库欣综合征（Cushing'ssyndrome，CS）是各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素所致病症的总称，影响全身各个系统功能，可引起多种并发症，严重影响生活质量和寿命，但其临床表现复杂多样，明确诊断很大程度依赖实验室诊断，易于漏诊、误诊。本文报道了1例垂体微腺瘤致CS患者的诊治过程，分析其不同检查方法的适用性及优缺点，提高对疾病综合评估及诊治能力，建立疾病病因学诊断的思维方式，加强问诊、体格检查和综合性检查，以利于疾病的早期诊断，使症状复杂的患者能够尽快得到确诊和治疗。现病史：患者女，30岁，2012年6月26日因劳累后突发左侧肢体乏力伴言语不清，诊断为“右侧基底节区脑出血”入住我院神经内科，给予对症处理左侧肢体活动较病初改善，入院期间查ACTH85.5 ng/L，皮质醇56.6µg/mL，糖化血红蛋白9.6%，空腹血糖12.1mmol/L，为进一步明确诊断、治疗转入我院内分泌科。
追问病史，患者诉五年前发现腹部出现紫纹，颜色逐渐加深，未给予重视。一年前出现向心性肥胖，脸廓变宽，满月脸改变，面颊潮红，呈多血质貌，下腹部紫纹加深，大腿根部少许紫纹，自觉下肢变细，腹部增大，面部痤疮。既往史：患者11年行剖宫产，分娩时无产后大出血，产后无乳，分娩后无月经来潮，妊娠期发现高血压，未经正规治疗。否认有“冠心病”史，否认有“肝炎、肺结核、血吸虫”等传染病病史，否认有药物及食物过敏史。查体：血压120/85mmHg，神志清，体型肥胖呈向心性，发育正常，扶入病房，自主体位。四肢及背部可见散在皮疹，界限清晰，有脱屑，右下肢小腿可见片状皮下青紫瘀斑，无皮下结节及肿块。满月脸，面颊潮红，多血质貌，颈项部肥厚，眼睑无水肿，眼球无突出。伸舌轻度左偏，左侧鼻唇沟偏浅，两肺呼吸音清，心率76次/分，律齐。下腹部可见粗大的皮肤紫纹，腹软，无压痛及反跳痛，左侧肢体肌力4级，左侧巴彬斯基征阳性，右侧肢体肌力5级，肌张力正常。辅助检查：患者入住后查血常规、尿常规及粪便常规未见明显异常，入院生化：白球比：1.1，碱性磷酸酶：146.8U/L，载脂蛋白B：1.61g/L，谷草/谷丙：0.8，胆固醇：7.30mol/L，空腹血糖：12.13mmo1/L，糖化血红蛋白9.6%，C-肽释放试验高峰后延，钾：2.85mol/L，氯：96.3mmo1/L，乳酸脱氢酶：2330U/L，甘油三酯：2.31mol/L；输血八项、甲状腺功能及肿瘤标志物检查无明显异常。ECG示窦性心动过速，非特异T波异常；骨密度检查示骨质疏松。为明确诊断，分别行1mg地塞米松抑制试验（表1）和2mg地塞米松抑制试验（图1）。初步诊断：库欣综合征-ACTH依赖性（异源性可能大）；继发性糖尿病、骨质疏松症、高脂血症。为进一步病因学诊断，寻找ACTH异源分泌部位，行影像学检查，MRI增强发现脑垂体内低信号，垂体微腺瘤可能性大。介入DSA下行颅内岩下窦静脉分段取血，分别检测ACTH及皮质醇的分泌规律。检测结果如图2所示：诊断：库欣综合征-ACTH依赖性；继发性糖尿病、骨质疏松症、高脂血症。治疗：γ刀治疗，同时降糖、补钙、降压、降血脂等对症处理。随访：患者停所有药物4年后，完善下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴、生长激素、泌乳素检查均在正常范围。ACTH依赖性库欣综合征是指下丘脑－垂体或垂体以外的某些肿瘤组织分泌过量ACTH和/或促肾上腺皮质激素释放激素引起双侧肾上腺皮质增生并分泌过量糖皮质激素，其病因包括库欣病、异位ACTH综合征以及异位CRH综合征。传统通常采用大剂量地塞米松抑制试验鉴别库欣病或异位肿瘤，但当患者血浆基础皮质醇值很高时，对大剂量地塞米松抑制试验反应不敏感，极少数患者还可能产生异常反应。另外，人体皮质醇分泌呈现明显的昼夜节律性，清晨最高，随后逐渐下降，午夜最低，随后逐渐升高。而库欣综合征患者夜间血清皮质醇水平较高，检测结果显示该患者ACTH水平升高且失去正常昼夜节律，表明其为ACTH依赖性库欣综合征，为进一步明确诊断指导治疗寻找ACTH分泌部位，即定位诊断，以指导手术切除肿瘤。患者入院后第一次行1mg小剂量地塞米松抑制试验，服药后可见皮质醇抑制明显到5%以下，但采用2mg地塞米松抑制试验，皮质醇下降未到50%以下，两次试验中ACTH均未见抑制，24小时尿皮质醇也未受到抑制，第二次行小剂量1mg地塞米松抑制试验，皮质醇可被抑制到50%，但数值未见<5µg/dL，仍需考虑小剂量地塞米松未被抑制，结合临床症状体征，目前库欣综合症可诊断。另外，皮质醇增多症可分为ACTH依赖性和非ACTH依赖性，患者多次查ACTH明显升高且不被抑制，库欣综合症考虑为ACTH依赖性。为明确ACTH升高是否与垂体肿瘤有关，在介入科协助行双侧岩下静脉窦采血（BIPSS）检测ACTH明确病变部位，同时与外周血对照。检测结果显示，岩下窦与外周血ACTH比值>2，则可明确为中枢性病变一库欣氏病，同时双侧岩下窦血ACTH值的差异助于确定病变的部位为垂体。ACTH依赖性库欣综合征是指下丘脑－垂体或垂体以外的某些肿瘤组织分泌过量ACTH和/或促肾上腺皮质激素释放激素引起双侧肾上腺皮质增生并分泌过量糖皮质激素，其病因包括库欣病、异位ACTH综合征和异位CRH综合征。该患者具有典型皮质醇增多症临床表现，包括满月脸、水牛背、多血质外貌、皮肤紫纹，这与糖皮质激素促进蛋白质分解加速、合成减少有关，机体长期处于负氮平衡状态，皮肤张力增加、弹力纤维断裂，形成宽大、梭形紫色裂纹，常见于腹部及大腿内侧。同时，糖皮质激素可增加脂肪酶活性，促进脂肪分解，由于人体不同部位对糖皮质激素的敏感性不同，导致机体内脂肪重新分布，形成“向心性肥胖”。其次，该患者同样具有库欣综合征典型的内分泌紊乱，包括高血压、皮质醇分泌节律异常、骨质疏松及糖脂代谢紊乱。糖皮质激素的潴钠排钾的作用使机体容量负荷增加，进而激活肾素血管紧张素醛固酮系统，增强心血管系统对血管活性物质的加压反应，抑制血管舒张系统及激活盐皮质系统受体等机制，使得血压持续性升高。另外，患者影像学报告显示，垂体MRI报告垂体内低信号，垂体微腺瘤可能性大，胸腹部CT平扫加增强未见明显异常，故病因考虑库欣氏病（垂体微腺瘤）可能性大。库欣综合征的诊断传统通常采用大剂量地塞米松抑制试验鉴别库欣病或异位肿瘤，但当患者血浆基础皮质醇值越高时，该患者血浆ACTH水平明显升高且失去正常昼夜节律，证明其为ACTH依赖性库欣综合征，进一步诊断应寻找ACTH分泌的部位，以指导手术切除分泌ACTH的肿瘤。但该患者服用大剂量地塞米松后血皮质醇水平未被抑制到50%以下，使得诊断尤为困难。在介入科帮助下行双侧岩下静脉窦采血对该患者的定位及病因诊断方面发挥了重要作用，且其分侧定位价值高于垂体MRI动态增强检查，随着国内介入医学的发展，该检查的成功率显著提高，安全性也获得了一致的认可，常见的手术并发症是腹股沟血肿，发生率3%~4%，此外还有迷走神经反射、短暂神经系统症状等，血栓栓塞也偶有报道[1]。对于明确诊断垂体微腺瘤的患者，内镜经鼻－蝶窦垂体瘤切除术为创伤小、安全、有效的手术方法，可以彻底切除肿瘤，还能够降低手术中对脑组织、血管、神经的牵拉和损伤，手术耗时比较短，手术死亡率以及手术并发症相对都很少，可作为该类患者的首选术式。库欣病患者手术治疗后仍需要密切的临床随访，我院采取术后1周、1个月、6个月及1年以后每年随访的短期＋长期的随访方法。其中短期随访主要指术后1周及1个月，随访内容主要包括评估高皮质醇血症有无缓解，水电解质紊乱、术后感染、血栓风险及手术并发症的评估。目前采用术后1周内清晨血清皮质醇水平<10µg/mL评估手术疗效，该患者术后复查清晨血清皮质醇为12.5µg/mL，未达临床缓解标准，需密切长期随访。长期随访主要评估病情缓解情况、垂体前叶其他轴系功能、血压、血钾、血脂、血糖等代谢情况及垂体肿瘤复发可能，该患者术后1年复查时临床症状缓解，血压、血脂及血糖恢复正常，皮质醇及ACTH均无异常。库欣综合征又称皮质醇增多症,是由各种病因导致的高皮质醇血症，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质硫松为典型表现的一种综合征。据国外文献报道，CS的年发病率为2/106-3/106[2-3]，其患病率约40/106。从病因上分类，CS可以分为促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性和ACTH非依赖性，前者包括垂体分泌ACTH的腺瘤和异位分泌ACTH的肿瘤，占病因的70%~80%[4]；后者是肾上腺肿瘤（腺瘤和腺癌）或增生自主地分泌过量皮质醇所致,占病因的20%-30%[5]。而垂体性CS，又称为库欣病（Cushingsdisease，cD），是CS中最常见的病因，占患者总数的70%左右。作为内分泌常见疾病之一的皮质醇增多症，分为ACTH依赖型和非ACTH依赖型，其中ACTH依赖型又包括库欣病和异位ACTH综合征，尤其是异位ACTH综合征的患者往往伴恶性肿瘤，诊断不明常延误病情[6]。临床上多采用大剂量地塞米松抑制试验来鉴别ACTH是否来源于垂体，同时辅以肾上腺计算机断层扫描（CT）和垂体核磁共振成像（MRI）技术进行库欣综合征的定位诊断。由于约40%的库欣病MRI扫描呈阴性，且亦有10%的正常人MRI可见垂体异常表现，因此，明确病灶来源更依赖于内分泌功能测定[7]。CRH兴奋试验：主要用于鉴别诊断库欣病与异位ACTH依赖性库欣综合征，其灵敏度可达85%~90%，尤其对女性患者更为敏感，但是针对该试验的阳性结果判断尚无统一标准[8-10]。且该试验仅针对于ACTH依赖性库欣综合征的诊断，而对库欣病和异位ACTH依赖性库欣综合征的定位诊断意义较为局限[11]。但大剂量地塞米松抑制试验的诊断准确性为77.4%，难以仅依靠此项检查来判定ACTH的来源，为临床定位诊断带来困难[12]；而影像学定位诊断时，存在一定的假阴性，诊断准确性为78.5%且难以区分垂体优势分泌侧，从而影响临床定位诊断和手术治疗。当垂体MRI平扫及增强未见明显异常时可通过测定垂体分泌的ACTH水平进行鉴别，目前最有效的诊疗方法是双侧岩下窦静脉采血（BIPSS）[13]。岩下窦静脉内血液主要收集垂体的静脉血，可直接反映垂体激素分泌情况，临床上可通过介入手术经外周静脉插管至双侧岩下窦静脉取血测定ACTH水平，被认为是确诊库欣病的金指标！岩下窦是从海绵窦后面向后外侧方延伸至颈内静脉的硬脑膜窦。垂体前叶血液分别回流到同侧岩下窦，最后汇入颈内静脉。岩下窦血液主要来源于垂体静脉，因此，可通过测定岩下窦血液中的激素水平来评估垂体ACTH的分泌情况[14]。库欣病病人垂体释放大量ACTH激素，其岩下窦所取血样中的ACTH水平可高于外周，当岩下窦静脉与外周血浆ACTH比值在基线状态≥2时提示库欣病；而异位ACTH综合征病人由于外周糖皮质激素水平过高抑制垂体ACTH释放，使岩下窦与外周血的ACTH水平一般不会出现上述差异。由于垂体两侧血流分别回流至同侧岩下窦，病变侧ACTH浓度可明显高于健侧[15]，该技术还可用于判断责任病灶是否位于垂体。在经验丰富的医疗中心，BIPSS诊断库欣病的敏感性可达99％，特异性为95%～100%[16-17]。岩下窦静脉取血创伤小，病人恢复快，垂体瘤术前等待时间缩短，术后严重并发症少见。虽然CS发病率较低，但其病情复杂。除了会直接影响糖、脂肪蛋白质、水电解质等各种物质代谢的平衡，还会影响全身多个系统脏器功能使得机体免疫力下降。如果未得到及时诊治则预后差，严重的低血钾、重症感染及心脑血管并发症可以危及患者生命。库欣病多数为散发，90%是垂体微腺瘤，肿瘤多<5mm,但有向周边垂体组织浸润的倾向，约10%为大腺瘤。在CS的病因诊断中库欣病及异位ACTH综合征由于临床表现接近，实验室检查指标有较多重叠和交叉，鉴别诊断尤其困难。半个世纪以来，中国库欣病的诊断和治疗已经获得长足进步。随着经鼻蝶窦入路垂体腺瘤探查手术普及和推广，其疗效已达到或接近国际先进水平，在辅助治疗的放射治疗和药物治疗也积累了丰富经验。然而，库欣病治疗后的缓解率低于其他类型的功能性垂体腺瘤，而且易复发的特点使得该病治疗仍是一个世界性的难题。库欣综合征的明确诊断较为复杂，涉及多学科的内容，在该病例诊疗过程中临床诊断逻辑清晰，MDT诊疗模式的优势得到了充分体现，使患者得到了及时而明确的诊断，随访结果显示取得了完美的根治效果，并且继发性疾病也得到了明显改善。在本案例诊疗过程中，实验室内分泌检查对该疾病的病因学诊断起了关键作用，无论在疾病的筛查阶段，还是初诊及明确诊断阶段，实验室提供准确的激素水平检测信息以及检验医师主动参与都为临床诊断思路提供了重要方向；根据激素分泌特点和疾病特征，进行了激素昼夜节律性分析和功能抑制试验；以及血、尿标本及介入静脉分段取血标本，都为该疾病的最终明确诊断了大量的、丰富的多维度综合诊断信息。库欣综合征（ACTH依赖性）是临床比较少见的一类疾病，临床表现虽比较明显，但难以确诊，需要借助多方专科力量才能取得明确诊断。本案例不仅确诊了库欣综合征，还明确了疾病亚型（ACTH依赖性），更重要的是找到了异源性分泌ACTH的病灶，显示这是一份非常有价值的案例分析。从中我们可以清晰的看到临床诊断逻辑清晰，层层推进，诊断依据充分，多学科协同作战，最终达到了圆满的病因学诊断目的，为后续的治疗提供了关键信息，达到了根治的效果，彻底解除了患者痛苦。实际上，激素的简单单次检测所提供的价值信息有限，在该病例中，临床与实验室紧密协作，激素昼夜节律性分析、功能抑制试验分析的价值在该病例中发挥的淋漓尽致，特别是通过介入方式分段采集血样，为最终明确诊断、找到病源起了决定性作用。作者案例选择完全符合活动主题，案例介绍逻辑清晰、结构分明，叙述详实，使内分泌检验与临床思维得到了充分彰显。[1]Miller 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