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作者：闫志敏 华红 通信作者：华红 作者单位：北京大学口腔医学院·口腔医院口腔黏膜科 国家口腔医学中心 国家口腔疾病临床医学研究中心 口腔生物材料和数字诊疗装备国家工程研究中心 口腔数字医学北京市重点实验室 引用本文： 闫志敏, 华红. 口腔念珠菌病的规范化诊断理念与防治策略[J]. 中华口腔医学杂志, 2022, 57(7): 780-785. DOI: 10.3760/cma.j.cn112144-20220418-00195. 口腔念珠菌病是口腔黏膜最常见的感染性疾病，其临床表现多样，类型各异。目前，临床上口腔念珠菌病的诊断常缺乏必要的病原学证据，抗真菌药物不当或过度使用的情况屡见不鲜，该病的诊断与治疗需引起口腔医师的足够重视。本文将结合近年口腔念珠菌病微生物学诊断技术进展及国内外诊疗指南更新，重点解读规范化诊疗理念，以期为口腔念珠菌病的科学诊断、合理用药及精准防治策略制订提供参考。 口腔念珠菌病（oral candidiasis）是由念珠菌属（Candida species）感染引起的急性、亚急性或慢性口腔黏膜病［1, 2］。近年随着广谱抗菌药物、糖皮质激素、免疫抑制剂的应用，器官移植和肿瘤治疗等广泛开展，口腔念珠菌病的患病率呈升高趋势，成为口腔黏膜最常见的感染性疾病［3］。口腔念珠菌病常见于“幼、老、病”人群，又称为“病人患的病”（a disease of the diseased）［4］。随着我国老龄化进程加快，口腔念珠菌病将是未来我国口腔黏膜感染性疾病的防治重点。 口腔念珠菌病引起口腔黏膜烧灼感、疼痛、味觉减退等不适症状，对患者生命质量产生严重影响。此外，口腔念珠菌感染可增加口腔黏膜癌变风险，增加消化道念珠菌病及侵袭性念珠菌病的发生率［5, 6］。目前，口腔念珠菌病的诊断常缺乏必要的病原学证据，抗真菌药物不当或过度使用的情况屡见不鲜，其诊断与治疗需引起口腔医师的重视。本文结合近年口腔念珠菌病微生物学诊断技术进展及国内外诊疗规范，重点解读口腔念珠菌病的规范化诊疗理念，以期为建立该病的科学诊断思维、合理用药理念及精准防治策略提供参考，提升各级医疗机构的口腔念珠菌病规范化诊治水平。 念珠菌是一种条件致病菌，其引起的感染又称条件感染或机会性感染。口腔念珠菌病的发生是一个由念珠菌定植、感染到发病的连续过程，多发生在具有高强度念珠菌定植，并伴有口腔黏膜生理屏障（解剖屏障、功能屏障及微生物屏障）破坏，或伴有基础疾病、机体免疫功能低下的个体。念珠菌侵入机体后能否致病，主要取决于其毒力、数量、入侵途径、机体的适应性和抵抗能力等因素。口腔念珠菌病发生的主要危险因素包括以下几方面。 1.念珠菌的致病性：念珠菌属于酵母样真菌，在迄今发现的200余种念珠菌中，具有条件致病性的主要有：白（色）念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌、类星形念珠菌、乳酒念珠菌、葡萄牙念珠菌和都柏林念珠菌等，其中以白念珠菌所致感染最常见，约占所有感染的70%，其次为热带念珠菌和光滑念珠菌，占10%~15%。近年研究报道，念珠菌感染的菌种存在变迁趋势，非白念珠菌感染比例增加，且可存在由多种念珠菌导致的混合感染现象［7］。念珠菌的胞壁主要由多聚糖组成，如α-甘露聚糖和β-葡聚糖等，与念珠菌的致病性关系较密切。念珠菌感染口腔黏膜的过程主要包括其黏附于上皮细胞表面，继而形成菌丝及生物膜，分泌念珠菌素及多种水解酶，从而侵袭、损伤口腔黏膜组织。 2.宿主的防御能力和易感因素：各种原因导致宿主原发和继发免疫功能下降、内分泌紊乱、口腔黏膜生理屏障作用下降、口腔微生态环境改变等，均可成为宿主发病的易感因素。 （1）广谱抗菌药物的应用：长期全身或口腔局部应用广谱抗菌药物可引起口腔菌群失调，导致微生物屏障破坏，进而促进口腔念珠菌病的发生。 （2）免疫及内分泌功能受损：患有免疫功能缺陷、内分泌功能低下、慢性消耗性疾病、结缔组织病、缺铁性贫血、艾滋病及接受恶性肿瘤放化疗、骨髓移植、长期应用糖皮质激素和免疫抑制剂的患者，均易发生口腔念珠菌病。 （3）口腔微生态环境改变：唾液流率下降、口腔卫生不良、口腔pH值及微生物群落发生变化，也是宿主罹患口腔念珠菌病的因素之一。此外，由于念珠菌对丙烯酸树脂基托有较强的亲和力，戴用可摘局部义齿、全口义齿或覆盖义齿并有不良摘戴义齿习惯者易发生慢性红斑型（萎缩型）念珠菌病（义齿性口炎）。 （4）口腔黏膜屏障功能破坏：健康完整的口腔黏膜对念珠菌的侵袭起着重要的屏障作用，如不合适的义齿或正畸矫治器造成局部创伤［8］，导致口腔黏膜机械屏障破坏，或患有糜烂型扁平苔藓等其他口腔黏膜疾病［9］，导致口腔黏膜完整性受损，也容易继发念珠菌感染。 因此，在“幼、老、病”等存在易感因素的高危人群中开展口腔念珠菌病的筛查，有益于念珠菌感染的早期发现与及时治疗。 口腔念珠菌病的临床表现形式多样，按照临床表现分为急性假膜型念珠菌病、急性红斑型（萎缩型）念珠菌病、慢性红斑型（萎缩型）念珠菌病、慢性增殖型念珠菌病等类型。此外，慢性皮肤黏膜念珠菌病是一组罕见类型念珠菌感染累及皮肤和口腔黏膜的免疫缺陷综合征。 口腔念珠菌病的临床症状主要包括口干、口黏、口腔黏膜烧灼感、疼痛、味觉减退等，主要体征为舌背乳头萎缩、口腔黏膜白色凝乳状斑膜、口腔黏膜充血、口角湿白、潮红及皲裂、白色斑块及结节状增生等。 1.急性假膜型口腔念珠菌病：多见于长期应用糖皮质激素或免疫抑制剂、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染及免疫缺陷者，也见于婴幼儿及年老体弱人群，其中以新生儿和HIV感染者最多见。本型好发部位为颊、舌、软腭及唇等，损害区黏膜充血，散在色白如雪的柔软小斑点，可相互融合为白色丝绒状斑片（图1），稍用力拭去后可暴露充血黏膜或糜烂面，故本型又称鹅口疮或雪口病。病情严重者可波及扁桃体及咽部引起口咽部念珠菌病，少数严重病例可蔓延至食管和支气管引起念珠菌食管炎或肺念珠菌病。 2.急性红斑型（萎缩型）口腔念珠菌病：又称抗生素口炎。多见于长期使用广谱抗细菌药物的患者，临床表现为口腔黏膜弥散的红斑，以舌背黏膜多见，严重时舌背黏膜呈鲜红色并有舌乳头萎缩（图2）。双颊、上腭及口角也可发生充血性红斑。 3.慢性红斑型（萎缩型）口腔念珠菌病：本型常见于戴用可摘局部义齿、全口义齿或覆盖义齿者，又称为义齿性口炎。主要损害为义齿承托区黏膜充血，呈点状或片状红斑和水肿（图3），严重者伴有义齿承托区黏膜颗粒或乳头样增生。患者可同时伴有口角炎或舌背乳头萎缩及充血等病损。义齿性口炎多无症状，少数患者有黏膜灼痛和口干，易被忽视。 4.慢性增殖型口腔念珠菌病：本型病损多见于口角内侧三角区、舌背及腭部黏膜，典型表现为结节状或颗粒状增生，或为固着紧密的白色斑块（图4）。本型有癌变风险，临床如怀疑此类型感染需行活体组织检查和特殊染色以明确诊断并确定风险程度。本类型在临床需要与口腔黏膜白斑病等进行鉴别。
图1 急性假膜型口腔念珠菌病患者口内照片，颊黏膜可见白色假膜及斑片 图2 急性红斑型（萎缩型）口腔念珠菌病患者舌部照片，示舌背中央丝状乳头萎缩及充血 图3 慢性红斑型（萎缩型）念珠菌病患者口内照片，为义齿性口炎表现，腭部义齿承托区广泛充血和水肿 图4 慢性增殖型口腔念珠菌病患者口内照片，示上唇内侧黏膜固着紧密的白色斑块 此外，慢性黏膜皮肤念珠菌病是一种免疫缺陷综合征伴发特殊类型的念珠菌感染，病变范围涉及口腔黏膜、皮肤、甲床及毛发等。目前已证实与信号传导及转录激活蛋白1、胱天蛋白酶募集域蛋白9和自身免疫调节因子等基因突变相关［10］。 口腔念珠菌病的诊断需结合临床表现和病原学检查，对出现口腔念珠菌病临床表现的疑诊患者，建议行病原学检查以辅助诊断。病原学诊断方法包括真菌直接镜检（含荧光染色法）、真菌培养与鉴定、体外药敏试验、血清学、分子生物学及组织病理学检查。口腔念珠菌病的诊断与治疗流程参见图5。
图5 口腔念珠菌病的诊断与治疗流程 1.直接涂片镜检：临床常用的涂片法包括10%KOH直接涂片镜检法、革兰染色法、荧光染色法等，直接镜检法发现（假）菌丝提示念珠菌处于致病阶段，具有诊断意义。受直接镜检敏感性（51.6%~62.71%）所限，镜检阴性并不能完全除外口腔念珠菌病的可能［11, 12］。同时，确定感染菌种还需结合培养法。近年荧光染色法为口腔念珠菌病的椅旁快速诊断提供了新的临床技术，研究显示该技术简便快速，其在口腔念珠菌病诊断中的灵敏度和特异度分别为85.48%和91.94%，均优于传统10%KOH涂片法［12］。10%KOH直接涂片镜检法和荧光染色法显微镜下照片见图6、7。
图6 口腔黏膜病损10%KOH直接涂片镜检法照片（中倍放大），光镜下可见折光性念珠菌菌丝，为口腔念珠菌病诊断依据 图7 口腔黏膜病损荧光染色法照片（中倍放大），荧光显微镜下可见亮蓝色荧光的菌丝及孢子，为口腔念珠菌病诊断依据 2.真菌培养鉴定：该方法敏感，能定量判断定植与感染及治疗效果。根据取材方法不同可分为棉拭子培养法、唾液培养法和含漱浓缩培养法等。培养阳性菌株可采用念珠菌显色琼脂、手工或全自动微生物鉴定试剂盒、基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱法等进行菌种鉴定。因不同念珠菌种对抗真菌药物敏感性有差异，故培养鉴定对临床治疗具有指导意义。 3.组织病理学检查：慢性增殖型口腔念珠菌病需活体组织检查以明确诊断［13］。标本送病理科常规HE、过碘酸希夫、六胺银染色呈阳性，在角化层或上皮外1/3处可见菌丝，同时可伴不同程度上皮异常增生。 4.分子生物学检测方法：包括PCR技术、基因探针杂交分析、限制性长度多态性分析、DNA-内转录间隔区分子测序鉴定、二代测序等技术［14］，这些分子生物学检测方法可为疑难、少见真菌性感染的病原学诊断提供依据，但因其检测费用相对昂贵，临床应谨慎选择。 5.血清学检测方法：主要用于怀疑念珠菌血症等侵袭性真菌感染的检测。目前国内外应用最广泛的是血清真菌特异性细胞壁成分（1，3）-β-D-葡聚糖检测，简称G试验，其他血清学监测方法还包括念珠菌甘露聚糖检测、念珠菌IgG和IgM抗体检测等。 6.药物敏感性试验：用于协助诊治难治性口腔念珠菌病，如常规抗真菌药物治疗失败、长期抗真菌治疗的监测、唑类或其他类别抗真菌药物的有效性不确定等情况［15］。 （一）治疗 在去除诱发因素，积极治疗基础疾病及支持治疗的基础上给予足疗程规范的抗真菌治疗。 1.去除局部刺激因素：去除牙石，保持口腔卫生，加强可摘局部义齿、全口义齿及覆盖义齿的清洁等。 2.积极治疗基础疾病及加强支持治疗：免疫功能受损或长期使用免疫抑制剂的患者应辅以增强免疫的治疗措施，HIV感染及获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）患者应尽早接受抗人类免疫缺陷病毒治疗等。 3.抗真菌药物治疗：口腔念珠菌病的治疗优先选用局部抗真菌药物，伴全身系统性因素的患者必要时选用全身抗真菌治疗或局部联合全身抗真菌治疗［16］。 （1）局部抗真菌治疗： 制霉菌素：属多烯类抗生素，推荐作为不伴全身系统性因素患者及婴幼儿口腔念珠菌病治疗的一线药物。口服片剂为5×105 U/次，3次/d，舌背含化；局部也可用1×105 U/ml混悬液涂布，疗程为14~28 d。服药后偶尔可引起恶心、腹泻或食欲减退。 咪康唑：属人工合成广谱抗真菌药，通过抑制麦角固醇的合成直接损害真菌细胞膜。局部使用硝酸咪康唑贴片50 mg/次，1次/d，将咪康唑贴片置于尖牙窝上方的口腔黏膜表面，治疗 7~14 d［17］。咪康唑乳膏可用于治疗念珠菌性口角炎及唇炎，咪康唑凝胶可用于治疗义齿性口炎。 此外，2%~4%碳酸氢钠（小苏打）溶液可抑制念珠菌生长，0.1%~0.2%氯己定溶液有一定的抗真菌作用，这两种溶液含漱均可作为口腔念珠菌病的辅助治疗。 （2）全身抗真菌治疗：对伴全身系统性因素的口腔念珠菌病患者，建议根据分离念珠菌菌种鉴定结果选用以唑类为主的敏感抗真菌药物，难治性病例应参考药物敏感性试验结果采取针对性治疗。 氟康唑：是双三唑类衍生物，能抑制真菌细胞膜的主要成分——麦角固醇的合成，推荐作为伴全身系统性因素、非克柔念珠菌感染的口腔念珠菌病治疗首选药物。治疗口腔念珠菌病的推荐剂量：首次剂量200 mg/次，顿服，以后每天100 mg，顿服，连续7~14 d，严重者可延长至28 d，不良反应以恶心和皮疹常见。需要注意的是，该药对光滑念珠菌效果较差，对克柔念珠菌几乎完全耐药。 伊曲康唑：是三唑类抗真菌药，推荐作为伴全身系统性因素的口腔念珠菌病治疗的二线药物。对白念珠菌等多种念珠菌均有效，尤其对耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌可考虑使用。推荐剂量：每日口服100 mg，在进餐时服用增加吸收，总疗程一般为14~28 d，不良反应有轻度头痛、胃肠道症状、脱发等。 其他：泊沙康唑混悬液用于中性粒细胞减少的干细胞移植受者侵袭性念珠菌病的预防，可作为伴全身系统性因素的口腔念珠菌病治疗的备选用药。伏立康唑对难治性或耐药菌株所致病例推荐使用，其对念珠菌属的抗菌活性高于氟康唑及伊曲康唑，克柔念珠菌对其呈现敏感，但光滑念珠菌呈剂量依赖性敏感或耐药。棘白菌素类为中性粒细胞减少伴有严重口咽部念珠菌病、念珠菌血症、近期有唑类药物应用史者的首选药物。 4.手术等其他治疗手段：对慢性增殖型念珠菌病若药物治疗效果不佳或伴中度以上上皮异常增生者，应酌情考虑手术治疗。此外，光动力疗法或可作为治疗选择，但应严格选择适应证［18］。 国内外已有的口腔念珠菌病相关的临床治疗路径、指南与共识见表1［15, 16，19, 20, 21, 22, 23, 24］，其中包括对粒细胞缺乏患者、HIV感染和AIDS患者、新生儿和儿童等人群的口腔念珠菌病治疗方案［16，20, 21, 22，24］，可供临床实践参考借鉴。
（二）预防 1.原则：足疗程、规范抗真菌药物治疗对预防口腔念珠菌病复发至关重要。同时应做好口腔健康宣教、积极治疗基础疾病；制订合理的膳食计划，摄入高蛋白质和高维生素的食物，避免过量甜食，进食后及时清洁口腔；合理使用抗细菌药物、糖皮质激素及免疫抑制剂等。 2.特殊人群的预防措施： （1）戴用义齿者：应养成良好的口腔卫生与饮食习惯，养成餐后清洁义齿的习惯，晚间休息时取下义齿冲洗干净，将义齿浸泡于2%~4%碳酸氢钠溶液中。需要注意的是，碱性环境可抑制念珠菌生长，但并不能杀灭念珠菌。 （2）婴幼儿：应避免产房交叉感染，母亲分娩时注意会阴、产道及所有接生用具的消毒。此外，注意哺乳用具煮沸消毒并保持干燥，产妇在哺乳前可选用2%~4%碳酸氢钠溶液清洗乳头。 （3）伴口腔黏膜破损的口腔黏膜疾病患者：如糜烂型口腔扁平苔藓等，应尽早修复口腔黏膜屏障。同时，在局部应用糖皮质激素治疗某些口腔黏膜病时，应控制剂量、频次和使用疗程。 （4）长期使用抗菌药物及免疫抑制剂或罹患慢性消耗性疾病者：可预防性应用2%~4%碳酸氢钠液含漱。如患者不能自理，看护者可用棉签蘸取碳酸氢钠液轻柔擦拭全口黏膜。 口腔念珠菌病的多数临床类型预后良好，经过合理足疗程抗真菌治疗后可痊愈。但是，伴基础疾病（如HIV感染、干燥综合征、贫血等）患者易发生反复感染或迁延不愈，对此类患者应在积极治疗基础疾病的基础上行规范的抗真菌治疗。慢性增殖型口腔念珠菌病有癌变风险，需要长期随访。慢性皮肤黏膜念珠菌病患者需多学科联合诊治，因治疗疗程长需密切关注耐药的发生。 总之，对存在口腔念珠菌病易感因素人群应及时筛查，采用规范化诊疗理念及防治策略对治愈口腔念珠菌病、防止其复发和播散及预防癌变至关重要。 利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突 作者贡献声明 闫志敏：文献查阅、文章撰写与修订；华红：文章审阅与修订
案例分析题（单选）
患者女性，56岁，以“舌部灼痛2个月”为主诉就诊。现病史：患者2个月前出现舌部灼痛，进食刺激性食物时加重。否认抗菌药物应用及戴用义齿。患者1年前于综合医院免疫科诊断为干燥综合征，现服用强的松10 mg/d。否认其他系统性疾病及传染病史，否认药物过敏史及家族史。临床检查：患者口腔黏膜略干燥，舌背前2/3中央丝状乳头萎缩伴充血；双侧口角充血明显。辅助检查：静态唾流量为0.5 ml/10 min，抗核抗体1∶320，抗SSA抗体（+），类风湿因子37.8 IU/ml，血常规、血生化及甲状腺功能检查均未见明确异常。 1.根据患者的基本信息和临床资料，本病例最有可能的诊断为（ ） A.灼口综合征 B.口腔念珠菌病 C.地图舌 D.正中菱形舌 2.根据临床检查，本病例的临床类型是（ ） A.斑块型 B.结节型 C.红斑型 D.假膜型 3.为明确诊断，最重要的实验室检查应为（ ） A.组织病理学检查 B.血清学检查 C.细菌学检查 D.真菌学检查 4.本病例治疗的首选治疗药物为（ ） A.罗红霉素 B.阿莫西林 C.制霉菌素 D.替硝唑 5.从预防角度而言，本病例平时应坚持使用（ ） A.3%碳酸氢钠溶液含漱 B.0.1%乳酸依沙吖啶溶液含漱 C.3%双氧水溶液含漱 D.0.9%氯化钠溶液含漱 （参考文献略）
闫志敏 主任医师、博士研究生导师，中华口腔医学会口腔黏膜病学专业委员会常务委员。长期从事口腔黏膜病学临床诊疗、教学及科研工作，研究方向为口腔黏膜感染性疾病。主持国家自然科学基金项目3项，参与编写教材及著作10余部，发表学术论文50余篇。  华红 教授、主任医师、博士研究生导师。中华口腔医学会中西医结合专业委员会前任主任委员，北京中西医结合学会口腔专业委员会前任主任委员，北京口腔医学会口腔黏膜病学专业委员会主任委员。在口腔黏膜疑难疾病诊治、口腔中西医结合治疗等方面具有特长。研究工作主要集中在与口腔相关的自身免疫病的发病机制、诊断和治疗。作为课题负责人承担国家自然科学基金面上项目、北京自然科学基金、教育部博士点基金、首都卫生发展科研专项等科研项目。发表论文120余篇，其中SCI论文30余篇。主编、主译专著4部。 |
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