《Geburtshilfe und Frauenheilkd.》 2019年4月刊载[79(4):365-374.]德国、奥地利、瑞士的Petersenn S , Christ-Crain M , Droste M ,等撰写的综述《妊娠期的垂体疾病：诊治中有哪些特别方面？Pituitary Disease in Pregnancy: Special Aspects of Diagnosis and Treatment?》( doi: 10.1055/a-0794-7587)妊娠期垂体疾病的诊断和治疗是一项特殊的临床挑战。相当重要的是，因为患有垂体疾病的孕妇的治疗数据很少。对文献进行了选择性检索，目的是收集有关妊娠期垂体疾病诊断和治疗的证据。搜索覆盖了PubMed/MEDLINE数据库，包括PubMed Central，还使用了Livivo (ZB MED)搜索引擎。 最近的研究对激素分泌不活跃和激素分泌活跃的垂体腺瘤(泌乳素瘤、肢端肥大症和库欣病)、垂体功能不全、垂体卒中和垂体炎孕妇的诊治建议进行了评估。由于泌乳素瘤的发病率及其对生育能力的影响，有最得以确认的泌乳素瘤治疗形式。当妊娠被证实时，应用多巴胺激动剂治疗泌乳素瘤应暂停。虽然在停止使用多巴胺激动剂后，微泌乳素瘤的大小很少有显著增加，但可以发生大泌乳素瘤的症状性肿瘤生长。在这种情况下，可以恢复使用多巴胺激动剂治疗。如果原发肿瘤较大，且继续生长的风险较高，可能需要从怀孕开始就继续药物治疗。如果夫妇一方患有垂体疾病，只要他们得到医疗支持做好计划，并对妊娠进行仔细监测，那么很多夫妇仍然仍能实现生孩子的愿望。鉴于垂体疾病的复杂性，妊娠期垂体疾病患者应由垂体疾病诊断和治疗中心的多学科团队进行关心和诊治。引言在正常怀孕期间，胎盘激素分泌会使内分泌系统和垂体腺新陈代谢发生了显著的变化。由于泌乳素细胞增生和垂体激素分泌变化，垂体体积增大。泌乳素水平在整个妊娠过程中不断上升，胎盘也接管(taking over)生长激素(GH)的合成和抑制垂体生长激素。生长激素水平继续增高，直到孕36 /37周，达到比妊娠开始以前高很多倍的水平。胰岛素样生长因子1 (IGF-1)水平可能最初会下降，但直到妊娠末期也会比妊娠开始时高。胎盘另外合成促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，刺激促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇的释放。在妊娠的前三个月，胎盘的人绒毛膜促性腺激素(hCG)刺激甲状腺，并增加肝脏合成结合蛋白。结合球蛋白升高后总甲状腺素(T4)和皮质醇的浓度增加，直到孕16 - 20周。垂体疾病是罕见的，可能伴有性腺功能和生育能力的障碍。妊娠期垂体功能障碍的诊断与治疗是一种特殊的临床挑战，相当重要的是因为很少有关于垂体疾病患者妊娠的治疗数据。而且治疗经常是根据治疗非孕妇的方法而定，而很少有尝试将怀孕的具体生理因素考虑在内的治疗建议。由于总体数据有限，本文的目的是总结在妊娠期的垂体疾病的诊断和治疗。为此，对文献进行检索，同时使用PubMed/MEDLINE数据库，以及PubMed Central和Livivo (ZB MED)搜索引擎。搜索词使用“妊娠pregnancy”或“Schwangerschaft”与个别的疾病组合，如“垂体卒中pituitary apoplexy”或“Hypophysenapoplex”。对在数据库中找到的文献和作者自己的经验由本文的所有作者通过几个会议进行探讨，且作者就推荐的治疗方法达成共识。这一回顾将从讨论有关发生在鞍区肿瘤的各个方面开始，按肿瘤出现的发生频率，然后考虑不同垂体轴功能不全的类型。最后部分将考虑垂体疾病患者生育能力的问题。垂体腺瘤泌乳素瘤高泌乳素血症的女性患者几乎总是伴有促性腺激素分泌不足（hypogonadotropic）或正常促性腺激素性腺功能减退（normogonadotropic hypogonadism）。这种情况通常可以通过使用多巴胺激动剂来解决。有规律的排卵周期通常在开始多巴胺激动剂治疗后恢复，在大多数情况下，自然受孕是可能的。一旦怀孕得到证实，就应该停止多巴胺激动剂治疗。根据目前的数据，在怀孕期间和妊娠早期服用多巴胺激动剂卡麦角林和溴隐亭不会对母亲或孩子造成重大风险。泌乳素微腺瘤(< 1cm)和局限于蝶鞍的小型泌乳素大腺瘤(≥1cm)即使停止使用多巴胺激动剂，其大小也很少显著增加；不需要特殊治疗。然而，20 - 30%的泌乳素大腺瘤可能在妊娠期间会发生有症状的肿瘤生长，尽管不可能预测肿瘤的生长行为。原则上，女性泌乳素大腺瘤患者应仅在药物治疗已被证明有效后或垂体腺瘤接受手术后方考虑怀孕。治疗方案必须在患者怀孕前进行个别讨论(图1)。如果患者在怀孕期间因肿瘤生长而出现头痛或视力受损等局部症状，则可以恢复使用多巴胺激动剂治疗;对于原发性泌乳素大腺瘤和有显著肿瘤生长风险的病例，可以从怀孕开始就继续使用多巴胺激动剂治疗。图1，妊娠期泌乳素瘤的治疗建议。 怀孕期间，患有泌乳素微腺瘤的患者应每3个月接受临床检查，重点检查有无头痛或视力障碍。建议泌乳素大腺瘤患者每月接受临床检查，每3个月接受一次视野检查。关于是否需要在怀孕期间定期测量泌乳素值的问题仍然存在争议。作者认为，定期监测泌乳素水平只适用于泌乳素大腺瘤患者。在测量泌乳素水平时，还必须考虑到特定的妊娠早中晚三期的阈值（the trimester-specific threshold values ）(表1)。超过阈值后本身不会引发任何治疗结果，但较高的泌乳素水平可能表明泌乳素瘤正在增长。在这种情况下，应加强定期的临床检查。如果泌乳素水平上升到诊断时测量值的水平，可能需要进行磁共振成像(MRI)。表1 简单妊娠中孕早中后期（第10到第90百分位数）中位泌乳素浓度
定期的临床检查和视野检查比测量泌乳素水平的变化更为重要。泌乳素大腺瘤伴有泌乳素水平明显上升，出现如持续头痛，视力受损或视野缺损等症状的患者有指证接受无钆对比剂的磁共振成像检查。无症状的泌乳素瘤不是母乳喂养的禁忌证。约35%的泌乳素微腺瘤患者会在怀孕12年后痊愈，这可能是腺瘤缺血/坏死的结果，也可能是由于怀孕期间的退行性转化。只有在患者停止母乳喂养后，才能重新开始使用多巴胺激动剂。激素分泌不活跃的垂体腺瘤/其他鞍区肿瘤如果患者在怀孕前发现有大腺瘤，必须与患者讨论产后发生Sheehan综合征的风险；如果腺瘤的生长可能导致垂体功能部分性丧失和/或视交叉综合征，应在怀孕前考虑手术治疗。其目的必须是权衡手术的潜在并发症，如垂体功能不全，以及肿瘤的大小及其与视交叉的距离所带来的风险。一般来说，激素分泌不活跃的垂体腺瘤在怀孕期间不会增大，这意味着最初可建议进行观察性处理。激素分泌不活跃的垂体腺瘤患者不会增加早产、高血压、先兆子痫或死胎的风险。然而,由于泌乳素细胞的增生,与妊娠相关的垂体体积的增加可能会不利地影响其他部分的垂体腺功能、颅神经损伤引起视觉障碍(特别是压迫视神经视交叉,很少或影响第六对颅神经外展神经)或头痛。新诊断为头痛的患者应检查视野和视力，并应定期监测，怀孕期间每4周复查一次。如果腺瘤增大，患者出现严重视力损害或肿瘤卒中，可能需要手术治疗。在这种情况下，妊娠中期被认为是最适合手术的时期，因为到那时器官发育已经完成，当妊娠进展到越后期，手术就会越加困难。或者，如果手术有禁忌证，或者病人对接受手术有顾虑，可以讨论使用多巴胺激动剂治疗，尽管很少有关于选择这一方面的研究。后面一项研究特别提供了实用的指导:卡麦角林主要以平均剂量1.5 mg/周(最大剂量:3.5 mg/周)使用。接受治疗的患者必须密切监测，经常进行临床和眼科检查。如果视力受损加重，这种治疗方法必须停止。不可能使用泌乳素水平的变化来监测治疗的成功!对于激素分泌不活跃的垂体腺瘤患者，没有理由进行剖腹产（give birth by C-section），也没有理由不进行母乳喂养。除了垂体腺瘤,垂体区域会发生许多其他肿瘤(如颅咽管瘤、脑膜瘤),囊性(例如Rathkeʼ裂囊肿,蛛网膜囊肿)和血管性(动脉瘤)的变化。对于所有这些疾病，(基于对泌乳素、IGF-1、游离T4 [fT4]、清晨[唾液]皮质醇水平的测定的)内分泌诊断和对计划进行妊娠的治疗与垂体腺瘤的治疗类似。由于循环的激素水平与肿瘤生长之间的关系，研究报告说脑膜瘤在怀孕期间会增大。如果已知肿瘤在患者怀孕前就存在，那么在怀孕前切除肿瘤的方法应与激素分泌不活跃的大腺瘤相同。在计划进行妊娠之前，垂体区域有任何进展的患者应该进行额外的神经外科咨询。肢端肥大症肢端肥大症的特征是循环生长激素分泌增加。99%以上病例的病因是良性分泌GH的肿瘤21。其他原因，例如肿瘤分泌GH释放激素(GHRH)，是非常罕见的。生长激素和在肝脏合成的目标激素IGF-1不能跨越胎盘屏障，这意味着婴儿不受母体肢端肥大症的影响。根据回顾性病例研究，妊娠期活跃的肢端肥大症与患者发生妊娠期糖尿病和高血压的风险相关。在怀孕期间，，除了停止使用生长抑素类似物治疗后，由于“反弹”现象导致生长增大外，生长激素细胞腺瘤的大小通常不会增大。在怀孕前，治疗方案包括外科手术(通常是经蝶垂体手术)、医疗和放射治疗程序，可作为初级首要或次选治疗。药物治疗方案包括生长抑素类似物、多巴胺激动剂和GH受体拮抗剂培维索孟（pegvisomant）。建议接受药物治疗的育龄妇女使用有效的避孕方法。如果她们怀孕了，就应该停止治疗肢端肥大症的药物。多巴胺激动剂治疗可考虑针对肿瘤延伸到视交叉或显示侵袭性生长的患者。关于妊娠期所使用的药物的数据最多的是关于生长抑素类似物、以及多巴胺激动剂溴隐亭和卡麦角林；在病例报告和小系列研究中描述了妊娠期间使用生长抑素类似物继续治疗的情况。没有致畸胎性指证或畸形发生率增加象。然而，有个案报道使用生长抑素类似物治疗后胎儿宫内发育迟缓。目前关于妊娠期使用培维索孟的数据最少，应仅在妊娠期特殊情况下使用。向视交叉延伸的大腺瘤应每三个月临床评估检查患者的ʼ视野。磁共振成像(MRI)可用于持续性头痛、视力下降或视野缩小的患者，MRI通常不使用钆对比剂，但必要时可使用对比剂。没有接受药物治疗的微腺瘤患者和接受手术切除大腺瘤的患者可以在顺产（uncomplicated pregnancy）后进行母乳喂养。接受溴隐亭或卡麦角林治疗的患者以及接受生长抑素类似物或培维索孟治疗的患者禁忌用母乳喂养，因为目前尚不清楚这些物质会否进入人的母乳中。妊娠期肢端肥大症的生化监测是困难的，因为测量的生长激素浓度升高反映了妊娠过程中胎盘生长激素的产生，而不能充分反映生长激素垂体腺瘤的活性。由于高雌激素水平，IGF-1水平通常在怀孕初期下降，但之后由于胎盘生长激素的作用再次上升。库欣病由于皮质醇增多症对性腺轴的影响，红润的库欣病患者很少怀孕。疾病缓解期间的生育率似乎与正常女性人口的生育率相对应。根据对发表在1952年至2015年之间的263例妊娠的系统性评价,伴活跃的库欣综合征的妊娠通常与糖尿病,动脉高血压、先兆子痫、孕妇流产以及新生儿的健康问题有关。因此，在疾病活跃期间妊娠是不明智的。如果尤其是因为如体重增加,葡萄糖耐受不良、高血压、紫纹和情绪波动等症状,也可以与怀孕有关，怀疑新发生或复发的库欣综合征的,妊娠期间很难获得一个精确的诊断。生理上，24小时尿游离皮质醇(UFC)的排泄量在妊娠的早期和中期会达到两倍或三倍，而地塞米松抑制试验测定的皮质醇抑制量在同一时期内降低。由于在妊娠期间皮质醇昼夜节律保持不变(尽管晚上的皮质醇水平更高)，测定皮质醇的替代方法包括测定唾液皮质醇水平或午夜血清皮质醇测试。当测量尿游离皮质醇(UFC)时，只有超过标准水平上限三倍的值才可作为疾病的指标。妊娠期间治疗库欣病取决于疾病的活跃度,活跃度可以从轻微的皮质醇增多症到进袭性(aggressive)的疾病。在妊娠期间是否采取经蝶手术取决于磁共振结果和病人以前的药物病史/以前的手术。个案报告已经发表描述在妊娠期间,使用药物来治疗库欣病，尤其是使用美替拉酮治疗。考虑到多巴胺激动剂卡麦角林在非怀孕患者(有限的)疗效，可以尝试采用其进行治疗。双侧肾上腺切除术也可能是一种选择，作为最后的手段，以管理在妊娠期间进袭性的，不受控制的进展性疾病。在对136名伴库欣综合征的孕妇的回顾性分析中,31例患者接受单侧或双侧肾上腺切除术，该队列的活胎生育率（rate of live births）为87%。结论●对于小型垂体肿瘤患者，恰当地做法是在妊娠期间密切监测观察处理，但应停用抗分泌的药物进行。患有大型或症状性的正在生长的肿瘤和/或高疾病活性的肿瘤的患者需要接受为个体化制定的包括神经外科手术和/或药物治疗，。●一旦证实怀孕，应立即停止应用多巴胺激动剂治疗泌乳素瘤。如果停止多巴胺激动剂治疗，泌乳素微腺瘤很少会显著增大。而大的泌乳素瘤会出现症状性肿瘤生长，在这种情况下，可以恢复使用多巴胺激动剂；如果有必要，大的原发肿瘤和明显增加肿瘤生长风险的患者，可以从怀孕开始就服用多巴胺激动剂。●在治疗继发性甲状腺功能减退的孕妇时，正常妊娠应以甲状腺激素变化(fT4)为指导进行左旋-甲状腺素（l-thyroxine）替代。●肾上腺皮质功能不全的患者，在妊娠的后半期有时可能需要增加皮质醇替代剂量。●生长激素缺乏的患者在怀孕期间通常可以暂停生长激素替代。●如果妊娠期间出现尿崩症，建议使用去氨加压素（DDAVP）治疗。根据尿崩症的病因，DDAVP可以在妊娠结束后逐渐停用，也可以在妊娠前减少给患者的剂量。 |
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