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化石资源的枯竭和日益严重的环境问题引起人们对生物质利用的极大兴趣。 生物质来源于植物，是地球上最重要、丰富的可再生碳资源，可作为燃料提供热能或电能，例如木材和木材残留物、能源作物、农业残留物以及工业、农场和生活的废物。 生物质的主要构成是木质纤维素，根据化学结构不同，木质纤维素又分为纤维素、半纤维素、木质素。前两者结构比较规则，已实现了如纤维素乙醇等产业应用；而木质素是一种结构特别复杂的酚类聚合物，虽然研究人员已经做出许多努力来控制其中 C-O 和 C-C 键的裂解，并被认作是制备芳香族化学品的可再生来源而受到业界独特关注（例如在裂解过程中引入氢气或氧气而转化成低分子量的酚类、芳烃、香草醛等），但工业应用仍是难题。 在木质素裂解过程中引入氮（N）等杂原子以制备含杂原子的芳香化合物最近受到广泛关注，因为它具有扩大生物质转化产品库和提高木质素产品价值的巨大潜力——N-杂环芳香族化合物是药品（59% 美国 FDA 批准的独特小分子药物含有 N 杂环）、染料和储氢材料的重要前体。以木质素为原料制备具有高附加值的含 N 杂环芳香化合物，不失为一条制造以上增值产品的可持续途径。 近日，中科院大连化学物理研究所张涛院士、李昌志研究员等人开发了一种从木质素 β-O-4 模型化合物（是木质素中最丰富的成分）合成嘧啶的可持续通用方法，该方法特点是无需过渡金属催化、无需外部氧化剂/还原剂、由 NaOH 通过高效的一锅多组分级联反应（同一体系中连续进行多个单元反应）介导。该过程可以合成一种重要的海洋生物碱 Meridianin，表明了木质素应用于药物合成的可行性。 这项研究成果发表于 Nature Communications，题为“Transition-metal-free synthesis of pyrimidines from lignin β-O-4 segments via a one-pot multi-component reaction”。生辉 Agri Tech 借此机会对通讯作者李昌志进行了专访。 李昌志 2009 年于中科院大连化学物理研究所获得博士学位，主要从事生物质催化转化研究工作。研究领域包括木质素选择转化、离子液体介导的生物质转化、高附加值生物基化学品定向合成等。已在· Chem. Rev.、Angew. Chem.、Energy Environ. Sci. 等期刊发表一作或通讯作者论文 60 余篇。
▲图 | 李昌志（来源：受访者提供） 氢氧化钠完美串联“一锅多组”，转化率达 70%木质素由苯丙烷单元通过 C-C 键和醚键连接而成，β-O-4 键是其中最主要的连接键，因此研究选取 β-O-4 作为木质素模型片段具有代表性。 从前，N 参与的木质素转化仅限于从木质素衍生单体或改性二聚体模型化合物中生产含 N 化学品。例如，β-O-4 模型化合物由过渡金属催化进行氢解或氧化产生单酚，继而用于后续的胺化过程；或者使用有机或无机N源通过一个或多个步骤产生不同的含 N 化合物。 简言之，迄今为止，为转化 β-O-4 模型化合物而开发的路线都涉及氢解或氧化预处理，在这种多步骤的过程中，外部氧化剂或还原剂必不可少。此外，大多数产品局限于芳香胺类化合物。 而李昌志团队的实验打破了这一局限。新的方法如下： 将木质素模型化合物（0.4 mmol）、伯醇（0.4 mmol）、盐酸苯甲脒（0.2 mmol）、NaOH（1.6 mmol）、内标均三甲苯（8 mg）和 t-AmOH（4 mL）置于压力管（35 mL）中。将混合物密封并加热至 110°C 20 小时。反应结束后，将溶液冷却至室温，并将乙酸乙酯（6mL）加入到混合物中。然后使用盐酸（2 M）将水溶液酸化至 pH = 1。采用 GC-FID 对有机相进行分析，测定酚类衍生物的收率。然后减压蒸发溶剂，用石油醚/乙酸乙酯（9:1）柱层析纯化粗品，得到所需产物。 该路线由 NaOH 在没有过渡金属催化剂或外部氧化剂/还原剂的情况下介导，NaOH 串联、融合了这一系列的高度耦合的多步骤反应。机理研究表明，以 β-O-4 模型化合物为底物，转化从 NaOH 诱导的 Cα-H 键去质子化开始，涉及高度耦合的 C-O 键的裂解、醇脱氢、羟醛缩合、关环反应和脱氢芳构化等多步串联反应。
▲图 | 反应路线（来源：受访者提供） “NaOH 在此过程实现了比较完美的匹配。很多串联反应理论可行，但往往实际中，不同的步骤存在反应体系不兼容的问题，导致无法高效转化。而这个实验中，NaOH 对每一步单元反应都起到了促进作用，一个体系实现了多个功能，这是能够保证高效反应生成产物的关键。”李昌志解释道。 NaOH 也免去了金属催化剂或外部氧化剂还原剂的使用，降低成本的同时，也规避了贵金属催化剂在产物分离、回收利用的过程往往存在的污染问题。 而“一锅多组分”的有机合成形式也极大的提高了效率与产量，其中包括的多步反应可以从相对简单的原料出发，不经中间体的分离，直接获得结构复杂的分子，在经济和环境友好上较为有利。此外，该反应路线具有宽广的底物普适性，带不同官能团的木质素 β-O-4 模型化合物、各类苯甲脒盐酸盐、苄醇都具有较好的兼容性，证明该路线是定向制备生物基嘧啶衍生物的普适方法。 该反应中，海洋生物碱 Meridianin 的产率达到了 70%，李昌志表示此转化率很高，对于合成的其它嘧啶衍生物，转化率可达 90% 以上。 产物即药物的实际应用道阻且长但“值得”反应所合成的海洋生物碱 Meridianin 分子与实际药物成分一模一样，凸显了该路径在药物合成中应用的可行性。 海洋生物碱由一类具有几种氮化结构的化合物组成。其中 Meridianins 通常是从海洋生物海鞘类中提取获得，对多种蛋白质激活酶有抑制作用、影响细胞的分裂和死亡。这类潜在的天然生物活性化合物在过去的几十年里受到越来越多的关注。根据相关研究，海洋生物碱对动物，特别是小鼠和斑马鱼的实验揭示了其对癌症发展、心血管疾病、癫痫发作、阿尔茨海默病、心理健康障碍、炎症性疾病、骨质疏松症、囊性纤维化、氧化应激、人类寄生虫和体内微生物感染的潜在健康益处，广泛应用于制药行业。 这种通过添加外界元素（氮）、将生物质转化成药物可用的杂环化合物的成功案例，为未来的研究打开了新窗口。李昌志认为接下来可以从多方面入手，例如从上游生物质原料出发的路线尚存挑战，虽然 β-O-4 模型化合物为起点的路径基本打通，但实际应用上的直接以生物质为原料的效果还不甚理想。此外，探索其他杂原子参与的高效转化路线，以生成其他有价值的化学品值得期待。 生物质比较“顽固”的性质、复杂的结构导致其催化转化充满挑战。无论国内国外，在这一领域都经历过一些波折。起初人们认识到它是自然界最丰富的可再生绿色碳资源时为之投入极大热情，但过程艰难，短期不见成效，研究热潮有所降温；但随着日益严峻的环境资源问题，碳中和被提上日程，生物质催化转化又成为关注点。 “其实这条路还很长。”由于木质素分子结构复杂，中间产物较多，会对下游转化产生干扰，因此定向转化、实现高效分离比较困难。纵然如此，“这条路虽然远一点，但面向未来生物经济时代，是值得走的。”李昌志认为现在的重点还是加强基础的科学研究，“随着科学问题的逐渐明晰，链接生物质和药物分子的道路也将会越来越宽广。” |
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