nmol/mmol表明皮质醇过多。 低剂量过夜地塞米松抑制试验 在正常受试者中，给予超生理剂量的糖皮质激素会抑制ACTH和皮质醇的分泌。在库欣综合征(无论何种原因)中，当给予低剂量的合成糖皮质激素地塞米松时，这种抑制失效（J Clin Endocrinol Metab. 1960;20: 1539–1560.）。 过夜试验是一种有用的门诊筛选试验（Endocr Rev. 1998;19: 647–672；J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: 5593–5602；Clin Endocrinol (Oxf). 1990; 33:27–33），其中在晚上11点给予1 mg地塞米松。正常反应是第二天早上8-9点之间的血浆皮质醇水平低于50 nmol/L (<1.8 μg/dL)。门诊隔夜试验的敏感性较高(95%)，但特异性较低，通常需要进一步研究（J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(11): 5299–5306；Clin Endocrinol(Oxf). 1982;16: 401–408）。 在48小时低剂量地塞米松试验中，在第0天上午9时测量血浆皮质醇，之后每6小时给予地塞米松0.5 mg，持续48小时，48小时后再次测量。以地塞米松后血浆皮质醇浓度低于50 nmol/L (<1.8 μg/dL)作为切点，据报告该检测的真阳性率为97%至100%，假阳性率低于1%（Endocr Rev. 1998;19: 647–672；J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(11): 5299–5306）。 某些药物(例如苯妥英钠、利福平)可能增加地塞米松的代谢清除率，导致假阳性结果。.在这种情况下，同时测量血浆地塞米松可能有用，此种做法还将检测患者是否服用药物，通过LC-MS/MS测得的大于3.3 nmo/L的值似乎可提高检测准确性（Eur J Endocrinol. 2017;176(6): 705–713）。 皮质醇增多症的其他病因:假性库欣综合征还是真性库欣综合征？ 在抑郁症患者中，尿游离皮质醇排泄可能升高，且可能与真正库欣综合征患者中所见重叠。与库欣病患者相比，抑郁症患者在地塞米松后具有更强的可抑制性，且对CRH的反应降低，但两种试验均无诊断意义（Endocr Rev. 1998;19 :647–672；J Am Med Assoc. 1993;269: 2232–2238.）。地塞米松抑制的CRH试验已被提出作为鉴别真正的库欣综合征和其他状态的工具，但已显示其与标准低剂量地塞米松抑制试验相比无优势。在正常受试者和内源性抑郁症患者中，胰岛素诱导的低血糖会导致ACTH和皮质醇水平升高，这种反应在库欣综合征患者中通常是看不到的，但这种检测在很大程度上已被放弃用于此目的（Endocr Rev. 1998;19 :647–672）。 诊断指南中的相关内容 美国内分泌学会与欧洲内分泌学会合作，发布了库欣综合征循证诊断指南（J Clin Endocrinol Metab. 2008;93: 1526–1540）。推荐首先进行四项高度敏感筛查试验中的一项:尿游离皮质醇、深夜唾液皮质醇、过夜地塞米松，或2-mg/48小时地塞米松抑制试验。在临床上疑似库欣综合征的患者中，通过这些检测中的任何一项检测到异常，应通过其中一项附加检测进行确认；如果两个检测结果都异常，那么患者应接受库欣综合征病因检测(图20). 图20 根据2008年美ES临床实践指南 对疑似库欣综合征(CS)患者进行检测的流程
问题2:患者库欣综合征的病因是什么？ 临床和生化检查证实库欣综合征后，临床医生的下一步是确定病因(图21).
早晨血浆ACTH 理想情况下，应使用现代的双位点免疫放射分析法检测ACTH。此类检测可将ACTH依赖与ACTH非依赖性病因区分开来。应在冰冷管中采集样本，并在分析前立即在-40°C下分离储存，以防止意外降解。库欣病中，50%的患者上午9时ACTH水平在正常参考范围(2-11 pmol/L[9-52 pg/mL])；在其余患者，它轻中度升高。偶尔，由于阵发行分泌，水平可能非常低，因此建议检测至少两个值，以避免将轻度库欣病误分类为非ACTH依赖。异位ACTH综合征中的ACTH水平较高(通常> 20 pmol/L[> 90pg/mL])；然而，30%的病例在库欣病中观察到重叠值（J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 3345–3351）。因此，该检验不能用于区分这两种疾病(图22)。有人建议检测ACTH前体(pro-ACTH，POMC)，但这不是常规方法，也未证明可检测出ACTH的异位来源。 图22 库欣病、与肾上腺皮质肿瘤相关的库欣综合征 或异位ACTH综合征患者的血浆ACTH浓度
在有肾上腺肿瘤伴明确临床特征的患者中，除非存在检测干扰，否则血浆ACTH总是检测不到(< 1 pmol/L)。存在低-正常或间歇性可测的血浆ACTH水平是有问题的，可能出现在MAH中。危险在于，在某些患者中，结节性增生的不对称性可能导致诊断为肾上腺腺瘤，血浆ACTH被忽略，并进行不适当的肾上腺切除术。相反，在一些该综合征的患者中，会出现自主性肾上腺肿瘤，尽管可检测到ACTH，但仍需单侧肾上腺切除术。 血钾 95%以上异位ACTH综合征患者存在低钾性碱中毒，但库欣病患者不到10%。盐皮质激素过多状态的原因现已确定。异位综合征患者的皮质醇分泌通常较高。皮质醇使肾保护性11βHSD2酶饱和，导致皮质醇诱导的盐皮质激素性高血压(见公众号内其他文章)（J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: 2384–2392）。此外，这些患者的ACTH依赖性盐皮质激素DOC水平较高。 大剂量地塞米松抑制试验 大剂量地塞米松抑制试验的基本原理是，在库欣病中，ACTH的负反馈控制被重置为高于正常水平。因此，皮质醇水平在低剂量地塞米松下不会受到抑制，但在高剂量后会受到抑制。 Liddle引入的原始检测是基于每6小时给予2 mg地塞米松，持续48小时，并证明尿17-羟基皮质类固醇下降超过50%（J Clin Endocrinol Metab. 1960;20: 1539–1560）。在现代检测中，血浆或尿游离皮质醇(或两者)在试验的0和+48小时测量，血浆皮质醇相对于基础值的抑制超过50%已用于定义阳性反应。在所有情况下，反应都是分级的，并取决于原始皮质醇分泌率:通常在基础皮质醇值较低的患者中观察到较大的抑制作用。在ACTH依赖性库欣综合征女性患者中，库欣病的先验可能性（priori likelihood）为90%，本试验对库欣病的敏感性为80%，低于预测试概率（pretest probability）。因此，当岩下窦采样(IPSS)可用时(见后文)，继续使用此检测并不符合逻辑。此外，如果低剂量地塞米松抑制试验已用于库欣综合征的诊断，并且观察到皮质醇下降超过50%，则高剂量地塞米松抑制试验没有附加价值（J Clin Endocrinol Metab.2003;88(11): 5299–5306）。 ACTH释放激素试验（CRH试验） CRH是一种41个氨基酸的肽，由Vale于1981年从绵羊下丘脑中鉴定出来。绵羊序列与人激素序列有7个氨基酸残基差异，但在刺激人ACTH释放方面稍微更有效(J Clin Endocrinol Metab. 1995;80: 412–417)。CRH试验包括静脉注射绵羊或人序列CRH，剂量为1 μg/kg体重或单剂量100 μg(图23)。测试可以在早上或下午进行。基础取样后，给予CRH，然后每15分钟采集一次ACTH和皮质醇血样，持续1-2小时(Clin Endocrinol (Oxf). 1998; 48:503–508; ClinEndocrinol (Oxf). 1982;16: 401–408; N Engl J Med. 1984;310:622–626; J Clin EndocrinolMetab. 1993;77:1308–1312)。
在正常受试者中，CRH使ACTH和皮质醇升高15-20%。这种反应在库欣病中被夸大，在库欣病中，通常可以看到ACTH升高超过50%，皮质醇升高超过基线值20%。异位ACTH综合征中很少出现应答，但有假阳性结果报告。在区分垂体依赖性库欣病和异位ACTH综合征时，ACTH和皮质醇对CRH反应的特异性和敏感性约为90%。然而，定义为ACTH较基线值升高100%或皮质醇升高50%的阳性反应可有效消除异位ACTH综合征的诊断，这是本检测的真正益处。高达10%的库欣病患者对CRH无反应。 岩下窦采样与选择性静脉插入取样 区分库欣病和异位ACTH综合征的最可靠检验是IPSS (Lancet. 2006;367: 1605–1617)。因为来自每一半垂体的血液流入同侧岩下窦，所以同时对两侧窦进行导管插入术和静脉取样可以区分垂体和ACTH的异位来源(图24)( Endocrinol Metab Clin North Am. 1994; 23: 511–537; EndocrinolMetab Clin North Am. 2005;34: 403–421)。在几乎所有异位ACTH综合征患者中，岩下窦中的ACTH浓度与同时抽取的外周静脉血中的ACTH浓度之比小于1.4:1。相比之下，库欣病的比值升高至大于2。然而，由于间歇性ACTH分泌的问题，可在操作之前和期间间隔(例如2、5和15分钟)静脉注射100 μg合成绵羊或人CRH(N Engl J Med. 1991;325: 897–905; J Clin Endocrinol Metab. 1999;84: 487–492)。使用这种方法，CRH给药后ACTH岩窦/外周比值大于3，诊断库欣病的敏感性为95%，特异性接近100%(J Clin Endocrinol Metab. 1999;84: 487–492)。当无法获得CRH时，一些中枢使用去氨加压素作为促分泌素，但在一些异位ACTH患者中使用这种肽时观察到中枢至外周梯度。当未发现梯度且静脉造影证实导管放置正确时，测量样本中的催乳素并校正ACTH值可降低库欣病的假阴性率(J Endocrinol Invest. 2013;36(11): 1112–1116)。 图24 经岩下静脉窦行垂体静脉引流的解剖
在影像技术未能显示微腺瘤的患者中，IPSS对垂体肿瘤的侧化检测也有价值；然而，也有一些中心已经发现这种方法在预测肿瘤位置方面几乎没有价值。由于许多肿瘤位于中央并引流至两个鼻窦，目前证据表明，仅根据IPSS研究结果进行手术是不明智的。 IPSS在技术上要求很高；它与并发症(耳牵涉痛、血栓形成)有关，应仅在有经验的三级转诊中心进行。在一些中心，使用临床诊断流程(见图21)，如果鉴别诊断仍有疑问(即在高剂量地塞米松或CRH反应后缺乏足够的抑制或垂体MRI扫描上没有大腺瘤)，则进行IPSS。 成像 垂体和肾上腺的CT/MRI扫描 高分辨率、薄切片、对比增强CT或MRI成像使库欣综合征的研究发生革命性的变化然而，如果要避免错误，任何成像技术的结果都必须与生化结果一起解释，这一点至关重要。肾上腺成像时，不对称结节性增生可能导致肾上腺腺瘤的错误诊断。在一般人群中，垂体MRI有约10%的小异常率，即所谓的垂体偶发瘤，如不注意可能类似ACTH腺瘤，因此突显仔细生化评估的必要性（Ann Intern Med. 1994;120:817–820）。 一旦生化检查提示库欣病，首选垂体MRI检查，敏感性为60%，特异性为87%。约90%分泌ACTH的垂体肿瘤是微腺瘤(即直径< 10毫米)。垂体微腺瘤的典型特征是钆对比增强后T1加权像上的低信号病变(可能与垂体柄偏离有关)和垂体上表面凸起(图25)。
对于肾上腺成像，CT提供了更好的空间分辨率（Semin Ultrasound CT MR. 1995;16(4): 317–330）(图26)，是首选影响检查，但MRI可为疑似肾上腺癌患者提供诊断信息。同样，所谓的肾上腺意外瘤存在于高达5%的正常受试者中，因此除非生化检查提示原发性肾上腺病因(即无法检测的ACTH浓度)，否则肾上腺影像非必须。肾上腺癌通常较大，且在表现时常伴有转移扩散(图27)。
图27 一例由肾上腺癌引起的快速进展库欣综合征患者的CT
对于隐匿性异位ACTH综合征患者，可能需要对胸部、腹部和骨盆进行高清晰度CT/MRI扫描，每隔0.1至0.5 cm采集一次图像，以检测分泌ACTH的神经内分泌小肿瘤(图28)。 图28 异位ACTH综合征患者的胸部成像
核医学和分子影像学检查 一些中心对原发性肾上腺疾病患者采用闪烁扫描。最常用的药物是136I标记的6β-碘甲基-19-去甲胆固醇（Mayo Clin Proc. 1979;54 :321–327.），一种肾上腺皮质胆固醇摄取的标记物。在肾上腺腺瘤患者中，同位素被腺瘤吸收，但未被对侧受抑制的肾上腺吸收。肾上腺闪烁显像对疑似肾上腺皮质大结节增生的患者可能有用，但尚未广泛应用；CT扫描可能会误导性地提示单侧疾病，而同位素扫描可识别双侧肾上腺受累。 许多引起异位ACTH综合征的神经内分泌肿瘤表达生长抑素受体(SST)，可通过给予生长抑素的放射性标记类似物(最常见的是[114In]-标记的奥曲肽)或使用更敏感的[68Ga]DOTATATE PET-CT进行成像。后一种技术可检测直径小至几毫米的肿瘤，应考虑用于ACTH依赖性库欣综合征患者，其中已排除垂体疾病，但发现轴位成像上未观察到病变的情况较为罕见（Am J Med. 1994; 96: 305–312）。由于这些类似物结合致病肿瘤上的SST2受体可能在库欣综合征中下调，初始阴性者，降低或抵消皮质醇作用的药物治疗可允许在几个月后重复进行扫描，并检测隐匿来源（J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(2): 455–462）。 库欣综合征的治疗和预后 内分泌学会已制定了库欣综合征治疗循证临床实践指南（Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al.Treatment of Cushing’s syndrome: an endocrine society clinical practiceguideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(8):2807–2831）（指南中文译文可见公众号内链接：指南共识 l 2015美ES临床实践指南：库欣综合征治疗指南（全文）**）。 肾上腺原因的治疗 单侧肾上腺腺瘤应行肾上腺切除术；治愈率接近100%，通过术后血清皮质醇值反映的成功在上午9点应低于50 nmol/L，或甚至在许多现代检测法中更低（J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(8): 2807–2831）。由专业外科医生进行腹腔镜肾上腺切除术是治疗单侧肿瘤的标准，与传统的开放方法相比，可降低手术并发症发病率和术后住院时间。手术后，对侧受抑制的肾上腺可能需要数月甚至数年才能恢复。糖皮质激素替代治疗方案各不相同，但许多中心使用低剂量(15-20mg)氢化可的松，停药方案也各不相同。一种切实可行的方法是，每隔3个月检测一次早晨血浆皮质醇（检测前不服用氢化可的松）。血清皮质醇值低于200 nmol/L (<7.5 μg/dL)的患者应继续糖皮质激素替代治疗，而对于皮质醇值高于500 nmol/L (>18.3 μg/dL)的患者，可停止该替代治疗。在200和500 nmol/L之间的患者中，可以使用ACTH(1-24)检测来评估是否对应激有足够的反应，但某些中心可能使用胰岛素耐量试验（ITT）。在此期间，所有患者都应佩戴类固醇警告卡，并在发生并发疾病时增加其替代治疗剂量。 肾上腺癌的预后非常差，大多数患者在诊断后2年内死亡（Cancer. 1995;75: 2587–2591）。通常的做法是即使可能存在转移灶，仍尝试切除原发肿瘤，以增强对肾上腺溶解剂o，p′-DDD (米托坦)的反应（Clin Endocrinol. 2004;60 :273–287）。对肿瘤床和一些转移灶(如脊柱转移灶)进行放射治疗的价值可能有限。然而，近年来，通过实施协作性多中心研究取得了显著进展。米托坦治疗达到治疗性血浆米托坦水平的III期试验显示出显著的益处（N Engl J Med. 2007;356: 2372–2380）；药物组合包括依托泊苷、阿霉素和顺铂加米托坦或链脲佐菌素加米托坦。在米托坦失败的病例中尝试了几种靶向治疗，包括IGF1抑制剂、舒尼替尼和索拉非尼，但没有一致的反应。T1-N0 M0病患者的10年生存率约为80%，但随着肿瘤质量增加、淋巴结阳性和远处转移而显著受损，T1-4 N0-1M1患者的10年生存率低于20%（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23:273–289）。 垂体依赖性库欣综合征 由经验丰富的外科医生进行经蝶窦手术后，库欣病的治疗效果可得到显著加强。 经蝶窦垂体切除术的手术结局因中心和手术专业认知而异。由于未经治疗的库欣病的危险和手术的潜在并发症，内分泌医生应仅将患者转诊至已建立结局数据的中心的公认手术专家处。在最佳中心，微腺瘤的缓解率为70%-90%，大腺瘤为50%（ndocrinol Metab Clin North Am. 2005;34: 459–478(xi).）。术后垂体功能减退和永久性尿崩症的缓解率，取决于外科医生切除垂体组织的积极程度。理想的结果是治愈的患者垂体功能完整，但对于库欣病患者(术前或手术过程中未发现垂体腺瘤)而言，这一结果可能无法达到。 在缺乏皮质醇水平频繁监测设施的中心，建议氢化可的松覆盖围手术期和术后；这在3-7天内可以减少到通常的维持替代剂量。术后第2-5天，应在患者未用氢化可的松24小时的情况下检测上午9时的血浆皮质醇水平。在选择性切除微腺瘤后，周围的ACTH通常受到抑制(图29)。因此，术后血浆皮质醇水平低于30 nmol/L (<1 μg/dL)，需要持续进行糖皮质激素替代治疗。HPA轴通常(但不总是)逐渐恢复，在恢复之前需要糖皮质激素治疗(图30)。术后血浆皮质醇未受抑制，即使皮质醇分泌可能已降至正常或低于正常值，仍表明患者未缓解（Clin Endocrinol (Oxf). 1993;38: 73–78；ClinEndocrinol (Oxf). 1996; 44:1–6）。即使垂体手术后处于缓解状态的患者，长期随访的总复发率也高达30%，但该值在儿童中较高(高达40%)（J Clin Endocrinol Metab. 1995;80: 2475–2479；Neurosurgery. 2005;57: 281–285,discussion 281-285）。这突显长期监测的必要性。需要对每例患者的残留垂体功能进行详细评估，并对此类患者进行密切随访。 图29 微腺瘤的选择性切除及其对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响
以往库欣病的治疗多采用垂体照射。然而，由于垂体手术改进，接受这种治疗患者要少得多。在儿童中，垂体照射似乎更有效（J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:34–37）。不建议将放射治疗作为主要治疗方法，但仅适用于对垂体显微手术无反应的患者、接受双侧肾上腺切除术的患者、以及已确诊的Nelson综合征患者(参见后面的讨论)。 复发性库欣病的治疗需要考虑重复进行垂体手术、伽玛刀放射手术、药物治疗和肾上腺手术。双侧肾上腺切除术的治愈率接近100%。主要风险是随后发展为Nelson综合征(肾上腺切除术后色素沉着过度伴局部侵袭性垂体肿瘤，关于Nelson综合征可见公众号内链接：指南共识 l 2020Nelson综合征：系统综述和专家共识建议*)(图31)，这归因于肾上腺切除术后失去任何负反馈，但更可能是由于从一开始就有侵袭性垂体肿瘤（J Clin Endocrinol Metab. 2007;92 :172–179.）。为了避免这种并发症，通常在双侧肾上腺切除术时进行垂体照射，但目前并未广泛实施（J Clin Endocrinol Metab. 1995;80: 165–171）。如果手术时未观察到垂体促肾上腺皮质瘤，则可降低Nelson综合征的风险；通过垂体的血浆ACTH和MRI进行监测（J Clin Endocrinol Metab. 2007;92: 172–179）。此外，这些患者需要接受氢化可的松和氟氢化可的松的终身替代治疗。目前，如果垂体手术失败或库欣病复发，则双侧肾上腺切除术适用于库欣病患者。 异位ACTH综合征 异位ACTH综合征的治疗取决于病因。如果肿瘤可以被发现并且还没有扩散，那么去除后可治愈(例如支气管或胸腺的神经内分泌肿瘤)。然而，与异位ACTH综合征相关的小细胞肺癌的预后较差。药物治疗可改善皮质醇过多及相关的低钾性碱中毒和糖尿病。对小细胞肿瘤本身的治疗也将产生改善，至少在疾病最初是这样。有时，如果无法找到ACTH的异位来源，则可能有必要进行双侧肾上腺切除术，然后在原发肿瘤变得明显之前仔细监测患者(有时长达数年)。
库欣综合征的药物治疗 已有多种药物用于库欣综合征的治疗（关于药物治疗可见公众号内链接：临床综述 l 库欣综合征的药物治疗进展（2018）**）（J Clin Endocrinol Metab. 2008;93: 2454–2462）。关于库欣综合征更详细的肾上腺靶向药物治疗可见公众号内链接：临床疑难 l 2021库欣综合征的肾上腺靶向药物治疗（全）** 通常在根治治疗之前或在等待垂体照射获益期间，甲吡酮（Metyrapone，美替拉酮）可抑制11β-羟化酶，目的是降低皮质醇浓度。必须通过检测血浆或尿游离皮质醇来确定每日剂量。目标应是白天达到约300 nmol/L (11 μg/dL)的平均血浆皮质醇浓度或正常的尿游离皮质醇水平。由于11-脱氧皮质醇的水平增加，鼓励使用LC-MS/MS分析进行监测，因为在免疫分析中可能与皮质醇发生交叉反应（J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(8): 2807–2831）。该药物的给药剂量通常为250mg，每日两次，至1.5g，每6小时一次，肾上腺腺瘤的给药剂量较低，异位ACTH的给药剂量较高，总体上对约50%的所有患者有效（J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11): 4146–4154.）。恶心是一种副作用，通过与牛奶一起给药可以缓解(如果不是由肾上腺功能不全引起的话)（Clin Endocrinol. 1991;35: 169–178）。 酮康唑是一种咪唑类药物，已被广泛用作抗真菌药物，但约有15%的患者会出现肝功能检查异常。酮康唑阻断多种类固醇生成细胞色素P450依赖性酶，从而降低血浆皮质醇水平。为了有效控制库欣综合征，需要每日400-1600 mg，并且需要胃酸性环境进行吸收；该药物在约50%的患者中是有效的（Clin Endocrinol (Oxf). 1987;27: 593–599；JClin Endocrinol Metab. 2014;99(5): 1623–1630）。酮康唑经常引起肝酶值的增加，并且如果该水平保持低于正常上限的三倍，则该药物可以继续，但是已经描述了肝衰竭，并且该药物作为抗真菌感染药物已经退出市场。 米托坦(o，p′-DDD)是一种肾上腺分解药物，正常和恶性肾上腺组织均可摄取该药物，导致肾上腺萎缩和坏死（Clin Endocrinol. 2004;60: 273–287）。由于其毒性，该药物已主要用于治疗肾上腺皮质癌(ACC)。控制糖皮质激素过量需要最高5g/天的剂量，但尚缺乏该药物导致肿瘤缩小或改善长期生存率的证据。这种药物还会导致盐皮质激素缺乏，因此需要同时进行高剂量糖皮质激素治疗，如果之前没有因ACC导致的糖皮质激素过量，则通常需要进行盐皮质激素替代治疗。在ACC患者中需要高剂量氢化可的松替代治疗，导致库欣综合征，此时由于CBG增加，米托坦用于“阻断和替代”方案，并且由于米托坦诱导CYP3A4，从而导致生物利用度降低和氢化可的松代谢增加（J Clin Endocrinol Metab.2013;98(1): 161–171）。副作用很常见，包括疲劳、皮疹、神经毒性和胃肠道紊乱，使用期间必须监测治疗药物（ACC相关内容可见公众号内链接：指南共识 l 2018ESE临床实践指南：成人肾上腺皮质癌管理指南（全文）**）。在库欣病中也以较低剂量使用过（Eur J Endocrinol. 2012;167(4): 473–478）。 生长抑素类似物如奥曲肽和兰瑞肽通常对库欣病无效。然而，多受体生长抑素类似物帕瑞肽表现出与生长抑素受体亚型1、2、3和5的高亲和力结合，根据疾病的严重程度，使17%- 40%的库欣病患者的尿游离皮质醇正常化，高血糖是常见的副作用（N Engl J Med. 2012;366(10): 914–924；Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(1): 17–26）。研究显示GR拮抗剂米非司酮可改善库欣综合征患者的糖尿病，但使用该药物时无法进行生化监测（J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6): 2039–2049）。关于米非司酮更详细的应用方法可见公众号内链接：指南共识｜2020米非司酮治疗库欣综合征临床管理：共识意见（全文）** 库欣综合征的预后在采用有效疗法之前进行的研究表明，50%未经治疗的库欣综合征患者在5年内死亡，主要死于血管疾病。即使采用现代管理，心血管风险因素的患病率增加在明显缓解后仍会持续许多年。如果在首次垂体手术时实现缓解，则标准化死亡率接近正常人群，强调需要专业外科医生。矛盾的是，在纠正皮质醇增多症时，患者往往感觉更糟。可能会出现皮肤脱皮、类固醇戒断性关节病、深度嗜睡和情绪变化，需要数周或数月才能消退（Eur J Endocrinol. 2005;153:207–210）。通常可通过短暂增加糖皮质激素替代治疗来改善。患者生长激素缺乏，生长激素替代治疗可能产生临床益处。 库欣综合征的特征在治疗后2-12个月内消失。高血压和糖尿病会改善，但与其他继发性原因一样，它们可能不会完全缓解。库欣综合征的骨量减少在治疗后的前2年内迅速改善，但此后消退较慢（J Clin Endocrinol Metab.1995;80: 2859–2865）。椎体骨折和骨坏死不可逆，并导致永久性畸形。内脏肥胖和肌病特征都是可逆的。生殖和性功能通常在6个月内恢复正常，前提是垂体前叶功能未受损。成年人的长期健康相关生活质量在治疗后显著改善，但生活质量评分未恢复至正常水平（J Clin Endocrinol Metab.2006;91 :447–453）。在儿童患者中进行了类似的观察，其中在治疗前后观察到显著改善，但在治愈后1年仍存在健康相关生活质量的残余损害（Clin Endocrinol (Oxf).2009;71 :326–333.）。 糖皮质激素抵抗少数患者被描述为皮质醇分泌增加，但无库欣综合征的症状（J Clin Endocrinol Metab.2004;89: 1939–1949）。这些患者对低剂量地塞米松抑制皮质醇有耐药性，但对高剂量有反应。ACTH水平升高，导致肾上腺产生雄激素和DOC增加。因此，这些患者可能表现出雄激素或盐皮质激素过量或两者兼有的特征。使用足以抑制ACTH的地塞米松剂量(通常>3mg/天)治疗会导致肾上腺雄激素下降，并通常使血浆钾和血压恢复至正常水平。已发现其中许多患者的GR类固醇结合结构域存在点突变，导致糖皮质激素结合亲和力降低，但这一发现并非一成不变。区分这种疾病与库欣综合征的一个有用的临床鉴别试验是测量骨矿物质密度:在糖皮质激素抵抗的患者中保留，甚至在女性中由于雄激素过多而增加。此外，糖皮质激素抵抗患者的ACTH和皮质醇昼夜节律得以保持。 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学  ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你 |
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