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CK：国内关于库欣综合征诊治的共识是2011年，2015年美国内分泌学会更新了库欣综合征指南的治疗部分，国内垂体瘤协作组更新库欣病诊治指南。这些指南和共识可见链接： 这些指南和共识对于库欣综合征的分类基本类似于下表（表1，来源于2011中国共识）。而Williams14版（2019版）中对于Cushing综合征的分类描述沿用13版的分类，与表1中的分类有细微不同。 表1 库欣综合征的病因分类及相对患病率 CK's Endocrine Notes 库欣综合征的分类 W14th l Diseases 2019 陈康 编译 分类 库欣综合征最常分为ACTH依赖型和非ACTH非依赖型(表10)。 ACTH依赖性的病因 库欣病 排除医源性原因后，库欣综合征最常见的原因是库欣病，约占病例的70%。这些患者的肾上腺显示双侧肾上腺皮质增生，ZF(球状带)和ZR（束状带）增生。 库欣（哈维.库欣，关于他的故事可见：内分泌医学史 l Harvey Williams Cushing(1869-1939)-哈维.库欣）自己也提出了这个问题:这种疾病是原发性垂体疾病还是继发于下丘脑异常。下丘脑可能是一个始动因素，但压倒性证据显示，该疾病是垂体依赖的(表11)。在85%到90%的库欣病中，该疾病是由单克隆源性的垂体腺瘤所导致；在9%至33%的病理系列中发现仅嗜碱性粒细胞增生。大多数肿瘤是微腺瘤(< 1 cm)，但是大腺瘤也出现在高达10%的病例中，并且通常意味着肿瘤更具侵袭性。选择性手术切除致病性ACTH腺瘤可缓解，但是在非常长期的随访中，高达20%至30%的微腺瘤和大腺瘤患者可能复发。此外，最近的数据表明，约40%库欣病患者在泛素特异性蛋白酶8 (USP8)中有体细胞错义突变。这些突变聚集在外显子14的热点区域，在其他垂体肿瘤中没有发现。USP8编码去泛素化酶（deubiquitinating enzyme），突变影响抑制性14-3-3蛋白的结合，而抑制性14-3-3蛋白主要保持去泛素化活性被阻止状态。细胞表面受体的泛素化通常标志着其被内体-溶酶体（endosome-lysosome）系统降解，下调表达。作为USP8突变的结果，去泛素化被增强，并且表皮生长因子受体(EGFR)通过增强的信号再循环。表皮生长因子（EGF）增加POMC基因转录、细胞增殖和ACTH分泌。因此，与野生型USP8肿瘤相比，具有USP8突变的ACTH腺瘤表达更高水平的EGFR并产生更多数量的POMC基因和ACTH。 这种疾病的一个关键生化标志是ACTH分泌对正常糖皮质激素反馈抑制的相对抵抗。分泌ACTH垂体腺瘤的功能设定点高于皮质醇正常反馈设定点。库欣病的主要发现是ACTH脉冲幅度增加，失去正常的昼夜节律，而在某些情况下ACTH脉冲频率也增加(见图8)。 图8 表11 库欣病的病因:下丘脑理论与垂体理论 异位ACTH综合症 在15%的病例中，库欣综合征与分泌ACTH的非垂体肿瘤(异位ACTH综合征)有关。根据临床情况，这些肿瘤可分为两类疾病:
在前一组中，临床表现通常是伴虚弱和色素沉着的消耗性症群。循环ACTH浓度和皮质醇分泌率可能极高。因此，症状从发作到就诊的持续时间很短(<3个月)；患者通常有色素沉着的，糖皮质激素过量的代谢表现通常是快速的和进展性的。体重减轻、肌病和糖耐量异常是突出的症状和体征。这些特征与低钾性碱中毒及外周水肿相联系，应提醒临床医生注意诊断。 根据局地转诊实践，大约20%的异位ACTH综合征病例是由惰性肿瘤引起的，如产生ACTH的良性支气管神经内分泌肿瘤。在这些病例中，通常从出现症状和体征到就诊的时长达18个月。这些患者会表现出库欣综合征的典型特征，在生化上可能与库欣病患者相似。因此，一旦库欣综合征的诊断成立，主要的诊断难题是区分垂体依赖性库欣病和上述惰性原因导致的异位ACTH综合征。 表12 与异位ACTH综合征相关的肿瘤 最常见的异位ACTH综合征相关肿瘤来自神经内分泌组织，其细胞具有胺前体摄取和脱羧的能力(APUD细胞， amine precursor uptake decarboxylation)。尽管在小细胞肺癌中经常发现POMC中1200-1450nt转录本，但是只有0.5%-1%的肿瘤与异位ACTH综合征相关，并且异位ACTH分泌如何发生仍没有清晰的解释。相比之下，在与异位ACTH综合征无关的肿瘤中可以发现POMC基因800nt长度的转录物。除了POMC的异常转录调控，与组织特异性转录因子的相互作用或POMC的启动子甲基化状态也可能参与其中。一旦进行翻译，POMC在垂体中被特异性丝氨酸内切蛋白酶切割，产生ACTH前体；在异位ACTH综合征中，POMC异常的外周加工可能导致循环ACTH前体(ACTH前体，N-POC)浓度增加(见图15.6)。与垂体腺瘤的ACTH分泌相反，由于糖皮质激素受体或糖皮质激素受体信号传导机制缺陷，异位POMC/ACTH的产生对正常的糖皮质激素反馈没有反应。然而，这种对糖皮质激素反馈的敏感性远远不是绝对的，因此是ACTH依赖性库欣综合征的鉴别诊断具有挑战性的一个原因。（J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(2): 371–377.） 异位ACTH释放激素（Corticotropin-ReleasingHormone，CRH）综合征 CRH异位生产是垂体依赖性库欣病的一个非常罕见的原因。已报道了不少病例，这些病例中的肿瘤(通常为支气管类癌、甲状腺髓样癌或前列腺癌)可单独分泌CRH或与ACTH联合分泌。垂体组织学检查可显示ACTH增生，但不显示腺瘤形成。从生化角度，此类患者与异位ACTH综合征患者类似，丧失正常的糖皮质激素负反馈机制---50%的患者对大剂量地塞米松治疗有抵抗（皮质醇不被抑制）。异位CRH的产生可以解释在一些异位ACTH综合征患者中观察到的高剂量地塞米松后皮质醇分泌抑制的情况。 大结节性肾上腺增生（Macronodular Adrenal Hyperplasia，MAH） 在10%-40%的库欣病患者中，双侧肾上腺皮质增生伴有一个或多个结节，其直径可达几厘米。患者往往年龄较大，症状持续时间较长，但他们在其他方面表现出库欣综合征的典型临床特征。病理上，结节呈分叶状，可以明显增大，但结节间增生总是存在的。大结节性肾上腺增生(MAH)被认为是由于长期的肾上腺ACTH刺激导致自主性肾上腺腺瘤形成。因此，当库欣病患者的肾上腺变得更加增生时，他们在给定的ACTH水平下分泌更多的皮质醇，这最终会导致自我抑制。个别临床病例支持这一假设，MAH应被视为ACTH依赖型库欣综合征，即使ACTH水平可能相对较低，且地塞米松抑制作用不如库欣病的其他病例明显。这些特征可能粗略判断的陷阱，因为它们可能被误认为原发性肾上腺肿瘤，尤其是高达30%的库欣病患者具有不对称肾上腺增生。 非ACTH依赖性病因 分泌皮质醇的肾上腺腺瘤和癌 排除医源性病例后，肾上腺腺瘤约占库欣综合征病例的10% 15%，癌占不到5%。相比之下，65%的儿童库欣综合征病例为肾上腺病因(15%的腺瘤，50%的癌)。腺瘤患者的临床特征是逐渐出现的，但在肾上腺癌中通常很快出现。PRKACA编码cAMP依赖性蛋白激酶A (PKA)，其突变热点L205R证明是大约50%的肾上腺腺瘤引起明显库欣综合征的原因（N Engl J Med. 2014; 370 (11): 1019–1028；Science. 2014; 344 (6186): 913–917；Nat Genet. 2014; 46(6): 613–617；Science. 2014; 344(6186): 917–920）。 除了皮质醇增多症的特征之外，患者可能会抱怨腰部或腹部疼痛，并且肿瘤可能可触及。肾上腺癌可能分泌其他类固醇，如雄激素或盐皮质激素，但这在腺瘤中非常罕见。因此，女性可能具有男性化特征，伴有多毛、阴蒂肥大、乳房萎缩、声音加深、暂时性衰退和严重痤疮。在单纯皮质醇分泌腺瘤中，多毛症是不常见的。据报道，多达10%的肾上腺意外瘤患者存在亚临床库欣综合征。 原发性色素结节性肾上腺增生（PPNAD）和卡尼综合征（Carney Syndrome） <2%的库欣综合征是由非ACTH的双侧、小、且通常是色素沉着的肾上腺结节引起。病理上，这些结节通常直径为2-4毫米(也可能更大)，切面呈黑色或棕色。邻近的肾上腺组织萎缩，可将这种原发性色素结节性肾上腺皮质疾病（PPNAD）与MAH区别开来。在小于30岁的患者就诊时表现为库欣综合征的典型特征，其中50%的病例就诊时<15岁。已有病例报告PPNAD患者无库欣综合征。双侧肾上腺切除术可治疗。 一种家族性常染色体显性突变，称为卡尼复合征(Carney complex，表13)，包括间质性肿瘤(尤其是心房粘液瘤)、斑点状皮肤色素沉着、周围神经肿瘤和各种其他肿瘤，包括乳腺病变、睾丸肿瘤和分泌生长激素的垂体肿瘤。编码PKA调节亚单位类型1A(PRKA1A)的基因突变导致异常的PKA信号传导，并在某些病例中可解释其表型。其他部分病例已被定位到染色体2p16，但潜在遗传突变未知。 表13 卡尼复合征（Carney Complex）的临床特征 McCune-Albright综合征 在McCune-Albright综合征中，纤维异常增殖和皮肤色素沉着可伴垂体、甲状腺、肾上腺和性腺机能亢进。最常见的表现是性早熟和生长激素过量，而库欣综合征也有报道。潜在的异常是刺激G蛋白α亚单位的体细胞突变，它与腺苷酸环化酶有关，具有镶嵌（mosaic）组织分布。该突变导致G蛋白的组成性激活，在肾上腺水平可模拟恒定的ACTH刺激。ACTH水平被抑制，其可能发生肾上腺腺瘤。 大结节增生 尽管MAH通常发生在患有ACTH依赖性库欣综合征的患者中，但真正的ACTH非依赖性大结节性肾上腺增生（ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia, AIMAH）也被认为是一种独特的实体。结节是非色素性的，直径大于5毫米；偶尔，肾上腺会大幅增大。大多数病例是由肾上腺皮质内异常受体表达来解释。食物诱发的肾上腺对胃抑制多肽(GIP)反应性增强导致的皮质醇增多症是所第一个描述的AIMAH原因，因为GIP受体在肾上腺皮质内表达，但加压素V1、β-肾上腺素能、黄体生成素、血清素和血管紧张素(AT1)受体的异常表达也与AIMAH有关。已经提出了进一步评估AIMAH的方案。 家族病例表明，在一些患者中，这种情况是由基因引起的，犰狳重复5(armac5)失活突变已被证明是一个原因（N Engl J Med. 2013;369(22):2105–2114.）。 医源性库欣综合征 排除医源性库欣综合征需要仔细追问服药史。库欣综合征特征的发生和进展取决于临床实践中使用的皮质类固醇的剂量、持续时间和效力。ACTH很少被处方，但长期给药也会导致库欣样症状。某些特征，如眼压升高、白内障、良性颅内高压、股骨头无菌性坏死、骨质疏松和胰腺炎，在医源性比内源性库欣综合征更常见，而其他特征，特别是高血压、多毛症和月经过少/闭经，则相对不常见。 库欣综合征的特殊情况 周期性库欣综合征 周期性库欣综合征的患者在临床上引起特别的兴趣，其特征是皮质醇分泌过多与正常皮质醇分泌的相间出现(图15.18)。其中一些患者在接受地塞米松治疗时表现出血浆ACTH和皮质醇的反常升高，偶尔，患者也可能受益于多巴胺激动剂(溴隐亭或卡麦角林)治疗。大多数患者被认为患有垂体依赖性疾病，其中许多患者的嗜碱性腺瘤已被切除，其在某些情况下可长期治愈。然而，肾上腺皮质激素分泌可能在异位ACTH源性患者和PPNAD患者中显示出一定的周期性。 图18 三例周期性库欣综合征患者的皮质醇分泌模式 儿童库欣综合征 库欣综合征可以发生在任何年龄，但是不同年龄组的病因不同(图19)。在儿童中，肾上腺病因占所有病例的65%，除了前面提到的特征外，均会出现生长停滞。身高和体重之间的分离很明显，身高通常低于平均值，而体重指数几乎总是高于平均值。如果身高和体重沿着同一百分位线增加，则不大可能是库欣综合征。儿童库欣综合征中的肥胖倾向于匀称性。大多数患者的骨龄延迟，与身高标准偏差评分、症状持续时间和诊断年龄呈负相关。所观察到的生长障碍通常先于其他表现，如体重增加、青春期停滞、疲劳、抑郁、高血压和痤疮。导致性早熟的男性肿瘤患者青春期发育可能会提前。然而，在真正青春期患者中，糖皮质激素介导的促性腺激素抑制是可能发生的。 糖皮质激素过量不仅影响下丘脑-垂体-性腺轴，还影响GH/IGF1轴，导致自然生长激素分泌减少和药物生长激素（治疗）反应下降。此外，糖皮质激素对骨骺软骨细胞的直接影响，可能与生长板的微血管化障碍一起，导致对生长的负面影响。据报道，库欣病治愈后儿童的（生长）追赶较差，有证据表明高皮质醇血症抑制生长激素的情况会在库欣病治愈后1至2年内持续。生长激素分泌应在治疗后3个月进行评估。如果证明生长激素缺乏，应给予每日25ug/kg的生长激素替代。追赶生长可在大多数患者中观察到，并且达到目标成人高度。然而，许多病人仍然肥胖。 妊娠 妊娠在库欣综合征妇女中很少见，因为雄激素过多或皮质醇增多导致闭经，而一旦出现， 50%病例是由肾上腺腺瘤引起。已描报道数例真正的妊娠诱发库欣综合征的情况，分娩后消退。这些病例的病因未知，而且确定诊断和原因可能很困难。临床上，妊娠纹、高血压和妊娠糖尿病是正常妊娠的常见特征，然而高血压和糖尿病也是孕妇库欣综合征的最常见症状(分别占所有病例的70%和30%)。此外，生化上正常的妊娠可有血浆皮质醇增加达的三倍，这是由于皮质醇和CBG的增加导致。尿液中的游离皮质醇也会上升，而地塞米松对血浆皮质醇的抑制程度与非妊娠状态相同。如果不进行治疗，这种疾病会导致孕产妇和胎儿较高的并发症发生率和死亡率。任何相关肾上腺或垂体腺瘤都应该切除。非致畸的美替拉酮（Metyrapone）在多数情况下对控制皮质醇增多症有效。 高皮质醇血症的其他症群 其他状态也可能存在库欣综合征的临床和生化特征时，但当皮质醇增多症继发于其他因素时，通常被称为假性库欣综合征（pseudo-Cushingsyndrome）。解决潜在原因的可使库欣样状态消失。这里描述几个病因。 酒精 在酒精相关假性库欣综合征的最初描述中，尿和血浆皮质醇水平升高，而地塞米松未能抑制。已发现血浆ACTH正常或受到抑制。这种情况很罕见，但有长期大量饮酒史和慢性肝病的生化或临床证据时应怀疑到本情况。这种情况的发病机制仍不清楚，但已提出了一个双重假设。任何原因的慢性肝病都与皮质醇代谢受损有关，但在酒精中毒患者中，皮质醇分泌速率增加，而不是在代谢受损时伴随抑制。在一些研究中，酒精直接刺激了皮质醇分泌；或者，失代偿性肝病患者AVP水平升高，可能刺激HPA轴。戒酒后，生化异常会在几天内恢复正常。 抑郁 虽然病因不明，但人们认识到抑郁症患者可能表现出库欣综合征患者的激素异常。这些异常在纠正精神疾病后是可逆的。相反，库欣综合征患者经常抑郁，需要仔细的临床和内分泌评估。 图19 儿童库欣综合征的病因和年龄依赖性 肥胖 肥胖患者转诊给临床内分泌学家最常见的情况是排除潜在的内分泌原因，但在这类患者中诊断库欣综合征不应造成困难。肥胖患者的皮质醇分泌率略有增加，数据表明这是由于HPA轴的激活。然而，循环皮质醇浓度总是正常的，尿中游离皮质醇的排泄率要么正常，要么只是略微升高。皮质醇分泌增加的刺激因素似乎是外周代谢及皮质醇清除的增加----主要是11βHSD1减少了可的松（cortisone）向皮质醇（cortisol）的肝脏转化，并增加了皮质醇向5α-还原衍生物的转化。 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
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