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脑卒中后抑郁（PSD）是脑卒中严重常见的并发症，其严重影响脑卒中患者的康复。然而，PSD的发病机制至今仍是个谜，医学上对PSD仍然缺乏有效的治疗途径。  欢迎关注 动物神经科学与行为学 添加小编微信 13585787318 -动物行为实验仪器咨询- 在此背景下，2022年7月8日，华中科技大学同济医学院裴磊课题组于Neuroscience Bulletin上发表了题为miR-34b-3p Inhibition of eIF4E Causes Post-stroke Depression in Adult Mice的研究型论文，揭示了PSD发病过程中所涉及到的基因，并为PSD的治疗提供了新的基因靶点。
首先课题组通过静脉注射四碘四氯荧光素并结合光栓塞建立缺血性脑卒中小鼠模型，TTC染色显示病变同侧未被染色。随后课题组以无监督模糊聚类分析（Unsupervised fuzzy clustering analysis）将实验小鼠分为三组：卒中后抑郁样表型（PSD）的小鼠，卒中后非抑郁样表型（Non-PSD, NPSD）的小鼠和假手术（SHAM）小鼠。术后4周的行为学测试结果显示：SHAM、NPSD、PSD小鼠在旷场中央停留时间、高架十字迷宫(EPM)中进入开放臂的的时间逐步递减、悬尾试验(TST)和强迫游泳试验(FST)中的不动时间逐步增加，证明了PSD的小鼠模型的有效性。
为了找出卒中后受影响的脑区，课题组以正电子发射断层扫描（PET）技术扫描了三组小鼠的大脑，结果显示：PSD小鼠海马区谷氨酸活动水平下降最剧烈。此外，FJ染色结果表明PSD小鼠海马退化的神经元（FJ+）数量显著增加。这些结果表明皮层局部原发性缺血的PSD小鼠海马有显著的继发性病变。
为了探究海马退化的分子机制，课题组对三组小鼠的脑片进行了RNA序列分析，发现PSD小鼠海马区miR34b-3p表达水平显著下调。此外，课题组发现下调NPSD小鼠海马中miR34b-3p将使其表现出与PSD鼠相似的抑郁样症状。接着，课题组通过GO富集分析等手段发现PSD小鼠海马组织中eIF4E蛋白水平显著增加，并基于此培育了WT鼠和eIF4E突变鼠，并发现人工合成的miR-34b-3p类似物可以显著下调WT鼠的eIF4E表达水平。此外，原位杂交结果显示miR-34b-3p和eIF4E共定位于海马的神经元细胞中。这些结果表明：miR-34b-3p可能通过靶向调控海马神经元中的eIF4E参与PSD的发病。
既然下调miR-34b-3p可以诱发出NPSD的抑郁样表现，而miR-34b-3p又通过靶向调控海马神经元中的eIF4E参与PSD的发病，那么上调eIF4E是否能改善PSD鼠的抑郁样症状呢？ 为了证明此疗法的可行性，课题组应用腺相关病毒AAV2/9-sh-eIF4E-eGFP特异性抑制了PSD小鼠海马神经元中eIF4E的表达。果不其然，PSD小鼠在EPM中开放臂中停留时间，TST和FST中的不动时间都恢复到了正常水平。此外，上调NPSD小鼠海马神经元中eIF4E的表达则发现其也表现出抑郁样行为。综上，上调eIF4E可以改善PSD鼠的抑郁样症状。 最后，课题组探究了下调eIF4E诱发抗抑郁效果的胞内机制。膜片钳结果显示：神经元在下调eIF4E前后的膜电位和兴奋性没有差异，即eIF4E对PSD小鼠抑郁样行为的改善作用可能不是通过直接影响神经元的功能实现的。而免疫荧光染色和qPCR结果则表明eIF4E通过激活小胶质细胞并促进促炎细胞因子IL-1、IL-6和TNF-α的分泌引起神经炎症最终导致PSD的发生。
总的来说，本文主要通过对具有典型抑郁样行为表型的PSD小鼠做行为学和基因组学研究，发现miR-34b-3p的下调和其靶基因eIF4E的上调通过激活小胶质细胞而非影响神经元功能引起PSD。然而，神经元中miR-34b-3p-eIF4E信号轴如何影响小胶质细胞激活所涉及的细胞和分子机制需要进一步的研究来阐明。为了研究和消除PSD及其后遗症，需要针对遗传和蛋白质功能变性两方面做出更精确和针对性的疗法。  https:///10.1007/S12264-022-00898-7
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