天然去雕饰，轻取「终」身高——长效生长激素长期数据再添新证，助力达成理想身高

导语

2022 年第 104 届美国内分泌学会年会（ENDO）刚刚落幕，有关儿童生长激素缺乏症（GHD）的相关诊疗热点议题也陆续发布，以隆培促生长素（lonapegsomatropin, TransCon hGH）为代表的每周一次注射给药的长效生长激素备受瞩目。

对于 GHD，目前临床上以每日一次的重组人生长激素（rhGH）注射治疗为主。每日注射给患者及其照护者带来较多麻烦和挑战，这可能是患者不依从或依从性下降的原因，而这两者都与身高不理想有关。目前有多种长效生长激素（LAGH）正处于临床开发阶段。期待这些疗法可以通过降低注射次数、提升治疗便利性，从而潜在提高用药依从性和持久性。

长效生长激素临床长期评估试验

「enliGHten 研究」130 周结果公布

本年度 ENDO 大会上，针对每周一次注射给药的长效生长激素隆培促生长素治疗儿童 GHD 有效性和安全性的长期评估试验「enliGHten 研究」130 周结果重磅公布，关键信息如下：

接受隆培促生长素治疗长达 2.5 年的儿童及青少年 GHD 患者身高持续改善，接近其父母平均水平；

隆培促生长素持续显示与每日生长激素注射治疗安全性类似，包括不良事件（AE）谱，体质指数（BMI）和其他实验室检查指标及免疫原性；

治疗第 130 周，36 例受试者完成试验并几乎达到成年人身高。

enliGHten 试验是一项隆培促生长素关键 3 期 52 周 heiGHt 试验和 26 周 fliGHt 试验的长期开放性、扩展性研究，主要评估每周一次隆培促生长素治疗 GHD 的长期有效性和安全性。在此前的两项试验中，隆培促生长素在未治疗和经治 GHD 儿童中都证明了安全性和有效性。结果报告了扩展性研究启动后第 130 周的疗效和安全性，给药后第 5（± 1）天检测胰岛素样生长因子 1（IGF-1）浓度。试验全程评估用药安全性。

隆培促生长素的 heiGHt 和 fliGHt 试验中共有 298 例（超过 98% 受试者）继续保留在 enliGHten 试验中，并分为 A 组「n = 103，原 heiGHt 试验中接受隆培促生长素治疗者」、B 组「n = 55，原 heiGHt 试验中接受 GH 每日治疗者」、C 组「n = 140，原 fliGHt 试验中从 GH 每日治疗调整为隆培促生长素治疗者」。进入 enliGHten 试验后，三组均继续使用隆培促生长素治疗，试验设计详见图 1。

图 1 隆培促生长素 3 期临床试验设计

在第 130 周，36 例受试者完成了试验，248 例受试者仍然在研究中。与 enliGHten 试验启动时的基线相比，第 130 周的平均身高标准差评分[SDS（标准差 SD）]为 -1.56（0.88）vs. -0.64（0.85）。受试者持续接近父母平均身高 SDS（SD）-0.39（0.77）（图 2）。第 130 周年化生长速率（AHV）均值（SD）为 9.32（0.45）cm/年。enliGHten 试验基线与第 130 周平均 IGF-1 SDS（SD）分别为 0.52（1.58），1.46（1.18）（图 3）；平均 BMI 标准差评分（SDS）在整个试验过程中没有明显变化（图 4）。

图 2 enliGHten 研究受试者超过 130 周的平均身高标准差评分（SDS）

图 3 enliGHten 研究受试者超过 130 周的平均 IGF-1 标准差评分（SDS）

图 4 enliGHten 研究受试者超过 130 周的 BMI 标准差评分 SDS

在完成试验的 36 例受试者中，14 人的骨龄已 > 14 岁（女孩）或 > 16 岁（男孩），其中 24 例受试者经研究者判断不再需要生长激素治疗 GHD。36 例完成试验者末次访视身高 SDS（SD）均值与父母平均身高 SDS 差值为 -0.05（0.75），其中 61.1% 达到或超过父母平均身高 SDS。糖化血红蛋白（HbA_1c）、皮质醇及游离甲状腺素水平均保持稳定且在正常范围内。

持续使用隆培促生长素治疗，AE 谱与 3 期试验中观察到的一致，没有出现新的 AE。

专家点评

每日一次皮下（subcutaneously，SC）注射短效 rhGH 治疗儿童 GHD 的安全性和有效性已得到证实。考虑到 GHD 患者通常需要接受为期多年的持续治疗，数千次的注射会造成沉重负担。因此也可以预见，患者对治疗依从性不佳，或在持续治疗后依从性逐渐下降，将导致治疗效果无法达到预期。

2015 年，生长激素研究学会（GRS）工作会议认为：由于改善了便利性并具有不同的药代动力学特性，LAGH 制剂可能代表了一种较每日注射 GH 更先进的方案，具有改善依从性和结局的潜力。迄今已有近 20 种 LAGH 达到不同的研发阶段，其中大多数宣告失败，目前仍存在未满足的治疗需求。LAGH 有如下 5 种制剂，缓释微球剂型、聚乙二醇（PEG）化制剂、前药制剂、非共价白蛋白结合 GH 及 GH 融合蛋白，主要是利用不同分子来修饰 GH 以达到缓释目的。

每周一次注射的隆培促生长素（TransCon hGH）是全球唯一采用「暂时连接」（Transient Conjugation）专利技术设计的 GH 长效前药制剂，将 PEG 化的 rhGH 与 TransCon 载体短暂连接，通过非酶代谢、仅依靠生理 PH 和温度状态的自裂解过程将未经修饰的 rhGH 释放入血，其独特的作用机制通过可控方式在人体内持续 7 天释放未经修饰的活性 GH，保持天然的药理作用和生理分布。该药的 3 期临床研究科学预设了优效检验分析，取得了优效于短效 GH 日制剂治疗改善身高结局的确证性证据，已于 2021 年和 2022 年分别被美国食品和药品监督管理局（FDA）及欧盟委员会（EMA）批准用于儿童 GHD。

LAGH 与短效 GH 的疗效对比，最主要的评估指标是年化生长速率（AHV）以及身高标准差评分（SDS）。去年 ESPE 时，我和大家介绍过隆培促生长素治疗 2 年的结果。heiGHt 结果显示，在治疗 52 周时，隆培促生长素和短效 GH 日制剂改善 GHD 患儿的身高 SDS 自基线改变值分别为 1.10 和 0.96（P = 0.015），这种优势在 104 周时仍然存在。从今年 ENDO 大会发布的 enliGHten 研究结果可以看到，隆培促生长素治疗长达 2.5 年的 GHD 患儿表现出持续的身高改善。今年 4 月召开的 2022 年第 50 届美国儿科内分泌学会（PES）年会也已公布 enliGHten 试验治疗 2.5 年的相关结果。

在 AHV 方面，heiGHt 试验 26 周时，可以观察到 LAGH 和短效 GH 已经显现疗效上的差异「LAGH 的 AHV 衰减幅度弱」。当这两组受试者进入 enliGHten 试验后，从短效 GH 每日治疗转为隆培促生长素的受试者 AHV 衰减幅度相对于转换前逐步减缓，第 2 年 AHV 的衰减低于预期，提示隆培促生长素在 AHV 改善效果上较短效 GH 效果可能更好，而且可能具有很好的追赶作用。

据悉，隆培促生长素在中国儿童 GHD 的 3 期关键临床试验也已达到主要终点。治疗儿童 GHD 患者 52 周，隆培促生长素对于 AHV 的改善优于 GH 日制剂（p = 0.0010），且耐受性良好，安全性与 GH 日制剂相当。

GHD 患者经常因漏针或无法坚持每日注射治疗而导致最终身高达成并不理想。目前在众多长效技术中，隆培促生长素是唯一通过在体内释放未经修饰的生长激素起效的 LAGH。国内外多项研究验证了隆培促生长素的安全有效，其周制剂剂型可提高患者的依从性从而助力患者坚持治疗，更好地帮助 GHD 患儿获得理想的最终身高。

专家简历

巩纯秀 教授

首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢中心主任

· 中华医学会儿科分会委员

· 中华医学会儿科内分泌遗传代谢学组副组长

· 中华医学会糖尿病学会委员

· 中华医学会糖尿病学会 1 型糖尿病学组副组长

· 中国医师协会内分泌代谢学分会常委

· 中国医师协会儿科内分泌代谢学分会组长

· 中国医师协会青春期医学分会副主任委员

· 北京医学会儿科分会内分泌遗传代谢学组组长

· 中华医学会糖尿病学分会北京分会委员

· 原亚太儿科内分泌学会理事会理事

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：马腾
内容审核：周洁

参考文献

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