中国缺血性卒中复发新数据来了！LDL-C控制需加强

6月15日，北京天坛医院王拥军等在JAMA网络开放子刊上发表的一项基于中国卒中注册登记研究（CNSR）的事后分析表明，2007—2018年，我国卒中复发率已经明显下降，但仍有12.5%的患者在12个月内复发。

与2007—2008年相比，2015—2018年，卒中复发的危险因素基本保持不变，包括年龄增长、既往卒中、冠心病、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，但房颤已不再是独立危险因素，可能与抗凝治疗的应用率明显提高有关。

研究者指出，为了进一步降低卒中复发率，我国需要加强对高LDL-C血症等传统危险因素的控制。

DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2022.16341

他汀治疗的依从率升高，

但LDL-C控制不足

该分析从CNSR Ⅰ期（2007—2018年）和Ⅲ期（2015—2018年）分别纳入10952例和10348例缺血性卒中（发病7天内）患者。研究发现：

• 10余年期间，缺血性卒中患者中男士比例有所增加（61.5% vs. 68.9%），患者有年轻化的趋势，中位年龄从67岁降至63岁。

• 3、6和12个月的卒中复发累计发生率从2007—2008年的10.8%、13.6%和15.5%显著下降到了2015—2018年的8.6%、10.7%和12.5%。

CNSR Ⅰ期和Ⅲ期出院后3、6和12个月卒中累积复发率，DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2022.16341

• 患者的卒中严重程度总体变轻了，血脂水平有所下降。

• 在CNSR Ⅰ期与卒中复发的大多数危险因素，10年后仍显著相关，包括年龄、既往卒中、冠心病、高胆固醇血症。

• 在CNSR Ⅰ期和Ⅲ期，年龄每增长10岁，卒中复发风险分别增加24%和8%；既往有卒中史的患者，卒中复发风险分别增加62%和66%；合并冠心病者，卒中复发风险分别增加21%和23%；LDL-C每升高10mg/dl（0.26mmol/L），卒中复发风险均增加2%。

• 在CNSR Ⅰ期，房颤患者的卒中复发风险较无房颤患者增加51%；然而，在10年后的CNSR Ⅲ期，房颤已不再是卒中复发的独立危险因素。

• 所有类型的二级预防药物使用的比例和依从性都有所增加。在2007—2008年，降糖药的依从性最高（57.0%），其次为抗血小板药（51.5%）、降压药（42.0%）、他汀类药物（11.0%）和抗凝药（8.0%）；而在2015—2018年，抗血小板药的依从性最高（82.2%），其次是降糖药（76.6%）、他汀类药物（74.0%）、降压药（69.3%）和抗凝药（34.5%）。

• 在CNSR Ⅰ期，抗血小板治疗是预防卒中复发的重要措施（OR=0.69）；在CNSR Ⅲ期，除了抗血小板治疗（OR=0.64），他汀治疗也有明显的保护作用（OR=0.71）。

• 另外，在这10余年期间，患者的神经功能受损越严重，越容易复发。NIHSS评分每增加1分，卒中复发风险增加2%~5%。

作者指出，上述结果说明，当前我国卒中患者的抗血小板治疗仍需要进一步优化，比如，对有指征的患者要给予双联抗血小板治疗。

而抗凝治疗的依从率从8%升高至了34.5%，可能在一定程度上能解释房颤为何不再是卒中复发的独立危险因素。

尽管他汀治疗的依从率也明显升高（从11%升至74%），但高LDL-C血症仍是卒中复发的危险因素，说明LDL-C控制得还不够。

如何管理血脂，

减少缺血性卒中复发风险？

▍ （一）缺血性卒中的生活方式干预和调脂策略

《2018年美国心脏协会血脂管理指南》及《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》均强调了健康的生活方式可以降低所有年龄段的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，饮食治疗和改善生活方式是药物调脂治疗的基础。治疗性生活方式改变包括在满足每天必需营养和总能量需要的基础上，当摄入饱和脂肪酸和反式脂肪酸的总量超过规定上限时，应该用不饱和脂肪酸来替代；控制体重，维持健康体重[体重指数（BMI）：20.0～23.9kg/m²]，有利于血脂控制；增加体力活动；戒烟、限酒。

因此建议：

• 缺血性卒中/TIA患者无论是否进行药物调脂治疗，都必须坚持控制饮食和改善生活方式。

• 对于非心源性缺血性卒中/TIA患者，长期使用他汀类药物可以预防缺血性卒中/TIA的复发。

• 患者一旦确诊为缺血性卒中/TIA，均属于ASCVD极高危人群，无论病因是否为动脉粥样硬化以及胆固醇水平是否正常，均建议使用他汀类药物治疗以降低血管性事件复发风险。

▍ （二）缺血性卒中的调脂达标值

依据ASCVD危险程度启动不同强度的药物调脂治疗以及设定调脂目标值是血脂异常治疗的核心策略。急性缺血性卒中患者属于ASCVD极高危人群，LDL-C在ASCVD发病中起着核心作用，提倡以降低血清LDL-C水平来防控ASCVD发生危险，故推荐以LDL-C为首要干预靶点。

推荐：

• 对于非心源性缺血性卒中/TIA患者，无论是否伴有其他动脉粥样硬化证据，均推荐给予他汀类药物长期治疗，以减少卒中和心血管事件危险；推荐LDL-C目标值＜1.8mmol/L（70mg/dl）或者至少降低50%。如基线LDL-C已达到该目标值，仍需要使LDL-C进一步降低30%。

• 临床上依据患者血脂基线水平起始应用中等强度他汀，根据个体调脂疗效和耐受情况，适当调整剂量，若胆固醇水平不达标，与其他调脂药物联合应用，可获得安全有效的调脂效果。

• 如果使用最大耐受剂量的他汀和依折麦布治疗后，LDL-C水平仍≥70mg/dl（1.8mmol/L），加用前蛋白PCSK 9抑制剂是合理的，但长期（＞3年）使用的安全性尚未确定。

▍ （三）调脂药物的种类和选择

➤ 他汀类：他汀类亦称羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA）抑制剂，能够抑制胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶，减少胆固醇合成，继而上调细胞表面的LDL受体，加速血清LDL分解代谢。研究发现，除了调脂外，他汀还具有“多效性”，可改善血管内皮细胞功能、调节脑血流、促进血管新生及突触重构、抑制内皮细胞凋亡及减轻炎性反应等。因此，为了调脂达标，临床上应首选他汀类调脂药物。

➤ 胆固醇吸收抑制剂：依折麦布能有效抑制肠道内胆固醇的吸收。依折麦布和他汀两种药物分别影响胆固醇的合成和吸收，可产生良好的协同作用。研究表明，依折麦布与他汀联合使用可使血清LDL-C在他汀治疗的基础上再下降18%左右，且不增加他汀类的不良反应。对于中等强度他汀治疗胆固醇水平不达标或不耐受者，可考虑中/低强度他汀与依折麦布联合治疗。

➤ 苯氧酸类降脂药：苯氧酸类药物通过激活过氧化物酶增殖物受体α和激活脂蛋白脂酶而降低血清TG水平、升高HDL-C水平。苯氧酸类与他汀联合应用能更有效降低LDL-C和TG水平并升高HDL-C水平。由于他汀类药物和苯氧酸类药物代谢途径相似，均有潜在损伤肝功能的可能，并有发生肌炎和肌病的危险。因此，他汀类和苯氧酸类药物联合用药的安全性应重视。

➤ PCSK 9抑制剂：最近几年，PCSK 9抑制剂成为了降脂领域新的热点。与他汀和依折麦布反馈性上调低密度脂蛋白受体不同，PCSK 9抑制剂通过抑制PCSK 9直接上调LDL-R数量。2017年里程碑式的降胆固醇试验——新型降胆固醇药物PCSK 9抑制剂的临床终点试验FOURIER研究，是首项应用PCSK 9抑制剂完成的大型随机化临床试验，为PCSK 9抑制剂的临床应用奠定了坚实的基础。该研究表明应用依洛尤单抗联合他汀可以显著持久地降低LDL-C，复合主要终点事件（包括心血管源性死亡、心肌梗死、因不稳定心绞痛住院、因冠状动脉再通治疗住院、卒中的复合终点）发生风险显著降低，并且具有良好的安全性。

【文章综合自中国循环杂志、中国脑卒中防治指导规范（2021年版）等】